已上市药品和生物制品增加新的抗肿瘤适应症的技术指导原则

已上市药品和生物制品增加新的抗肿瘤适应症的技术指导原则1998年12月美国FDA发布2009年6月药审中心组织翻译诺华制药翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I. 引言 (1)II. 背景 (1)III. 支持补充申请需要的数据 (2)A. 需要的临床数据类型和数量 (2)B. 临床研究数据的其它来源 (5)IV. FDA鼓励对抗癌药物进行补充申请的措施 (6)A. 鼓励向审评机构提出建议 (6)B. 利用社会团体资源 (7)C. 协助寻找有希望的新适应症 (7)D. 支持申请者对药物应用的开发 (7)E. 继续优先审评某些补充申请 (8)F. 指派负责人 (8)已上市药品和生物制品增加新的抗肿瘤适应症的技术指导原则I. 引言本指导原则的目的是指导申请者如何规划已上市抗肿瘤药物和生物制品新适应症的申请文件。

审评机构对于递交已批准药物和生物制品新适应症的补充申请持鼓励态度，并为此正在进行很多工作，本指导原则就是其工作容的一部分。

另外，1997年食品药品监督管理局现代化法（the Modernization Act）第403章明确指出，FDA将继续鼓励申请者提交增加其产品新适应症的补充申请，本指导原则与该法规的要求一致。

本企业指导原则讨论了增加抗肿瘤药处方信息的新适应症这一补充申请所需要资料的质量和数量，另外，还介绍了FDA更新抗肿瘤药标签说明书容的具体步骤。

关于本文相关信息，申请者可参考下列指导原则：提供人用药品和生物制品有效性的临床证据（1998年05月）；有效性补充申请加速审评的标准，包括优先审评有效性补充申请（1998年05月）。

II. 背景一个产品标签说明书是为了提供某个产品的全面处方信息，应包括所有具有足够数据证明产品安全性和有效性的临床适应症。

在临床实践中，抗癌产品增加许多新的适应症是很常见的现象，但是，却未被列入产品标签说明书中，尽管它们已得到了临床研究发表数据的支持。

目前，上市许可证持有者在对其已上市产品递交增加新适应症补充申请的过程中，同时存在着积极和消极因素。

除了可以给患者和临床医生提供已得到科学证实的最佳、最新信息的目标之外，积极因素还包括：（1）因为能促进产品用于治疗更多的临床适应症，因此能增加销售量；（2）更有可能获得第三方保险公司报销。

但是，同时还存在着大量消极因素，包括：（1）需要支付一定成本和工作量来完成新研究以证实新适应症患者能够获益；（2）需要支付一定成本和工作量提交临床新适应症申报资料，以获得药政当局批准；（3）如果临床上已经将该药物用于新适应症–特别是它不再处于专利保护的状态下，那么即使修订了标签说明书容也无法获得商业利润。

迄今为止，积极和消极因素的净效应作用结果为，申报已上市抗肿瘤药增加新适应症的补充申请数量较少。

FDA从1997年开始着手改进补充申请的批准程序，使增加药品标签说明书中安全有效的抗肿瘤治疗新适应症更为便捷，FDA的这一举措得到了1997年现代化法第403章的支持。

1997年现代化法中明确规定应采取的更多鼓励措施，FDA认为这些措施将鼓励抗肿瘤药增加新适应症补充申请的申报。

下一节对FDA在这方面所做工作进行了较详细的讨论，包括：（1）说明抗肿瘤药物增加新适应症的补充申请中需要提供什么样的证据（该说明还与评估初期申请中介绍的适应症相关）（2）发现在抗肿瘤治疗中已广泛使用了药品标签外用途（unlabeled uses），并且现有资料或新近出现的资料可能支持了上述应用。

（3）与企业和其它研究机构（如国立卫生研究院）沟通交流，以减少抗肿瘤治疗增加新适应症补充申请申报过程中的障碍。

III. 支持补充申请需要的数据为了增加已上市药品标签说明书中的新适应症信息，上市许可证持有者必须递交补充上市申请，以提供数据来证明产品对新适应症的安全性和有效性（21 CFR 314.70, 21 CFR 601.2）。

申请资料中应提供所有相关的临床研究资料，包括阴性结果、含糊不清的结果和阳性检查结果。

资料有两种来源：一种是以制药公司为申办者所进行的临床研究，目的是为了检测该药物在新适应症中的安全有效性；或可来自大量其它替代资源（见下面第B节）1。

申请者必须提供足够数量的高质量资料来证明新适应症的安全有效性，提供的资料应具有高度的可靠性，满足上述条件才能获得批准。

这也是法规的要求、也是科学的要求。

A. 需要的临床数据类型和数量已上市产品增加新适应症的补充申请中，支持产品安全有效性声明所需要的资料类型和数量取决于该药物已有的信息（请见提供人用药品和生物制品有效性的临床证据）。

在很多情况下，既往临床研究的结果可以支持后续临床研究的检查结果。

另外，应提供的临床数据类型和数量还取决于以下因素：所研究的癌症适应症；其它治疗方法的有效性和适用性；研究中的特殊观察结果。

例如，对于难治性癌症，即现有治疗方法不能提供显著获益的状况下，如果非随机化研究结果显示某种新的治疗药物能提供显著的客观缓解率，其用药毒性为可耐受的，那么该结果可能足以支持按照加速批准法规进行批准。

在这种情况下，可将客观缓解率视为一种合理的替代终点，其可能预测出临床获益；提供证据以证实在批准后可得到临床获益效果。

在可获得持久性完全缓解的状况下，具有持久性完全缓解有效率的非随机化研究结果可成为显示有效性的有力证据（无需其它依据）。

在现有治疗方法能提供获益的状况下，单独的部分缓解结果通常不能成为批准依据。

在这种状况下，通常应进行并行的随机对照研究，并采用临床终点如生存期和/或症状改善获益等。

1强烈建议进行癌症患者治疗用产品研究的申请者，应向审评机构咨询有关研究设计和产品开发方案方面的特别建议，特别是在启动资源密集型研究或用于上市申请目的研究之前。

在辅助治疗情况中，如果所有已知肿瘤均已得到有效治疗（如外科手术切除）、且许多或大多数患者可获得长期生存期获益，即使其未接受进一步治疗也不会出现复发，此时，具有严重用药毒性的风险可能会难以接受，因此通常需要较大规模的随机化研究来评估新药的获益和风险。

正如提供人用药品和生物制品有效性的临床证据中所指出的那样，支持已上市产品新增适应症所需要的附加临床数据可能不如初期申请所需要的临床数据广泛（通常要求包括一项以上对照试验结果以提供独立证明），因为现有对照试验数据可对新适应症提供有力的支持。

下面举例说明可能足以确定产品在新癌症适应症中有效性和安全性的临床数据类型和数量2。

1. 如果某药在某一类型癌症患者治疗中已显示了安全性和有效性，且单个、充分的、良好对照的多中心研究结果证明了其在另一类癌症中可接受的安全性和有效性，并已知其应答模式与化疗结果大体相似时，那么该研究结果可作为支持在标签中说明书增加上述附加癌症类型的依据。

例如，如果目前某产品已被批准用于治疗晚期头颈鳞癌，那么为了批准其在另一种晚期呼吸消化道鳞癌治疗中的应用（如鳞状细胞肺癌或食管癌），单个、充分的、良好对照的多中心研究可能已足够提供批准依据3。

同样，对于晚期难治性实体瘤，如果某药已显示其在治疗患者时的安全性和有效性，那么另一种晚期难治性实体瘤患者中进行单个、充分的、良好对照的多中心研究（采用适当的终点，取决于与其它已有治疗方法相比所显示的获益状况），可能足以作为支持其治疗另一种难治性实体瘤的批准依据。

2. 如果某药在某类癌症成人患者治疗中已显示了安全性和有效性，那么证明该药在儿童患者中安全性和有效性所需要的附加数据便可以简化。

如果儿童和成人中的药物效应和所研究癌症生物学性质相似，且该药的适应症在儿童中目前尚无已知的根治疗法，那么证明儿童用药安全性的单项研究结果（通常提供的药代动力学数据于之前成人研究中的药代动力学检查结果具有可比性，包括缓解率观察结果）通常已经足够支持该申请批准4。

但是，如果儿童疾病患者中目前已有明确的根治疗法，通常需要进行一项采2在各例子中，假设的前提为：临床试验设计合理、实施良好；试验结果为获益的；其它研究数据与观察到的获益结果不矛盾。

在某些状况中，未包括并行的随机对照组的试验也可认为是充分的、良好对照的临床试验，此时可以采用外部对照组。

相反，包括同期对照组的试验不一定都是充分的、良好对照的试验（如研究的设计或实施存在着严重缺陷或选择的对照组不适当的状况下）。

3在本文件中，批准可能表示常规批准或加速批准，其取决于所研究的特殊肿瘤适应症、研究终点和详细的研究检查结果。

4其反映了现行FDA CDER/CBER企业指导原则《儿童用途补充申请的内容和格式》的要求，同样用符合伦理学和科学的随机对照设计试验（采用生存期和/或出现进展时间终点，其取决于具体状况），然后才能将新药物疗法标示为已知根治疗法的替代方法。

3. 用于减轻癌症治疗不良反应的某些药物，其通常可能也会出现同时显著降低疗效问题。

如果某药用于某类肿瘤患者能够在减轻不良反应的同时、而不显著降低疗效，那么通常这种药物的说明书中应标明仅限于用于该类癌症。

如果要求扩大用于其它癌症的治疗，那么将根据是否会出现以下特别担忧的问题而作出判定：在其它癌症治疗中药品可能不会减轻毒性或者可能会显著降低疗效。

如果出现了这些担忧的问题，所进行的单个、充分的、良好对照的多中心补充的研究能够表明该药物能够相似地降低另一种癌症患者的不良反应，同时又不会显著降低抗癌疗效，此时该单个研究结果就足以支持在药品标签说明书中增加以下容说明：将该药物用于缓解所有（其他肿瘤）相似姑息治疗中的不良反应。

但是，如果已有的治疗方法可能已达到治愈目标或与患者重要的生存期获益有密切关系，那么该单个研究结果就不可能支持在说明书中增加上述说明。

在这种状况下，能否保持原有有效性尤其重要，因此通常需要额外的研究来证实对原有有效性的保持状况。

4. 新用药方案（包括对已批准适应症的给药剂量围变更和用药时间变更）可改善有效性、耐受性或方便性。

一般来说，如果单个、充分的、良好对照的研究结果证明了药品的不同用药方案在批准适应症治疗中安全而有效时，那么该研究足以作为支持在药品标签说明书中增加新用药方案的申请依据。

5. 如果某药已显示在治疗某种晚期难治性癌症患者中的安全性有效性，且如果补充申请拟用于同一癌症的早期，那么证明其安全有效性的单个、充分的、良好对照的多中心研究足以作为支持该补充申请的依据。

例如某药已批准用于一线治疗失败的转移性结直肠癌或乳腺癌，那么该药的单个、随机对照、一线治疗试验（采用生存期或者可能以疾病进展时间作为终点指标，但以疾病进展时间终点进行评估时应谨慎）就可以作为支持其作为相同症状一线用药的批准依据。

6. 如果某药作为治疗某种癌症联合用药方案的一部分已显示安全有效性，且如果单个充分的、良好对照研究结果表明该药在相同临床的情况中作为不同联合用药的一部分或进行单药治疗时是安全有效的，那么该研究就足以作为支持在产品标签说明书中增加该新的联合用药方案或新单药治疗用药方案的依据。