第九章核苷酸代谢

水解3’，5’-磷酸二酯键 （磷酸二酯酶）
核糖核酸酶（RNase） 脱氧核糖核酸酶 (DNase)
单核苷酸
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单核苷酸
H2O
胰、肠核苷酸酶（nucleotidase）
（磷酸单酯酶）
磷酸
H2O H3PO4
核苷
核苷水解酶
（nucleoside hydrolase）
核苷酶(nucleosidase)
• 构成辅酶：腺苷酸可参与组成NAD＋、 FAD、辅酶A等。
• 活化中间代谢物：如UDPG、CDP－胆碱 等、SAM、PAPS等。
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CONH 2
NH 2
N
N
+ N
H
H
O
O
N
N
CH2 O P O P O CH2 O
OH HO
OH OH
H
H
H OH
H
H
OH OH
NAD+
AMP
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氨基酸类似物
O
NH2
H2N C CH2 CH2 CH COOH
谷氨酰胺（glutamine）
O
NH2 氮杂乙酰丝氨酸（azaserine，
+
N N CH2
C
O
CH2
CH
COOH
ASE）
O
NH2
6-重氮-5-氧正亮氨酸
+
N N CH2
C CH2 CH2 CH
COOH
（diazonorleucine，DAL）
核苷酸代谢概况
• 合成代谢
– 从头合成途径 (de novo synthesis pathway)
– 补救合成途径 (salvage synthesis pathway)
• 分解代谢
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• 从头合成途径(de novo synthesis pathway) ：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳 单位和CO2 等简单物质为原料，经过一系 列酶促反应，合成核苷酸的途径。 – 这是主要合成途径。 – 主要在肝脏进行。
ATP ADP
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•补救合成的生理意义 补救合成节省从头合成时的能量和一些氨
基酸的消耗。 体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进
行补救合成。 HGPRT基因缺失导致自毁容貌综合症。
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HGPRT缺陷引起Lesch – Nyhan 综合征 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶
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2、AMP和GMP的生成
IMP是AMP和GMP的前体。 NH 2
HN
N
O HN
C 6氨 基 化
（ Asp） GTP
N
N
N
R -5'-P AMP
N
N
C2氧化(NAD ) 氨基化(Gln) O
R - 5 '- P ATP
IMP
HN
N
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H2N N
N
R -5'-P
GMP
PP-1-R-5-P（PRPP) AMP ① ATP R-5-P
（磷酸核糖焦磷酸） PRPP合成酶 （5-磷酸核糖）
（PRPPK）
谷氨酰胺
酰胺转移酶 ②
(GPAT)
谷氨酸
H2N-1-R-5´-P（PRA)
（5´-磷酸核糖胺）
③～11
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IMP
•谷氨酰胺 ——酰胺基N •N10——甲酰四氢叶酸 •天冬氨酸——α-氨基N •甘氨酸 •二氧化碳
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从头合成的调节
意义： ➢既满足需要，又不至于浪费； ➢维持ATP与GTP的平衡。
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目录
调节方式：反馈调节和交叉调节
__
_
+
+
R-5-P PRPP合成酶
酰胺转移酶
PRPP
_PRA
ATP
_
腺苷酸代 琥珀酸
AMP ADP ATP
IMP
XMP GMP GDP GTP
_
腺苷酸代
氨甲蝶呤
Methotrexate, MTX
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• 主要有氨蝶呤和氨甲蝶呤（MTX）等。 • 能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不
能还原成FH2和FH4。由此嘌呤合成原料 一碳单位得不到供应，从而抑制嘌呤核苷 酸的合成。
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= =
= =
6-MP
=
谷氨酰胺 （Gln）
PRA 氮杂丝氨酸
S
S
NADP+ 硫氧化还原蛋白还原酶 NADPH + H+ （FAD）
激酶 dNDP + ATP
dNTP + ADP
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•脱氧核苷二磷酸的合成
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核糖核苷酸还原酶是一种变构酶， 包括R1、R2两个亚基。只有R1与R2结合 时才具有活性。在DNA合成旺盛、分裂 速度较快的细胞中，核糖核苷酸还原酶 体系活性较强。
AMP
IMP
GTP
琥珀酸 +
XMP _ATP
+GMP
ADP GDP
ATP GTP
目录
（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径 •定义
利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过 简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为 补救合成（或重新利用）途径。
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•参与补救合成的酶
腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthineguanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) 腺苷激酶(adenosine kinase)
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为了使合成DNA的4种脱氧核苷酸 得到适当的比例，还可通过各种三磷酸 核苷对还原酶的变构作用，来调节不同 脱氧核苷酸的生成。
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（五） 嘌呤核苷酸的抗代谢物
• 嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、 氨基酸或叶酸等的类似物。
嘌呤类似物 氨基酸类似物 叶酸类似物
6-巯基嘌呤
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嘌呤核苷酸的结构
AMP
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GMP
一、嘌呤核苷酸的合成代谢
从头合成途径 (de novo synthesis pathway)
补救合成途径 (salvage synthesis pathway)
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（一）嘌呤核苷酸的从头合成
•定义
嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸 核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物 质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核 苷酸的途径。
1、IMP的合成过程
① ②
③
④
③ GAR合成酶 ④转甲酰基酶 ⑤ FGAM合成酶 ⑥AIR合成酶
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⑤ ⑥
7
11
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8 9
10
IMP生成总反应过程
IMP的合成要点：
• 在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环； • PRPP是重要的中间代谢物，它不仅参与
嘌呤核苷酸的从头合成，而且参与嘧啶 核苷酸的从头合成及两类核苷酸的补救 合成。是5-磷酸核糖的活性供体； • PRPP合成酶和酰胺转移酶为关键酶。
•合成部位
肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官， 其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此 合成途径。
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•嘌呤碱合成的元素来源
CO2
甘氨酸
天冬氨酸
甲酰基 （一碳单位）
甲酰基 （一碳单位）
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谷氨酰胺 （酰胺基）
•过程 1. IMP的合成 2. AMP和GMP的生成
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氮杂丝氨酸等 氨蝶呤
6-巯基鸟嘌呤
氨甲蝶呤等
8-氮杂鸟嘌呤等
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嘌呤类似物
O
N
H2N
N
N N
N H
8-氮杂鸟嘌呤 8-azaguanine，8-AG
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次黄嘌呤 (H)
百度文库
SH
N
N
N
N H
6-巯基嘌呤 6-mercaptopurine，6-MP
6-巯基嘌呤 (6-MP)
SH
N
N
H2N
N
N H
6-巯基鸟嘌呤 6-thioguanine，6-TG
• 6-MP可在体内经磷酸核糖化生成6MP核苷酸， 并以这种形式抑制IMP转变为AMP及GMP的反 应；
• 直接通过竞争性抑制，影响次黄嘌呤-鸟嘌呤磷 酸核糖转移酶(HGPRT)，使PRPP分子中的磷酸 核糖不能向鸟嘌呤及次黄嘌呤转移，阻止了补 救合成途径。
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• 主要有氮杂丝氨酸等。 • 化学结构与Gln相似。 • 可干扰Gln在嘌呤核苷酸合成中的作用，
从而抑制嘌呤核苷酸的合成。
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叶酸类似物
NH2
N N
R CH2 N
H2N N N RH
R CH3
O
COOH
C NH CH
CH2 CH2 COOH
氨蝶呤
Aminopterin, AP
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•合成过程
APRT
腺嘌呤 + PRPP
AMP + PPi
HGPRT
次黄嘌呤 + PRPP
IMP + PPi
鸟嘌呤 + PRPP HGPRT GMP + PPi
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腺嘌呤核苷经腺苷激酶催化生成AMP
•参与合成的酶 腺苷激酶(adenosine kinase) 腺嘌呤核苷 腺苷激酶 AMP
第八章
核苷酸代谢
Metabolism of Nucleotides
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核苷酸
• 核酸的基本结构单位； • 不属于营养必需物质； • 细胞中主要以5’-核苷酸形式存在； • 具有多种生物学功能；
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核酸的消化
食物核蛋白 胃酸
概述
蛋白质
核酸（RNA及DNA）
H2O
胰核酸酶
氮杂丝氨酸
PPi PRPP
GMP
鸟嘌呤(G)
6-MP
腺嘌呤（A）
目录
嘌呤核苷酸合成小结
dADP
AMP
IMP GMP
ADP GDP
dGDP
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dATP ATP
GTP dGTP
二、嘌呤核苷酸的分解代谢
核苷酸酶
（四） 脱氧核糖核苷酸的生成 4种NDP（A、G、C及U）经还原反应生成4种
相应的dNDP
在核苷二磷酸水平上进行 （N代表A、G、U、C等碱基）
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脱氧核苷酸的生成
核糖核苷酸还原酶，Mg2+
NDP
dNDP
二磷酸核糖核苷
二磷酸脱氧核苷
还原型硫氧化 还原蛋白-(SH)2
氧化型硫氧 化还原蛋白
• 作为核酸合成的原料: dATP 、 dGTP 、 dCTP 、 dTTP ——DNA的合成原料； ATP、GTP、CTP、UTP ——RNA的合成原料。
• 体内能量的利用形式：ATP、GTP（蛋白质合 成）、UTP（糖原合成）、CTP（磷脂合成）
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• 参与代谢和生理调节：如cAMP是第二信 使，也作为效应剂参与调节。AMP、ADP 、ATP均可作为效应剂。
6-MP
PRPP PPi
次黄嘌呤
=
IMP
（H）
MTX
氮杂丝氨酸
甘氨酰胺 核苷酸 （GAR）
甲酰甘氨酰 胺核苷酸 （FGAR）
甲酰甘氨 脒核苷酸 （FGAM）
5-甲酰胺基咪唑4-甲酰胺核苷酸
（FAICAR）
MTX
5-氨基异咪唑4-甲酰胺核苷酸
（AICAR）
6-MP AMP
6-MP PPi
6-MP
=
PRPP
（HGPRT）基因缺陷引起嘌呤核苷酸补救合 成途径障碍，脑合成嘌呤核苷酸能力低下， 造成中枢神经系统发育不良。
此综合征以高尿酸血症（hyperuricemia） 及神经系统症状为特征，又称自毁容貌症。
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（三）嘌呤核苷酸的相互转变
AMP
腺苷酸代 琥珀酸
NH3
IMP
GMP XMP
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2020/4/24
• 补救合成途径(salvage synthesis pathway) ：利用游离的碱基或核苷， 经过简单的反应过程，合成核苷酸的 途径。 – 这是次要合成途径。 – 脑、骨髓等只能进行此途径。
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第一节 嘌呤核苷酸的代谢
Metabolism of Purine Nucleotides
①腺苷酸代琥珀酸合成酶 ③IMP脱氢酶 ②腺苷酸代琥珀酸裂解酶 ④GMP合成酶
目录
ATP和GTP的生成：
激酶
AMP
ADP
无意义
激酶
ATP
ATP ADP
ATP ADP
GMP
激酶
激酶
GDP
ATP ADP
ATP ADP
GTP
2020/4/24
嘌呤核苷酸从头合成特点
•嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的； •PRPP是重要的中间代谢物，它不仅参与嘌呤核苷酸 的从头合成，而且参与嘧啶核苷酸的从头合成及两 类核苷酸的补救合成。是5-磷酸核糖的活性供体； • PRPP合成酶和酰胺转移酶为关键酶； • IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。 • AMP或GMP的合成又需1个GTP或1个ATP。 •AMP和GMP的水平保持相对平衡。
P O CH 2 OH
P O CH 2
ATP AM P Mg2+
OH
H H
HOHPRPP合成酶
HH
H
OP OP
OHOH
OHOH
5-磷酸核糖
磷酸核糖焦磷酸 （PRPP）
谷氨酰胺
PPi
酰胺转移酶
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P O CH 2 O
谷氨酸
NH 2
H H
HH
OH OH
1-氨 基 -5'-磷 酸 核 苷 （ 5-磷 酸 核 糖 胺 ， PRA）
（水解或磷酸解）
核苷磷酸化酶
（nucleoside phosphorylase）
碱基
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戊糖（或戊糖-1’-磷酸）
• 核酸的分解代谢产物核苷酸、核苷、 碱基、戊糖和磷酸既可以参加合成代 谢，也可以进一步分解。
• 细胞中的DNA代谢相对稳定，而RNA 代谢活跃。
2020/4/24
核苷酸的生理功能