炎症因素及氧化应激与心房颤动心肌重构的相关性研究
肾素-血管紧张素-醛固酮系统在心房颤动患者心房重构中的研究进展
肾素-血管紧张素-醛固酮系统在心房颤动患者心房重构中的研究进展曹凡;高艳香【摘要】心房颤动是临床上最常见的心律失常之一,有较高的发病率和致残率,严重影响患者的生活质量.心房颤动的病理生理学改变主要表现为心房重构,越来越多证据表明肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活在心房电重构和结构重构及最终导致心房颤动发生的过程中发挥重要作用.现综述肾素-血管紧张素-醛固酮系统参与心房结构重构的可能机制及临床抗心房重构的治疗现况,为进一步探讨心房颤动临床治疗提供新思路.【期刊名称】《心血管病学进展》【年(卷),期】2018(039)004【总页数】4页(P528-531)【关键词】心房颤动;心房重构;纤维化;肾素-血管紧张素-醛固酮系统【作者】曹凡;高艳香【作者单位】北京大学中日友好临床医学院,北京100029;中日友好医院心内科,北京100029【正文语种】中文【中图分类】R541.71 心房重构与心房颤动心房颤动是临床上最常见的快速性房性心律失常，在世界范围内有较高的发病率和患病率，约占住院心律失常患者的1/3，其亦是卒中、心力衰竭、猝死和心血管死亡的主要因素之一[1-3]。
近年的研究表明，心房重构在心房颤动的发生发展及维持中起重要作用，其主要包括电重构和结构重构。
在某些外在因素刺激下，如高血压、充血性心力衰竭等，心房肌细胞会做出适应性改变，早期以离子通道功能状态改变的电重构为主，后期逐渐出现细胞外基质成分、心房肌肥厚等微结构变化的结构重构。
此时心房重构尚可逆，并具有一定的代偿作用，如通过增强心肌收缩力、减缓心房肌的收缩速度，以维持内环境及循环稳定。
此时心房颤动多为可复律的心房颤动，但随着外界刺激的持续存在，心房肌细胞逐渐凋亡和坏死，出现不可逆的结构重构、心房纤维化，导致组织僵硬和心房扩张、收缩力下降，最终丧失功能，表现为复律效果差的心房颤动。
有研究表明，经过一段时间治疗，心房颤动患者在恢复窦性心律之后，其心房电重构也将逐渐恢复，但仍会复发，这表明心房结构重构对心房颤动的维持、复发起更为重要的作用。
氧化应激对心血管疾病发生的影响
氧化应激对心血管疾病发生的影响心血管疾病是指由于心血管系统出现病变，导致心脏和血管的功能受到影响，从而引发各种疾病。
研究表明，氧化应激是心血管疾病的重要发病机制之一，本文将从氧化应激对心血管健康的影响、氧化应激与心血管疾病的关系、氧化应激的预防和治疗等方面进行探讨。
一、氧化应激对心血管健康的影响氧化应激是指细胞内外环境发生变化，细胞自身的抗氧化系统不能及时清除自由基等有害物质，导致细胞氧化损伤的现象。
细胞氧化损伤可以直接或间接地导致各种疾病的发生，包括心血管疾病。
氧化应激对心血管健康的影响主要体现在以下几个方面：1. 损伤内皮细胞。
内皮细胞是心血管系统中最重要的细胞之一，其作用包括调节血管张力、维持血液流动、调节炎症反应等。
氧化应激会导致内皮细胞膜的脂质过氧化、蛋白质氧化和DNA氧化损伤，从而影响其生理功能。
2. 损伤心肌细胞。
心肌细胞是心脏的构成单位，其功能状态直接影响心脏的收缩和舒张。
氧化应激会导致心肌细胞氧化损伤，从而引发心肌细胞死亡和心肌重构，最终导致心肌功能的下降和心血管疾病的发生。
3. 促进动脉硬化。
动脉硬化是心血管疾病的主要表现之一，其过程包括动脉内皮细胞损伤、炎症反应、胆固醇沉积、平滑肌细胞增生等。
氧化应激可以直接或间接地促进动脉硬化的发生，加速心血管疾病的进展。
二、氧化应激与心血管疾病的关系心血管疾病是多种疾病的统称，包括冠心病、高血压、心肌梗死等。
这些疾病的发生与氧化应激密切相关。
1. 冠心病。
冠心病是指冠状动脉发生病变，导致血流量减少或阻塞，从而引发心肌缺血和心绞痛。
氧化应激可以促进冠状动脉内皮细胞损伤、炎症反应等过程，从而导致冠心病的发生。
2. 高血压。
高血压是指动脉血压持续升高，超过正常值的范围。
氧化应激可以导致血管内皮细胞产生一系列生物活性分子，包括血管紧张素、内皮素-1等，从而引发血管收缩、炎症反应等过程，加重高血压的病情。
3. 心肌梗死。
心肌梗死是指冠脉发生血栓形成，导致心肌缺血和坏死。
RhoA／ROCK信号通路与心脏重构关系的研究进展
RhoA／ROCK信号通路与心脏重构关系的研究进展标签：心脏重构：RhoA/ROCK信号通路：心肌纤维化：靶点治疗心脏重构是一个极其复杂的病理生理过程，在细胞水平主要表现为心肌细胞肥大和心肌纤维化，是各种心血管疾病到终末期共同的心脏改变，是影响心血管疾病患者预后的主要因素之一目前对其发生发展机制还未完全明了，暂缺乏特异性的治疗手段，一直以来都是困扰心血管病工作者的难题因此，对心脏重构发病机制的深入研究，将有助于对心脏重构的进一步认识及提供更多的防治手段。
大量研究表明，RhoA/ROCK信号通路与肾脏、肺组织肝组织等多种组织器官的慢性炎症纤维化有关，并参与心肌肥厚血管平滑肌增生和心肌纤维化多种促炎细胞因子促纤维化细胞因子血管活性物质如转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、基质金属蛋白酶类（matrix metalloproteinases，MMPs）单核细胞趋化蛋白-l（monocvte chemotactic protein-1，MCP-1）、纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen acti-vator inhibitor-1，PAI-1）、结缔组织生长因子（connec-tive tissue growth factor，CTGF）等均能使RhoA/ROCK信号通路被激活，从而引起组织器官的炎症反应，促使组织纤维化的发生。
并且RhoA/ROCK信号通路的激活还可上调还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NAD（P）H）氧化酶凝集素样氧化低密度脂蛋白受体1（T （LOX-I）的表达，下调内皮型一氧化氮合酶（en-dothelial nitric oxide svnthase，eNOS）的表达，诱导氧化应激以上所述的各种炎性介质及细胞因子均已被大量研究者多次证实有普遍的致心肌纤维化作用，是引起心脏重构的重要因素之一ROCK是第一个被发现的RhoA下游激酶，在心脏重构中起着重要作用，本文结合近年来的研究对RhoA/ROCK信号通路在心脏重构中的作用进行论述。
松弛素在心房颤动中的应用研究进展
松弛素在心房颤动中的应用研究进展李瑞龄，赵志强△摘要：心房颤动（AF）是一种常见的持续性心律失常，其发生机制尚不明确，涉及心肌电重构、结构重构、炎症反应、氧化应激等诸多方面，而近年来的研究显示松弛素（RLX）在心血管系统中发挥着重要作用，本文总结归纳了RLX 在AF中的可能的作用及其相关机制，为防治AF提供新思路。
关键词：心房颤动；松弛素；心房重构；基质金属蛋白酶类中图分类号：R541.75文献标志码：A DOI：10.11958/20201643Research progress of relaxin in atrial fibrillationLI Rui-ling,ZHAO Zhi-qiang△Department of Cardiology,the Second Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin Institute of Cardiology,Tianjin Key Laboratory of Ionic-Molecular Function of Cardiovascular Disease,Tianjin300211,China△Corresponding Author E-mail:**********************Abstract:Atrial fibrillation(AF)is a common persistent arrhythmia.Its mechanism is still unclear,involving electrical remodeling,structural remodeling,inflammatory response,oxidative stress and many other aspects.Recent studies on relaxin (RLX)have shown that relaxin plays an important role in the cardiovascular system.This paper summarizes the potential role of RLX in AF and its related mechanisms,which provides a new way for the prevention and treatment of AF.Key words:atrial fibrillation;relaxin;atrial remodeling;matrix metalloproteinases心房颤动（AF）是临床上常见的持续性心律失常之一，其发生率随着年龄增长不断增高［1］。
心力衰竭生物标志物临床应用中国专家共识
心力衰竭生物标志物临床应用中国专家共识目前全球心力衰竭（心衰）患者估计6 430万人。
我国心衰流行病学的最新调查结果显示，35岁及以上的居民患病率为1.3%，估计现有心衰患者约为890万人。
在过去20余年，已发现多种反映心衰时神经内分泌激活、心肌牵拉、心肌损伤、心脏基质重构、炎症、氧化应激及肾功能不全等病理生理改变的生物标志物，这些生物标志物的应用有助于心衰的预防、诊断和治疗，其重要性日益受到关注。
01心衰生物标志物的种类及其在临床中的应用（一）心脏负荷/室壁张力相关生物标志物利钠肽家族中的A型利钠肽（A-type natriuretic peptide,ANP）和B型利钠肽（B-type natriuretic peptide,BNP）是反映心脏负荷/室壁张力的主要生物标志物。
临床检验科检测和具有临床数据的利钠肽种类包括BNP、N 末端B型利钠肽原（N terminal pro-B type natriuretic peptide，NT-proBNP）和心房利钠肽原中间片段（mid-regional pro-atrial natriuretic peptide，MR-proANP），其中ANP又称心房利钠肽，BNP又称脑钠肽。
ANP和BNP是膜结合型鸟苷酸环化酶受体的天然配体，与这些受体结合后通过增加细胞内第二信使——环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）浓度来介导利钠肽的生物学功能。
1. BNP/NT-proBNP：利钠肽家族中的BNP和NT-proBNP 是目前临床检验科常规开展的项目，在心衰所有生物标志物中推荐类别最高，现已成为心衰高危人群识别、诊断及预后评估的最主要的生物标志物。
（1）利钠肽在心衰中的病理生理机制：70% 以上的BNP 释放来自心室，心脏容量和/或压力负荷超负荷时导致室壁张力增加，其他如缺血、缺氧等因素均可刺激心肌的BNP基因表达增加，初始产物为pre-proBNP1-134，被快速酶切割后成为激素原proBNP1-108，随后被蛋白水解酶分解为等摩尔的两部分：一部分为含76个氨基酸的NT-proBNP 1-76，另一部分为含32个氨基酸的BNP1-32。
自主神经调控免疫重构与心房颤动的发生
基金项目：国家自然科学基金（８１９７０２７７，８２１７０３１２）通信作者：赵庆彦，Ｅ ｍａｉｌ：ｒｕｙａｎ７１＠１６３．ｃｏｍ自主神经调控免疫重构与心房颤动的发生王学文 柯元甲 赵庆彦（武汉大学人民医院心内科武汉大学心血管病研究所心血管病湖北省重点实验室，湖北武汉４３００６０）【摘要】研究早已显示自主神经对免疫系统具有调控作用。
交感神经通过释放去甲肾上腺素激活β２肾上腺素受体，可调节免疫细胞的增殖、分化、成熟和效应功能，通过ｐ３８调节巨噬细胞极化及ｐ５３信号通路调节心肌炎性反应，从而增加心房颤动的易感性；迷走神经通过释放乙酰胆碱，特异性结合并激活组织巨噬细胞表面的α７烟碱型乙酰胆碱受体，选择性地抑制致炎细胞因子释放，对心房颤动的易感性有明显抑制作用。
现对自主神经调控免疫重构在心房颤动发生和维持中的最近研究进展做一综述。
【关键词】心血管病学；自主神经；免疫重构；心房颤动【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２３ ０７ ０１６ＡｕｔｏｎｏｍｉｃＮｅｒｖｅＲｅｇｕｌａｔｅｓＩｍｍｕｎｅＲｅｍｏｄｅｌｉｎｇａｎｄＯｃｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆＡｔｒｉａｌＦｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎＷＡＮＧＸｕｅｗｅｎ，ＫＥＹｕａｎｊｉａ，ＺＨＡＯＱｉｎｇｙａｎ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，ＲｅｎｍｉｎＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＷｕｈａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ；ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＷｕｈａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ；ＨｕｂｅｉＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，Ｗｕｈａｎ４３００６０，Ｈｕｂｅｉ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｌｏｎｇｓｈｏｗｎｔｈａｔｔｈｅａｕｔｏｎｏｍｉｃｎｅｒｖｅｈａｓａｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｏｎｔｈｅｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍ．Ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃｎｅｒｖｅｓａｃｔｉｖａｔｅβ２ ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｂｙｒｅｌｅａｓｉｎｇｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ，ｗｈｉｃｈｃａｎｒｅｇｕｌａｔｅｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ｍａｔｕｒａｔｉｏｎａｎｄｅｆｆｅｃｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｉｍｍｕｎｅｃｅｌｌｓ，ｒｅｇｕｌａｔｅｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｐ３８ａｎｄｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｔｈｒｏｕｇｈｐ５３ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ，ｔｈｅｒｅｂｙｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｔｈｅｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｔｏａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｖａｇｕｓｎｅｒｖｅｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙｂｉｎｄｓａｎｄａｃｔｉｖａｔｅｓｔｈｅα７ｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｏｎｔｈｅｓｕｒｆａｃｅｏｆｔｉｓｓｕｅｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｂｙｒｅｌｅａｓｉｎｇａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅｒｅｌｅａｓｅｏｆｐｒｏ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，ａｎｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｔｏａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｅｃｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆａｕｔｏｎｏｍｉｃｎｅｒｖｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｉｍｍｕｎｅｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｏｆａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ；Ａｕｔｏｎｏｍｉｃｎｅｒｖｅ；Ｉｍｍｕｎｅｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ；Ａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ 近年来，越来越多的证据显示心房颤动（房颤）发生的过程中免疫微环境会发生明显改变，主要表现为心房免疫细胞的招募、激活和再分布，以及免疫因子的异常分泌，其称之为“免疫重构”。
慢性间歇性低氧诱导对心房结构重构和电重构的影响演示稿件
对临床实践的意义
了解慢性间歇性低氧对心房重构的影响有助于更好地理解心房颤动的发病机制，为预防和治疗心房颤 动提供新的思路和方法。
对于存在慢性间歇性低氧的患者，应关注其心房重构和心律失常的风险，采取相应的干预措施，以降低 心房颤动的发生风险。
心血管系统影响
长期慢性间歇性低氧可能导致血压升高、心脏肥厚等心血管系统 异常。
慢性间歇性低氧的病理机制
低氧诱导因子（HIF）通路激活
01
在慢性间歇性低氧状态下，HIF通路被激活，诱导一
系列适应性反应，如红细胞生成增加、血管生成等。
氧化应激反应
02 低氧状态下，机体内氧化应激反应增强，导致细胞损
伤和炎症反应。
针对慢性间歇性低氧的治疗方法可能对心房颤动的预防和治疗具有潜在的应用价值，值得进一步研究和 探索。
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慢性间歇性低氧诱 导对心房结构重构 和电重构的影响
目 录
• 慢性间歇性低氧的概述 • 心房结构重构 • 心房电重构 • 慢性间歇性低氧诱导对心房结构重构和电重构
的影响 • 总结与展望
01
CATALOGUE
慢性间歇性低氧的概述
慢性间歇性低氧的定义
01
慢性间歇性低氧是指机体在较长的一段时间内反复出现低氧血 症的情况。
02
慢性间歇性低氧可引起心房肌细胞离子通道的异常 表达，导致电重构。
03
结构重构和电重构相互作用，共同影响心房的电生 理功能。
慢性间歇性低氧对心房功能的影响
01 慢性间歇性低氧可降低心房肌细胞的收缩功能， 导致心房泵血能力下降。
02 慢性间歇性低氧可引起心房肌细胞钙离子处理异 常，导致心律失常。
心房颤动的病理生理和危害
为与慢性房颤心房肌相似的离子流改变 ， 亦可发生 于
快速起搏而没有房颤 的心房肌 以及心房扩张而没有房 颤 的心房肌 。说明这些离子通道的改变并不是房颤发 生 的根本原 因， 而只是对心房各种应激状态的反应 ， 由 此 可 以解释 离子 通道 阻滞 剂治 疗房 颤疗效 的局 限性 。 ３ ． 肺静脉电位 的电生理基础 ： 成人心脏肺静脉主
心肌细胞肥大、 变性 ， 心肌纤维排列紊乱 ， 线粒体肿胀 ， 心肌间质纤维化 ， 糖原沉积及胶原增生等 。左 心房扩 大与房颤两者的关 系似乎互为 因果。大量研究表明 ， 房颤时心房丧失了有效 的排血功能 ， 心房 内血液滞 留， 压力增高 ， 最终导致肌纤维延长 ， 心房扩大 ； 而扩大 的 左心房 内心肌有效不应期缩短 ， 不应期离散度增加 ， 房
通 过基 因调 控对 持续 除极 产生 自身保 护 。不管 是房 颤
患者还是动物模型， Ｉ ． 的减少已解释房颤所诱发 的动
作 电位 时间 和心 房有 效 不应 期 的缩 短 。另 外 ， 肌 浆 网 ｃ ａ － 三磷 酸腺 苷酶 表 达 的减 少 提 示 房 颤 患 者 的 钙循 环受 到影 响 。这些 离子 流 的改变 揭示 了房 颤动作 电位 的特 点 ， 但 离子 流 改变 的作 用 远 较 这 些表 象 复 杂 。 因
或最 多有 非特 异 的散在 心房组 织纤 维化 。 目前研究 认
１ ． 心房结 构 重构 ： 电重 构 、 收缩 重构 和结 构重 构被 认 为是 心 房颤 动 （ 简称 房颤 ） 的 特点 ， 而结 构 重 构被 认
比索洛尔治疗高血压慢性心力衰竭对患者左心室重构的影响分析
比索洛尔治疗高血压慢性心力衰竭对患者左心室重构的影响分析【摘要】比索洛尔是一种常用于治疗高血压和慢性心力衰竭的药物，其对患者左心室重构具有重要影响。
本文从比索洛尔的作用机制、影响左心室重构的相关因素、临床研究、影响机制分析和临床效果评价等方面进行探讨。
研究发现，比索洛尔能够通过多种途径对左心室重构产生积极影响，从而改善患者的心功能和预后。
也存在一些研究不足之处，未来需要进一步深入研究以完善临床应用。
比索洛尔治疗高血压慢性心力衰竭对患者左心室重构有益影响，具有广阔的临床应用前景。
【关键词】关键词：比索洛尔、高血压、慢性心力衰竭、左心室重构、影响因素、临床研究、作用机制、临床效果评价、临床应用前景、研究不足、展望。
1. 引言1.1 背景介绍高血压患者患有高血压慢性心力衰竭时，常常伴随着左心室结构的重构。
左心室重构是心脏肌肉结构和功能的改变，是一种心肌病变的表现。
在高血压的情况下，心脏需要承受更大的负荷，导致左心室壁增厚和扩张，最终影响心脏的收缩功能和舒张功能。
左心室重构是高血压患者心力衰竭发展的重要机制之一。
本文旨在分析比索洛尔治疗高血压慢性心力衰竭对患者左心室重构的影响，并探讨比索洛尔的作用机制、影响左心室重构的相关因素以及临床研究结果。
希望通过本文的研究和总结，为临床医生提供更有效的治疗策略，改善高血压患者的心血管健康水平。
1.2 研究目的本研究旨在探讨比索洛尔治疗高血压慢性心力衰竭对患者左心室重构的影响。
具体研究目的包括：1. 分析比索洛尔的作用机制，了解其在高血压慢性心力衰竭患者中对左心室重构的影响；2. 探讨影响左心室重构的相关因素，以揭示比索洛尔对左心室重构的影响机制；3. 综合分析比索洛尔治疗高血压慢性心力衰竭的临床研究结果，评估其对患者左心室重构的临床效果；4. 通过对比索洛尔治疗高血压慢性心力衰竭对患者左心室重构的影响进行深入探讨，为临床应用提供依据。
通过以上研究目的的达成，将有助于深入了解比索洛尔在治疗高血压慢性心力衰竭患者中对左心室重构的影响，为临床实践提供科学依据，为改善患者生活质量和预后提供重要参考。
心功能不全的分子机制及治疗新思路
心功能不全的分子机制及治疗新思路心功能不全（Heart Failure, HF）是指由于心脏结构或功能的缺陷导致不能满足机体代谢需求的一种病症。
HF是一种常见的临床综合征，其发病率随年龄增加而增加。
据预测，到2025年，HF的发病率将增加一倍，到2050年，HF的发病率将增加两倍，成为一个严峻的公共健康问题。
因此，HF的分子机制研究及治疗新思路的探索变得尤为重要。
一、心功能不全的分子机制HF最初的阶段是心肌细胞减少或死亡，导致功能性或结构性的改变，从而减弱心脏的顺应性和收缩作用。
许多因素参与了HF的发病过程，包括炎症、心肌细胞凋亡、肥大、纤维化和心肌重构等。
HF的调节机制是极其复杂的，涉及到多种信号分子以及复杂的信号通路。
（一）神经调节：交感神经系统和副交感神经系统是控制心率和收缩力的两个主要系统。
在HF中，交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活，导致心室重构，增加心脏的肥大和纤维化。
（二）炎症反应：炎症反应在HF中发挥了重要作用。
炎症可以引起细胞凋亡、心肌细胞肥大和纤维化。
研究表明，在HF患者中，心肌标志物与炎症标志物同时升高。
（三）氧化应激：由于HF时心肌缺氧，会激活一系列的氧化酶系统和细胞内氧化应激途径，导致蛋白质氧化、脂质过氧化和DNA损伤，加速细胞凋亡和心肌纤维化。
（四）脂质代谢：脂质代谢异常与HF密切相关。
HF患者脂代谢紊乱，令血清三酰甘脂和胆固醇显着升高。
严重的脂质代谢紊乱可导致心肌细胞凋亡和心肌纤维化。
二、心功能不全的治疗新思路（一）非药物治疗HF患者不仅需要药物治疗，还需要改变生活方式和革除不良习惯。
这包括戒烟、限制饮酒、保持健康的饮食、控制体重、增加运动等措施。
（二）药物治疗药物治疗是HF的重要治疗方式之一。
目前，常用的药物包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂以及硝酸类药物等。
（三）基因治疗HF的病理生理机制复杂，单一的药物难以达到治疗的效果。
炎症与心房颤动相关性的研究进展
炎症与心房颤动相关性的研究进展刘超茜1,邓俊萍2摘要 心房颤动是临床上常见的心律失常,其发病率高且是血栓栓塞的重要危险因素㊂目前认为炎症涉及心房颤动发病的多条通路,大量炎性细胞及炎性细胞因子在其发病过程中发挥作用,了解炎症在心房颤动预防及治疗中的作用机制尤为重要,本研究对炎症与心房颤动相关研究进行综述㊂关键词 心房颤动;炎性细胞;炎性细胞因子;综述d o i :10.12102/j.i s s n .1672-1349.2024.07.020 心房颤动(atrial fibrillation ,AF )是最常见的心律失常,全球约3300万人受累,发病率随着人口老龄化进展大幅增加[1-2]㊂AF 不仅发生在正常心肌的衰老过程中,还可由病理性心肌损伤诱发,其发病机制较为复杂[3]㊂近年来,炎症机制是研究的焦点,在过去炎症主要被认为是心律失常的伴随现象,最近的研究发现,心脏炎性细胞可以通过改变组织成分或与心肌细胞相互作用而引起心律失常[4]㊂炎症是哺乳动物维持机体平衡的重要生物过程,是机体对自身感染和损伤产生的生理反应,但在病理条件下,过度产生的炎性因子会改变血管的通透性,使炎性细胞及炎性因子向心脏等靶器官迁移,导致心房电重构及结构重塑,促使AF 发生[4-8]㊂炎症相关AF 的发生和维持机制主要包括炎症诱导电生理特性改变㊁心脏结构重塑和纤维化增强㊂本研究将从炎性细胞因子作用机制㊁炎症相关心肌疾病及抗炎治疗等方面进行综述㊂1 炎症相关AF 的病理生理机制传统上认为AF 是一种折返性心律失常,从电生理学角度来看,是由钠㊁钾㊁钙等离子通道表达或功能异常引起心房非同步去极化频率增加,使心房有效收缩丧失㊁心室率不规则[9-11]㊂其病理生理机制包括电重构和结构重构,电重构为早期改变,具有一定的可逆性,结构重构为晚期表现,具有不可逆性[12]㊂1.1 电重构电重构是由于心肌细胞中钙㊁钠等离子通道功能异常,导致心肌生理特性发生改变,心房的传导异质性增加(包括有效不应期及动作电位时程缩短㊁动作电位传导速度减慢㊁传导频率增加等),加重了心房肌异位激动和折返形成[13-16]㊂越来越多的研究证实钙离子处作者单位 山西医科大学附属临汾医院(山西临汾041000);山西医科大学第七临床医学院(山西临汾041000)通讯作者 邓俊萍,E -mail :***********************引用信息 刘超茜,邓俊萍.炎症与心房颤动相关性的研究进展[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2024,22(7):1274-1277.理异常会导致心房电活动的改变[17-18]㊂炎性因子作用于钙通道使细胞内发生钙超载,为了减轻心肌细胞负荷,细胞膜上的钙离子通道快速失活,减少钙内流,缩短了动作电位时程,形成多个折返环,促进AF 的发生和维持[13,19-20]㊂1.2 结构重构及纤维化结构重构是指心肌细胞损伤㊁氧化应激和炎症等因素共同驱动的心肌细胞和细胞间质发生的变化,主要表现为心房扩大㊁心房肌细胞超微结构改变和心肌间质胶原纤维重分布及心肌细胞纤维化等[14,21]㊂结构重构可导致心肌局部电活动传导异常,包括激动传导速度减慢及传导路径复杂化,易形成较多的微折返环诱发AF [14]㊂纤维化是指在心肌损伤后的愈合反应中,失活的心房肌细胞被纤维组织替代,逐渐形成心房纤维化,这是AF 发生心脏结构性重塑的一个重要标志,可增加AF 发作频率,易进展为永久性AF [22-24]㊂纤维化时由于心肌成纤维细胞激活过多及细胞外基质增加,引起局部传导阻滞或折返,导致心肌组织产生不均一的电传导,为心律失常的发生提供基质条件[25]㊂纤维化涉及不同的信号通路,正常心房肌细胞由连接蛋白连接,连接蛋白端对端排列在细胞间形成低电阻通信通道,其分布密度和性质的改变可导致电耦联异常引起心律失常,纤维化可影响连接蛋白导致细胞端对端分离,干扰通过终板的细胞间通信[16]㊂炎症过程可导致心肌细胞坏死,募集炎性细胞因子并激活心肌成纤维细胞,导致心肌结构重构和纤维化[26]㊂且炎症可降低心肌细胞间连接蛋白表达,引起缝隙连接损伤以及细胞内钙处理异常,阻碍心肌细胞间信号的传导,最终影响心肌细胞的动作电位[27]㊂2 炎性细胞及炎性因子对AF 的影响正常心脏组织由心肌细胞㊁内皮细胞㊁成纤维细胞和平滑肌细胞组成㊂心肌损伤引发的炎症反应激活了单核-巨噬细胞等间质细胞,产生大量的炎性因子,通过影响离子通道和心肌细胞正常传导,产生异常电生理活动诱发AF [17]㊂炎性因子诱导心肌细胞凋亡被认为是心房纤维化形成的关键因素[2,28-29]㊂2.1单核-巨噬细胞单核-巨噬细胞是心脏中数量最多的白细胞,参与细胞凋亡㊁吞噬坏死组织㊂单核细胞亚群之间存在一定的平衡,过度炎症反应可能使其失衡,引起心脏纤维化和心力衰竭[24]㊂在AF病人中,活化的单核细胞附着在心内膜表面,在心肌组织内释放大量细胞因子和巨噬细胞,引起炎症级联反应[29]㊂巨噬细胞由单核细胞分化形成,在组织损伤时,单核细胞从骨髓中迁移分化为巨噬细胞或树突状细胞产生免疫反应,与AF的发病机制存在因果关系[4,24]㊂AF病人的巨噬细胞主要是促炎症巨噬细胞,可分泌成熟的炎性细胞因子和趋化因子,当心肌组织受损时,巨噬细胞募集至受损部位释放白细胞介素(interleukin,IL)调节细胞外基质,介导有害的心肌炎症[30]㊂巨噬细胞衍生的IL-1β可延长糖尿病小鼠的动作电位时程并降低K+电流,从而增加对心律失常的易感性,IL-1β也通过激活蛋白激酶降低新生小鼠心室肌细胞中的L型Ca2+电流密度[4]㊂2.2肥大细胞肥大细胞是免疫系统的另一个重要组成部分,是过敏反应的主要效应细胞㊂与健康人群相比,AF病人心房细胞中肥大细胞的数量和肥大细胞生长因子的表达显著增加[6]㊂肥大细胞衍生的肾素-血管紧张素Ⅰ促进局部血管紧张素Ⅱ的形成,加速离体心脏缺血后心律失常,有实验证实,增加小鼠心房压力负荷可观察到肥大细胞聚集,分泌血小板衍生生长因子促进心房纤维化[4]㊂2.3ILIL是由白细胞产生的一组参与炎症反应的细胞因子,参与调节免疫反应㊁炎症反应㊁造血和血栓形成[21]㊂AF病人血清中多种IL水平均有升高,IL导致的细胞外基质沉积可能会减慢心肌细胞正常的传导能力[4]㊂IL-6是目前研究最多的与AF相关的IL,由激活的白细胞和成纤维细胞释放,刺激下游细胞因子的产生并引起发热[16,31]㊂IL-6位于IL-1下游,两种细胞因子均影响心肌细胞Ca2+调节,延长了动作电位时程,但IL-6比IL-1更容易激活Ca2+介导的致心律失常底物[4]㊂在炎症急性期,免疫细胞和病原体相互作用释放IL-6,刺激C反应蛋白(C-reactive proteins,CRP)㊁纤维蛋白原等下游因子产生,通过影响细胞间连接蛋白,减少细胞间信号传递,快速诱导心肌细胞电重构[16,32]㊂使用抗IL-6受体抗体治疗可缩短动作电位间期,表明抗IL-6治疗具有潜在的抗心律失常作用[4]㊂IL-17通过诱导细胞因子释放IL-1㊁IL-6和促进胶原沉积介导炎症,从而形成心房的致心律失常基质,实验证明抑制IL-17可抑制心力衰竭犬模型中的心房纤维化㊁心肌细胞凋亡和室性心律失常的发生率,表明IL-17途径具有靶向治疗AF的潜力[4]㊂IL-1由巨噬细胞分泌,有证据表明,IL-1激活与压力超负荷诱导的AF有关[5,28]㊂在一项心肌梗死小鼠实验中,IL-1受体抑制提高了急性心肌梗死(AMI)小鼠的心肌传导速度,减少了自发性和诱导性室性心律失常[4]㊂IL-2由T淋巴细胞产生,通过IL-2受体与细胞Janus激酶(JAK)/信号转导和转录激活子(STAT)信号通路相互作用参与炎症级联反应,与动作电位持续时间缩短有关,IL-2已被证明可影响心脏术后AF的发生,目前研究表明,如果IL-2水平较高,接受AF心脏复律的病人成功率较低[5,16]㊂2.4肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)TNF是人体最早的炎症介质之一,作为信号蛋白参与炎症级联反应,由多种炎性细胞和神经元产生,是一种免疫细胞激活剂和致热原㊂AF病人的TNF水平较高,有学者认为TNF可影响心肌细胞的钙稳态,其处理的心肌细胞L型Ca2+电流明显减小[16]㊂研究表明,TNF作为一种炎症标志物可通过升高DNA甲基转移酶水平来降低内质网Ca2+-ATP酶的表达,诱导异常的钙稳态,从而利于炎症相关的AF,在小鼠心房组织中选择性高表达TNF能延长动作电位时程,小鼠不仅表现出刺激后AF易感性的增加,还易发生自发性AF[2,15,31]㊂TNF不仅能直接作用于心肌细胞中的Ca2+通道,诱导心肌细胞产生动作电位,还能通过降低连接蛋白的表达,阻碍心肌细胞和非心肌细胞之间的信号传导来影响心房电重构[4,33]㊂2.5CRPCRP是肝脏在巨噬细胞和IL-6刺激下分泌的一种急性期蛋白,其循环浓度随着炎症反应加剧而升高, CRP与AF发病相关,可加速阵发性AF到永久性AF 的进展,且AF病程长的病人CRP水平更高[16,21]㊂有研究认为,CRP具有直接促心律失常作用,通过与心肌细胞膜结合,激活补体级联反应,引发组织损伤,促进心房肌细胞的坏死和纤维化,引起心律失常[15-16]㊂术后CRP水平可作为AF复发风险的标志物,且CRP 和AF风险存在剂量依赖性,CRP升高可预测心脏复律㊁导管消融或心脏手术后AF的发生率[5,24]㊂冠状动脉搭桥术后第2天或第3天CRP水平达到峰值后,可观察到AF发生,病人CRP水平可随着窦性心律的恢复而降低[16,34]㊂2.6血红素髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)MPO是由中性粒细胞表达的血红素蛋白酶,在机体发生炎症时,其分泌的蛋白酶可直接破坏心房组织㊂有研究指出,MPO是肺静脉隔离术后AF复发的独立预测因子[34]㊂AF病人的心房组织中MPO水平较高, MPO介导组织局部氧化,生成氧化酶导致细胞损伤[6]㊂MPO还可通过氧化氢离子和氯离子生成次氯酸调节基质金属蛋白酶的活性,从而调节细胞外基质的转换,影响各种细胞内级联信号,促进心房胶原纤维的沉积,引起组织重塑和纤维化,导致房性心律失常[6,34]㊂3心房肌病相关AF发生AF的危险因素还包括心力衰竭㊁冠状动脉疾病㊁高血压等心血管相关疾病[35]㊂这些疾病都伴随血管内皮功能障碍和心肌缺血等病理改变,最终使心房肌中白细胞增多,大量促炎细胞因子激活补体系统诱发炎症反应,从而引起心律失常[32]㊂3.1心力衰竭心力衰竭是AF的主要诱因,AF病人心力衰竭发病率显著增高㊂心力衰竭病人心肌细胞外周循环中的TNF㊁IL-1㊁IL-6㊁IL-8等升高,在心肌炎症㊁免疫激活和心肌结构重塑等机制作用下易于形成致心律失常状态[24]㊂此外,神经体液调节系统也促使心力衰竭病人发生AF,急慢性心力衰竭期间心排血量减少,引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经激活, RAAS激素水平升高,促进细胞外基质纤维化,导致心房传导减慢和心房不应期缩短,神经调节的激活导致早期及延迟的后去极化增加,局部放电增加引起AF[36-37]㊂心房颤动和AF的病理机制相互重叠,易形成恶性循环[24]㊂3.2冠状动脉疾病动脉粥样硬化是由血管慢性炎症驱动的,炎症可加速动脉粥样硬化的进程,导致蛋白质水解㊁斑块破裂和血栓形成,进而促进心脏缺血和梗死[24]㊂这种病理生理学变化导致细胞内钙超载,诱发异位搏动以及动作电位持续时间发生变化,容易诱发恶性室性心律失常[15]㊂AF常发生在心肌梗死早期,也是炎症反应最严重的时期,缺血坏死的心肌在愈合过程中引起心肌损伤和炎症,可能因此诱发AF[33]㊂心肌梗死伴有炎症过程,缺血诱导心肌细胞死亡导致白细胞向坏死区域聚集浸润,梗死区域有大量的富含白细胞的异质性组织,自身修复后的心脏出现纤维化及功能障碍,通过电重构和结构重构机制促使心律失常的发生[3-4]㊂3.3高血压高血压使AF的风险增加约2倍[38]㊂血管紧张素Ⅱ是高血压血管收缩的主要介质,同时参与诱导产生促炎细胞因子并激活免疫细胞[30,34]㊂在一项血管紧张素Ⅱ诱导的AF小鼠模型研究中,发现心房肌中巨噬细胞㊁单核细胞和中性粒细胞等免疫细胞浸润增加,巨噬细胞可刺激血管紧张素Ⅱ促进心房成纤维细胞增殖[39]㊂4抗炎治疗在AF中的应用抗炎药可作为临床中心律失常的辅助治疗方法,但使用抗炎药治疗心律失常的治疗意义尚未完全确定㊂AF是心脏手术后常见的严重并发症,抗炎药可降低术后AF的发生率[40]㊂类固醇是一种经典的抗炎药,短期类固醇治疗似乎可以减少消融术后AF的复发[34]㊂秋水仙碱是治疗心包炎的传统药,对炎症标志物CRP和IL-6具有抑制作用,短期使用也可降低消融术后早期AF复发率,另有研究认为秋水仙碱可能会逆转心力衰竭病人的心房重构并抑制AF发生[17,41]㊂非甾体抗炎药作为环氧化酶抑制剂,在缓解疼痛中应用广泛,也可用于抗炎治疗,使用非甾体抗炎药可显著降低术后AF进展的风险;然而,非甾体抗炎药的使用可能与AF或心房扑动风险增加有关[17]㊂抗炎治疗为AF治疗提供了新思路,但抗炎药会抑制细胞因子分泌,干扰心肌细胞正常功能,对心血管代谢平衡产生不利影响[17]㊂因此,抗炎药物在AF病人中的应用价值仍有待进一步探讨㊂5小结综上所述,AF发病机制复杂,越来越多的研究表明炎症在AF发生及维持中起重要作用,但炎症涉及多种炎性因子和信号通路,目前炎症与AF关系尚未完全清楚,仍有待进一步探讨,以期为临床预防和治疗AF提供新思路㊂参考文献:[1]ZIMETBAUM 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抑制泛素特异性蛋白酶７改善血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞肥大
心血管病学进展２０２４年２月第４５卷第２期 ＡｄｖＣａｒｄｉｏｖａｓｃＤｉｓ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ２０２４，Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ．２·论著·抑制泛素特异性蛋白酶７改善血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞肥大陈梦雅 谢赛阳 邓伟（武汉大学人民医院心血管内科代谢与相关慢病湖北省重点实验室，湖北武汉４３００６０）【摘要】目的 探究泛素特异性蛋白酶７（ＵＳＰ７）抑制剂ＦＴ６７１在血管紧张素Ⅱ（ＡｎｇⅡ）诱导的Ｈ９ｃ２细胞肥大中的作用和潜在机制。
方法 将Ｈ９ｃ２细胞随机分为四组：对照组、ＦＴ６７１组、ＡｎｇⅡ组、ＦＴ６７１＋ＡｎｇⅡ组。
利用α ａｃｔｉｎｉｎ细胞免疫荧光染色检测心肌细胞表面积；Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测心房钠尿肽（ＡＮＰ）、脑钠肽（ＢＮＰ）、Ｂ细胞淋巴瘤 ２（Ｂｃｌ ２）、Ｂ细胞淋巴瘤 ２相关Ｘ蛋白（Ｂａｘ）、白细胞介素 ６（ＩＬ ６）、单核细胞趋化蛋白 １（ＭＣＰ １）、肿瘤坏死因子 α（ＴＮＦ α）、ＮＯＤ样受体热蛋白结构域相关蛋白３（ＮＬＲＰ３）以及ＮＡＤＰＨ氧化酶４（Ｎｏｘ４）的蛋白表达水平；ＲＴ ＰＣＲ检测ＡＮＰ、ＢＮＰ、β 肌球蛋白重链（β ＭＨＣ）、ＩＬ ６、ＭＣＰ １、ＴＮＦ α的ｍＲＮＡ表达；ＴＵＮＥＬ染色检测细胞凋亡情况；细胞计数试剂８（ＣＣＫ８）实验检测各组细胞活力；活性氧（ＲＯＳ）染色检测细胞内氧化损伤水平。
结果 与对照组相比，ＡｎｇⅡ组ＵＳＰ７蛋白表达明显增加，而使用ＦＴ６７１后，ＵＳＰ７表达明显被抑制。
与ＡｎｇⅡ组相比，ＦＴ６７１＋ＡｎｇⅡ组心肌细胞面积减小；ＡＮＰ、ＢＮＰ、Ｂａｘ的蛋白表达减少，ＡＮＰ、ＢＮＰ、β ＭＨＣ、Ｂａｘ、ＩＬ ６、ＭＣＰ １以及ＴＮＦ α的ｍＲＮＡ表达减少；Ｂｃｌ ２的蛋白和ｍＲＮＡ表达均增加。
与ＡｎｇⅡ组相比，ＦＴ６７１＋ＡｎｇⅡ组ＴＵＮＥＬ阳性细胞明显减少，心肌细胞活力增强，ＲＯＳ生成减少，Ｎｏｘ４、ＮＬＲＰ３蛋白表达减少，差异具有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。
心肌纤维化的研究进展
心肌纤维化的研究进展一、简述心肌纤维化是一种心脏疾病，指的是心脏肌肉组织中纤维组织的异常增生。
这种病变会导致心肌硬化、心功能障碍和心律失常等严重后果。
随着我国生活水平的提高和生活节奏的加快，心血管疾病的发病率逐年上升，心肌纤维化在其中的贡献也日益显著。
深入研究心肌纤维化的发病机制及治疗方法具有重要的现实意义。
本文将对近年来心肌纤维化的主要研究进展进行概述。
1.1 心肌纤维化的定义和意义心肌纤维化是心脏组织的一种常见病理变化，指的是心肌细胞间质纤维增多，导致心肌弹性降低、心肌僵硬度和心脏舒张功能受损的一种病理状态。
这种病变常见于心脏疾病患者，如心肌梗死、心肌炎和心力衰竭等。
心肌纤维化不仅影响心脏的收缩和舒张功能，还会导致心脏扩大、心室壁变厚和心肌耗氧量增加等问题。
心肌纤维化还可能引发心律失常和心力衰竭等严重并发症，对患者的生命健康造成严重威胁。
深入研究心肌纤维化的发病机制和治疗方法具有重要的临床意义。
随着分子生物学和生物医学工程技术的发展，心肌纤维化的研究取得了显著的进展。
通过基因敲除、转基因技术和细胞移植等方法，研究人员已经成功地在实验室中模拟心肌纤维化的过程，并揭示了心肌纤维化发生发展的多种分子机制。
这些研究成果不仅加深了对心肌纤维化病变的认识，也为开发新的治疗方法提供了潜在的靶点。
尽管取得了一定的进展，目前心肌纤维化的治疗仍然面临许多挑战。
如何有效地抑制心肌纤维化的形成和进展、如何逆转已经形成的心肌纤维化以及如何预防心肌纤维化发生的风险等。
未来的研究还需要进一步深入探索心肌纤维化发病机制的多个层面，发展更多创新有效的治疗方法和药物。
1.2 国内外研究现状及发展趋势心肌纤维化是多种慢性心脏疾病的共同病理表现，其研究对于理解这些疾病的发病机制、制定有效的治疗策略具有重要意义。
国内外学者在心肌纤维化方面取得了显著的研究进展。
随着生物医学技术的不断发展，研究者们利用基因敲除、转基因等技术手段，深入研究了心肌纤维化的发生发展机制及其与疾病的相关性。
房颤的危险因素及其对心肌重构的影响研究
房颤的危险因素及其对心肌重构的影响研究郭玉君;杨峰;赵利;艾力曼·马合木提;张玲【摘要】目的观察房颤患者血液指标、炎症细胞因子水平的变化,分析房颤的危险因素,观察房颤对心肌重构的影响.方法选择2014年5月～2015年5月在新疆医科大学第一附属医院住院治疗的90例心房颤动患者为研究对象,根据其病情分为阵发性心房颤动组(36例),持续性心房颤动组(32例)和永久性心房颤动组(22例),同时选取30例健康成人作为对照组.观察各组患者血液相关指标、炎症细胞因子水平和心肌重构指标的差异.结果四组患者红细胞(RBC)、血红蛋白(Hb)和血小板(PLT)水平差异无统计学意义(P＞0.05),而四组患者间的红细胞分布宽度(RDW)和平均血小板体积(MPV)水平差异有统计学意义(P＜0.05),且永久性房颤组＞持续性房颤组＞阵发性房颤组＞对照组;四组患者的同型半胱氨酸(Hey)、C-反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平差异有统计学意义(P＜0.05),且为永久性房颤组＞持续性房颤组＞阵发性房颤组＞对照组.Logistic回归分析显示:RDW、MPV、hs-CRP、Hcy、IL-6和TNF-α水平是患者发生房颤的危险因素(OR=3.259、3.265、2.393、1.346、4.576和3.565,95％CI值:1.315～11.652、2.532～13.583、1.437～21.420、1.155～1.982、2.032～16.286、1.235～13.665,P＜0.05).四组间的左房内径(LAD)、右房上下径(RAD)水平差异有统计学意义(P＜0.05),且永久性房颤组＞持续性房颤组＞阵发性房颤组＞对照组;左室射血分数水平比较,永久性房颤组和持续性房颤组差异无统计学意义(P＞0.05),但均低于阵发性房颤组(P＜0.05),且阵发性房颤组低于对照组(P＜0.05).四组患者的左室舒张功能末内径(LVEDD)水平差异无统计学意义(P＞0.05).结论 RDW、MPV、hs-CRP、Hey、IL-6和TNF-α的高水平是心房颤动发生的危险因素,且房颤的严重程度与心肌重构有关.【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2016(013)005【总页数】4页(P55-58)【关键词】心房颤动;炎症细胞因子;心肌重构;红细胞分布宽度【作者】郭玉君;杨峰;赵利;艾力曼·马合木提;张玲【作者单位】新疆医科大学第一附属医院心脏中心,新疆乌鲁木齐830054;新疆维吾尔自治区第二济困医院急诊科,新疆乌鲁木齐830057;新疆医科大学第一附属医院心脏中心,新疆乌鲁木齐830054;新疆医科大学第一附属医院心脏中心,新疆乌鲁木齐830054;新疆医科大学第一附属医院心脏中心,新疆乌鲁木齐830054【正文语种】中文【中图分类】R541.75心房颤动（简称房颤）是临床较为常见的持续性心律失常病症之一，常发于老年人群，报道指出80岁以上患者发病率为70%。
炎症、氧化应激与糖尿病心房重构
１ ＤＭ 与 炎 症 、 氧 化 应激
有研究发现炎症 和氧化应激在 Ａ Ｆ的发生和维持中发挥 重要作用￣ ｓ － ９ １ 。炎症 因子 与抗 炎介 质 、 氧化 因子与抗氧化剂的 失衡是导致心房重构的主要 因素之一。 Ｆ ｒ ｕ ｓ ｔ ａ ｃ ｉ 等” 对阵 发性 Ａ Ｆ （ Ｐ ａ ｒ ｏ ｘ ｙ ｓ ｍａ ｌ Ａ ｔ ｒ ｉ ａ ｌ Ｆ ｉ ｂ ｒ ｉ ｌ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ，
常， 而且 与 Ｄ Ｍ并发症有一定 的相关性 ， 针对 Ｄ Ｍ患者进行抗
炎症 因子及 其受 体 的治 疗 可改 善其 并发 症 带来 的继 发损
害。炎症因子主要包括 ： （ １ ） 炎症反应细胞 ， 如白细胞 等。 （ ２ ）
细胞因子及受体 ， 如 白细 胞 介 素 （ Ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｌ ｅ ｕ ｋ ｉ ｎ ｓ ， Ｉ Ｌ ） 及 受 体 （ Ｉ Ｌ — Ｉ Ｒ ａ ） 、 肿瘤坏死 因子 （ Ｔ Ｎ Ｆ ） 一 ｄ 及受体 （ Ｔ Ｎ Ｆ — Ｒ ２ ） 、 核内转
录 因子 （ Ｎ Ｆ ） 一 Ｋ Ｂ、 Ｔ ｏ ｌ ｌ 样受体 （ Ｔ Ｌ Ｒ） 等。 （ ３ ） Ｃ 一反 应 蛋 白
（ Ｃ — Ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ Ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ， Ｃ Ｒ Ｐ ） 。 （ ４ ） 脂 肪 细胞 产 物 ， 如 脂 联 素 （ Ａ Ｄ Ｐ ） 等。 （ ５ ） 凝血 因 子 、 纤溶 酶原 激活 抑制 物 （ Ｐ Ａ Ｉ 一 １ ） 等。
领 域 的热 点 。 糖 尿 病 （ Ｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｅ ｓ Ｍｅ ｉ Ｉ ｉ ｔ ｕ ｓ ， Ｄ Ｍ） 是 临床 Ａ Ｆ 发 生
炎症反应与慢性充血性心力衰竭
炎症反应与慢性充血性心力衰竭心力衰竭（HF）是各种心脏疾病的最终结局，也是心脏病治疗的最后战场。
2014年中国心血管病报告指出，我国人群心衰患病率达0.9%，目前HF患者至少450万，有症状的进展性HF患者1年病死率高达45%。
HF被预言为21世纪心血管疾病的世界性难题。
一、充血性心力衰竭（CHF）的病理生理学机制由于心脏泵血功能障碍，导致组织器官供血不足。
在这种情况下，为了提高心输出量，心脏进行快速代偿，期间心肌重塑，并激活了人体内的神经-体液调节机制。
这种机制的激活主要表现为交感神经激活和肾素-血管紧张素系统(RAAS)激活,从而导致水、钠潴留和血管收缩，使心肌耗氧量增加，心肌氧供降低，最终致使心肌细胞功能障碍和坏死，心功能恶化，疾病进展。
随着对CHF病理生理学机制研究的深入，已从最初的“泵衰竭”模型发展为“神经素”模型。
1990年，Levnine等在CHF患者体内发现了炎症细胞因子，引起人们对炎症反应与慢性CHF研究的关注。
近年来，越来越多的证据表明，炎症反应是CHF重要的病理生理学机制之一。
二、CHF时炎症介质的来源CHF中炎症细胞因子除了来源于心肌本身（如心肌细胞、心肌中的内皮细胞、成纤维细胞等），还可以来源于循环中的白细胞、血小板、内皮细胞、肺泡上皮细胞、肝脏等。
研究表明，CHF时持续的炎症反应均独立于CHF的病因学。
三、CHF时炎症反应激活的原因1血流动力学改变和氧化应激首先，机械负荷过重和切应力诱导细胞因子的表达如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、白细胞介素-8（IL-8)；其次，缺氧和缺血是炎症细胞因子如肿瘤坏死因子-a（TNF-a）、IL-1、IL-6的强有力诱导者。
2Toll样受体（TLRs）通路的激活TLRs通路的激活在全身炎症反应和天然防御免疫中起重要作用，但过度的TLRs应答会引发抗炎与致炎间失衡导致机体损伤。
3微生物抗体和微生物已知自身免疫和各种微生物及微生物抗体的产生在各种心血管疾病的病理学过程中发挥作用，这种机制在CHF中也促使炎症反应的发生，微生物抗原可能通过分子模拟诱导了心肌损伤。
基于氧化应激探究中医药防治心肌纤维化的研究进展
angiotensin Ⅳprotects against acute myocardial infarction via the inhibition of inflammation and autophagy [J ].Oxidative Medicine and Cellular Longevity,2021,2021:2860488.[29] WANG D,TIAN L Y,LV H,et al.Chlorogenic acid prevents acutemyocardial infarction in rats by reducing inflammatory damage and oxidative stress [J ].Biomedecine &Pharmacotherapie,2020,132:110773.[30] LALU M M,MAZZARELLO S,ZLEPNIG J,et al.Safety and efficacyof adult stem cell therapy for acute myocardial infarction and ischemic heart failure(SafeCell heart):a systematic review andmeta -analysis [J ].Stem Cells Translational Medicine,2018,7(12):857-866.[31] YAMADA Y,MINATOGUCHI S,KANAMORI H,et al.Stem celltherapyforacutemyocardialinfarction -focusing on the comparison between Muse cells and mesenchymal stem cells[J ].J Cardiol,2022,80(1):80-87.[32] GAO Y J,WU D D,JIA D D,et al.Hypoxic stem cell -derived extracellular vesicles for cardiac repair in preclinical animalmodels of myocardial infarction:a meta -analysis [J 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].中西医结合心脑血管病杂志,2024,22(7):1256-1261.独立危险因素[2]㊂寻求抑制心肌纤维化的有效靶点和药物一直是心血管研究领域的热点话题,目前尚无疗效确切且毒副作用较小的有效药物,而中医药在抑制心肌纤维化的机制方面可以通过多种因子㊁多条信号通路发挥作用㊂近年来,心肌纤维化的研究主要集中在有效药物机制研究,氧化应激为研究的热点话题㊂本研究以氧化应激为切入点,综述近年来关于中医药抑制心肌纤维化的研究进展,为进一步探究中医药的机制研究提供新的思路与方法,为中医药在防治心肌纤维化临床应用方面提供数据支持㊂1 氧化应激的概述氧化应激指机体受到各种有害刺激后,组织间或细胞内氧自由基的产生与抗氧化之间失衡,进而造成组织损伤,引发各类疾病㊂血管内皮细胞㊁平滑肌细胞㊁成纤维细胞均能产生活性氧自由基(ROS )㊂体内ROS的来源多种多样,除线粒体电子传递链外,还有还原型辅酶/还原型辅酶Ⅱ(NADH/NADPH)㊁脂氧合酶(LO)㊁一氧化氮合酶(NOS)等[3]㊂各种途径相互联系㊁相互影响,其中NADH/NADPH是生成ROS的 心脏 [4]㊂机体氧化应激反应时产生的自由基包括ROS和活性氮自由基(RNS)㊂在病理情况下,机体的氧自由基过量生成或抗氧化防御系统受损,氧自由基产生和清除的动态平衡遭到破坏,ROS产生的速率大于被清除的速率时,就会造成ROS的蓄积,ROS除了对细胞产生直接的损害外还可激活核转录因子-κB(NF-κB)㊁磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)等信号通路,进而导致组织损伤[5-7]㊂诸多诱发心血管疾病的因素皆与氧化应激有关,氧化应激参与了心血管系统的多个生理㊁病理过程,进而引发多种心血管疾病[8]㊂2氧化应激在心肌纤维化中的作用2.1激活NF-κB信号通路静息状态下,NF-κB二聚体与其抑制蛋白IκB形成复合体,以无活性的形式存在于细胞质中㊂一旦产生氧化应激,大量的ROS生成㊂NF-κB对ROS十分敏感,ROS通过激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路,使IκB激酶激活,导致IκB蛋白发生磷酸化及泛素化降解,从而使NF-κB二聚体暴露核定位位点,并被释放进入细胞核后与特异性DNA序列结合,启动相关基因的转录和表达,参与心肌纤维化的进程[9-11]㊂研究显示,氧化应激激活NF-κB也可促进肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的产生㊂心肌损伤时,NF-κB进入细胞核内与TNF-α结合,引起TNF-α转录,参与心肌纤维化的进程,同时TNF-α也可诱导原癌基因c-myc㊁c-fos表达,促进纤维化发生[12]㊂符丽娟等[13]研究显示,经坎地沙坦干预的糖尿病心肌病大鼠的NF-κB㊁TNF-α水平明显低于糖尿病组,提示NF-κB㊁TNF-α参与糖尿病心肌纤维化的过程,坎地沙坦可抑制氧化应激及NF-κB的活化和TNF-α的表达,因此,对糖尿病心肌起到了保护作用㊂2.2蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化是细胞信号传递过程中重要的一环,也是细胞信号传导调节重要的一种方式㊂ROS通过影响多种蛋白激酶或磷酸酶活性,影响蛋白质磷酸化过程,从而调节细胞信号传递㊂其中研究最多的是酪氨酸蛋白激酶/磷酸酶㊂由于该类酶分子中富含氧化还原敏感的半胱氨酸活性位点,ROS对该类酶活性具有重要的调节作用㊂研究发现,ROS可通过激活酪氨酸激酶㊁小Ras蛋白㊁丝裂酶原激活系统等途径促进细胞信号传导作用[14-15]㊂丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是传递细胞外刺激到达细胞核的一系列连续蛋白激酶级联反应中的最后环节,靶分子是转录因子㊂大量实验证明,ROS引起的细胞氧化还原状态的改变可激活由不同MAPK家族成员参与的信号传导通路[16-17]㊂Yang等[18]研究表明,内皮素可以通过氧化应激途径激活Ras蛋白和MAPK途径,调节早反应基因c-fos的表达,从而引起心肌肥大㊂另有研究表明,氧自由基可通过氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)刺激血管紧张素1型受体(AT1R)及其mRNA表达,也可通过刺激内皮素释放,使血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)合成增加,从而促进血管平滑肌细胞(VSMC)增殖和心肌肥厚性纤维化[19]㊂3中医药通过调节氧化应激干预心肌纤维化近年来,关于心肌纤维化的实验研究逐年递增,但疗效确切且副作用小的药物鲜见㊂而无论中药单体还是中药复方对于心肌纤维化的治疗均可通过多途径㊁多靶点发挥作用,为中医药防治心肌纤维化在临床应用提供实验数据,越来越多的学者从分子机制和实验角度阐释中药抑制心肌纤维化的作用机制㊂3.1中药单体及有效成分3.1.1虾青素对心肌纤维化的抑制作用虾青素,属于含氧类胡萝卜素,是一种含有酮基的类胡萝卜素[20]㊂虾青素分子两端为β-末端基团,含有羟基和酮基,其中央为多聚烯链,含有9个双键,可形成多种顺反异构体㊂正是由于这种特殊结构,一方面使虾青素很容易被光㊁热㊁氧化物等破坏;另一方面也使虾青素具有强大的抗氧化功能[21]㊂陈素琴[22]通过皮下注射异丙肾上腺素构建大鼠心肌纤维化模型,以不同浓度的虾青素连续灌胃3周,进行取材检测相关指标㊂病理组织检测显示,与模型组比较,虾青素低剂量㊁高剂量组心肌组织排列整齐,未见胶原纤维网络,胶原沉积减少;与对照组相比,模型组超氧化物歧化酶-1和超氧化物歧化酶-2显著降低;与模型组相比,虾青素低剂量组和高剂量组超氧化物歧化酶-1和超氧化物歧化酶-2蛋白表达增高㊂细胞实验部分通过AngⅡ诱导心肌成纤维细胞增殖,以不同的虾青素溶液进行干预心肌成纤维细胞增殖,二氢乙锭(DHE)染色显示,与正常组比较,AngⅡ组氧化应激反应增强,而中药虾青素组氧化应激反应减弱㊂动物实验和细胞实验研究证实,虾青素可以通过抑制氧化应激的表达来抑制心肌成纤维细胞的增殖和异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化,进而保护心肌组织㊂3.1.2甜菊苷对心肌纤维化的抑制作用甜菊苷是从甜叶菊中提取的一种天然甜味剂,属于四环二萜类化合物㊂近年来有研究表明,甜菊苷具有降压[23-24]㊁降糖[25]㊁抗肿瘤[26]和抗炎[27]等作用㊂长期的高血压可引起心肌纤维化,甜菊苷在高血压动物和病人身上均显示出明显的降压作用㊂王佳[28]培养小鼠心肌成纤维细胞株M6300细胞,将细胞分为空白组㊁转化生长因子-β1组及甜菊苷高剂量㊁中剂量㊁低剂量组,甜菊苷各剂量组以不同浓度甜菊苷干预M6300细胞,通过蛋白印迹试验(Western Blot)技术㊁反转录聚合酶链反应(RT-PCR)技术检测心肌纤维化相关蛋白表达和mRNA含量㊂动物实验通过皮下注射异丙肾上腺素复制大鼠心肌纤维化模型,以不同浓度甜菊苷连续灌胃7d后进行指标检测㊂细胞实验数据表明,甜菊苷可以抑制细胞的Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原Smad2㊁Smad2/3蛋白表达和mRNA含量;动物实验数据表明,不同浓度的甜菊苷干预心肌纤维化大鼠后,与模型组相比,可增加大鼠心肌组织和血清中谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和超氧化物歧化酶(SOD)活性,抑制Ⅰ型胶原㊁Ⅲ型胶原以及ɑ-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)㊁Smad2㊁Smad2/3㊁NF-κB p65等蛋白表达㊂实验研究从细胞实验和动物实验两个角度证实了甜菊苷可有效抑制心肌纤维化的进展和心肌成纤维细胞的增殖,保护心肌组织,其机制主要与增加心肌组织的抗氧化活性及抑制NF-κB/转化生长因子β(TGFβ)/Smad 信号通路密切相关㊂3.1.3环黄芪醇对心肌纤维化的抑制作用黄芪是中医传统中药材,具有益气健脾㊁利水消肿功效,现代药理研究证实黄芪可显著提高人体免疫功能,具有抗氧化应激和抗衰老的功效㊂黄芪甲苷是黄芪中的主要活性物质,药代动力学分析发现,黄芪甲苷水解后的单体环黄芪醇(cycloastragenol,CAG)是在生物体内发挥作用的主要活性物质㊂环黄芪醇是现如今唯一被证实的端粒酶的激活剂,其作为端粒酶激活剂在抑制肺损伤㊁抗抑郁㊁增强创伤修复等过程中均发挥作用[29-30]㊂同时,环黄芪醇在抗氧化㊁抗衰老㊁抗炎症等方面也有显著效果[31-32]㊂董雪[33]通过动物实验与细胞实验证实环黄芪醇对心肌纤维化的影响,细胞水平以H9c2为主要效应细胞,异丙肾上腺素诱导心肌细胞肥大,以不同浓度的环黄芪醇干预细胞,检测心肌细胞形态观察环黄芪醇是否可以下调刺激心肌细胞肥大基因;动物实验通过腹腔注射异丙肾上腺素构建心肌纤维化大鼠模型,心脏超声检测心脏功能, Western Blot技术以及RT-PCR技术等检测炎性因子㊁氧化应激以及心肌纤维化指标㊂细胞实验数据结果表明,异丙肾上腺素可以诱导心肌细胞肥大,设置不同浓度的环黄芪醇干预后,免疫荧光检测显示环黄芪醇可以显著抑制异丙肾上腺素诱导的心肌肥大,保护心肌组织㊂动物实验病理组织苏木素-伊红(HE)染色结果显示,与模型组相比,环黄芪醇组心肌组织排列整齐,未见明显病理改变;Masson染色结果显示,环黄芪醇可以减少心肌胶原沉积,心肌组织未见胶原纤维网络㊂RT-PCR结果显示,与模型组比较,环黄芪醇可以降低异丙肾上腺素诱导的一氧化氮合酶(iNOS)㊁还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(NOX4) mRNA含量,具有显著的抗氧化活性㊂Western Blot 结果显示,环黄芪醇可以抑制TNF-α㊁白细胞介素(IL)-1β以及NF-κB抑制蛋白α(IκBα)㊁磷酸化IκBα(p-IκBα)㊁p65㊁p-p65蛋白的表达㊂环黄芪醇可抑制异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化,改善心功能,其机制与抑制NOX4和iNOS的表达,降低心脏的氧化应激以及抑制NF-κB和炎性因子的表达密切相关㊂3.1.4丹皮酚和三七总皂苷对糖尿病心肌纤维化的抑制作用丹皮酚又名牡丹酚,是毛莨科植物牡丹的根皮和萝摩科植物徐长卿干燥根或全草的主要有效成分,具有抗炎㊁抗氧化㊁抗肿瘤的作用㊂三七总皂苷是五加科人参属三七的主要有效成分,多用来防治心脑血管疾病㊁降血糖并预防糖尿病并发症㊂贾卓雅[34]实验通过喂养高脂饮食和腹腔注射链脲佐菌素(STZ)复制糖尿病心肌病大鼠模型,设置空白组㊁模型组㊁二甲双胍组㊁丹皮酚组㊁三七总皂苷组以及丹皮酚联合三七总皂苷组,以不同的药物浓度进行灌胃,测量大鼠血糖水平,通过体质指数判断是否造模成功,运用酶联免疫吸附法(ELISA)检测肌酸激酶同工酶(CK-MB)㊁乳酸脱氢酶(LDH)㊁门冬氨酸氨基转移酶(AST),评价大鼠心肌组织是否受损,病理组织HE染色和Masson染色观察大鼠心肌组织病理改变和胶原沉积情况㊂实验结果显示,与模型组比较,各组大鼠体质指数明显上升,而LDH㊁CK-MB㊁AST明显下降,说明中药对大鼠受损心肌组织有改善作用㊂病理组织HE染色和Masson染色显示模型组大鼠胶原沉积明显,心肌组织排列紊乱,大量瘢痕形成,心肌组织坏死,而中药各组心肌组织无大量胶原纤维网,心肌胶原沉积不同程度减轻㊂测定丙二醛(MDA)和SOD含量显示,与模型组比较,其余各组MDA含量下降,SOD含量升高,因此,丹皮酚和三七总皂苷可以抑制氧化应激保护糖尿病心肌纤维化大鼠的心肌组织,延缓心肌纤维化的进展㊂3.1.5木犀草素对慢性心力衰竭心肌纤维化的抑制作用近年来,中药及其提取物的心脏保护作用逐渐被重视,木犀草素为一种具有抗氧化㊁抗炎㊁心脏保护等作用的黄酮类化合物,广泛存在于多种蔬菜㊁水果㊁中草药中[35]㊂体内研究表明,木犀草素可维持心肌细胞钙平衡,减轻缺血/再灌注小鼠的心肌损伤[36],还可降低胶原沉积相关蛋白表达,减轻氧化应激,抑制心肌纤维化,改善异丙肾上腺素引起的心肌损伤[37]㊂吕芳等[38]通过缩窄主动脉手术法建立大鼠心力衰竭模型,设置空白组㊁假手术组㊁木犀草素低㊁中㊁高剂量组及腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK )抑制剂组,通过心脏超声评估大鼠心脏功能,HE 染色和Masson 染色检测心肌组织形态和胶原沉积,ELISA 法检测炎性因子和心肌组织标志物,Western Blot 检测心肌纤维化指标蛋白表达㊂结果显示,与空白组比较,心力衰竭模型组大鼠的心肌组织断裂,心肌排列紊乱,胶原网络沉积,心功能减退,炎性因子IL -1β㊁IL -6㊁NF -κB 等指标表达明显升高,木犀草素干预后可有效抑制炎性因子的表达和NF -κB 的蛋白表达,减轻胶原沉积,提高心脏射血分数,提高大鼠心肌组织中SOD ㊁锰超氧化物歧化酶(MnSOD )㊁谷胱甘肽(GSH )含量㊂实验数据证实木犀草素可能通过活化AMPK/沉默调节蛋白3(SIRT3)通路上调MnSOD 抗氧化蛋白表达,抑制NF -κB 活化,减轻心肌氧化应激和炎症反应,降低慢性心力衰竭大鼠心肌纤维化,提高心脏射血分数㊂中药单体基于氧化应激对心肌纤维化的抑制作用及分子靶标见表1㊂表1 中药单体基于氧化应激对心肌纤维化的抑制作用中药单体 分子靶标作用虾青素TGF β1㊁IL -1㊁IL -6㊁结缔组织生长因子(CTGF )㊁单核细胞趋化蛋白-1(MCP1)㊁SOD1㊁SOD2㊁p -Smad3SOD1ʏSOD2ʏTGF β1ˌCTGF ˌp -Smad3ˌIL -1ˌIL -6ˌMCP1ˌ甜菊苷TGF β1㊁Smad2/3㊁p -Smad2/3㊁NF -κB p65㊁α-SMA ㊁GSH -Px ㊁SOD TGF β1ˌSmad2/3ˌp -Smad2/3ˌNF -κB p65ˌα-SMA ˌGSH -Px ʏSOD ʏ环黄芪醇TGF β1㊁IL -1β㊁NOX4㊁iNOS ㊁NF -κB ㊁TNF -αTGF β1ˌIL -1βˌNOX4ˌiNOS ˌNF -κB ˌTNF -αˌ丹皮酚和三七总皂苷MDA ㊁SOD ㊁核因子E2相关因子2(Nrf2)㊁血红素加氧酶-1(HO -1)SOD ʏMDA ˌNrf2ʏHO -1ʏ木犀草素TNF -α㊁IL -1β㊁IL -6㊁MCP1㊁Smad2/3㊁p -Smad2/3㊁NF -κB p65㊁I κB α㊁p -I κB α㊁SOD ㊁GSH ㊁MnSOD TNF -αˌIL -1βˌIL -6ˌMCP1ˌSmad2/3ˌGSH ʏpSmad2/3ˌNF -κB p65ˌSOD ʏMnSOD ʏ3.2 中药复方3.2.1 燧心胶囊对心力衰竭大鼠心肌纤维化的抑制作用燧心胶囊是由真武汤与陈士铎引火汤 化裁而来,前期临床研究显示,其可提高射血分数,显著改善临床症状[39]㊂郭丹丹等[40]腹腔注射阿霉素制备心力衰竭大鼠模型,分为空白组㊁模型组㊁缬沙坦组及燧心胶囊高剂量组㊁中剂量组㊁低剂量组,予以缬沙坦和燧心胶囊高㊁中㊁低剂量进行灌胃,连续给药8周,麻醉后检测心功能,Masson 染色检测心肌组织和胶原沉积,检测心肌组织中ROS ㊁GSH ㊁SOD 水平㊂结果显示,燧心胶囊组和缬沙坦组可提高心脏射血分数,改善心功能㊂病理检测显示,模型组大鼠心肌组织排列不规则,细胞肥大,细胞间出现大量纤维组织;与模型组比较,中药组和缬沙坦组心肌排列整齐,细胞间轻度肥大,无胶原纤维沉积;与对照组比较,模型组大鼠ROS 水平升高,GSH 和SOD 水平降低;燧心胶囊组和缬沙坦组ROS 水平降低,而GSH 和SOD 水平升高㊂心力衰竭的发生引起心肌组织氧化应激和代谢紊乱,诱导线粒体功能障碍,增加ROS 的表达,导致心肌的坏死㊂燧心胶囊含有抗氧化成分药物,实验从分子角度证实燧心胶囊可降低心力衰竭大鼠ROS 水平,提高GSH 和SOD 水平,提高心脏射血分数,减少胶原纤维沉积,可以通过抑制氧化应激表达减轻心肌纤维化,改善心力衰竭大鼠心功能㊂3.2.2 化瘀方对心肌纤维化的抑制作用化瘀方是血府逐瘀汤的拆方,是由桃仁㊁红花㊁川芎㊁赤芍㊁牛膝5味药组成,前期通过网络药理学筛选,得出化瘀方可能是血府逐瘀汤抑制心肌纤维化的有效成分㊂刘馨等[41]将自发性高血压大鼠分为空白组㊁模型组㊁卡托普利组㊁化瘀方低剂量组㊁中剂量组㊁高剂量组,予以灌胃12周,观察各组大鼠血压变化情况以及心功能情况,检测大鼠心肌组织LDH ㊁肌酸激酶(CK )㊁CK -MB 等心肌损伤标志物,用双硫键巯基蛋白比色法(BCA 法)检测过氧化氢酶(CAT )㊁谷胱甘肽过氧化物酶(GPX )㊁SOD 含量,运用RT -PCR 法和Western Blot 技术检测CAT ㊁GPX ㊁SOD 蛋白表达和mRNA 含量㊂研究结果显示,化瘀方可以提高自发性高血压大鼠的心脏射血分数和短轴缩短率,化瘀方高剂量组降压效果与血府逐瘀汤一致㊂与模型组比较,化瘀方组CK 和CK -MB 显著降低㊂病理组织染色显示,化瘀方组大鼠心肌排列整齐,胶原纤维沉积较少,模型组大鼠心肌纤维排列紊乱㊂模型组大鼠血清和心肌组织中CAT㊁GPX显著低于对照组,化瘀方治疗后显著升高;与模型组比较,化瘀方治疗后血清和心肌组织中CAT㊁GPX mRNA含量升高㊂心肌纤维化发病过程,高血压是导致心室重构的一个重要原因[42]㊂氧化应激既引起血管壁增厚和血管腔狭窄,又损伤内皮细胞,导致内皮功能障碍,血管舒张性降低,增加血管收缩,引起外周血管阻力增加和血压升高[43]㊂实验结果证实,化瘀方可有效控制自发性高血压大鼠血压变化,延缓心肌纤维化的进展,其机制主要与抑制氧化应激密切相关㊂中药复方基于氧化应激对心肌纤维化的抑制作用及靶标见表2㊂表2中药复方基于氧化应激通路对心肌纤维化的抑制作用中药复方处方靶标作用燧心胶囊黄芪㊁附子㊁肉桂㊁红参㊁当归㊁赤芍㊁茯苓㊁猪苓㊁五味子GSH㊁SOD㊁AMPK㊁Nrf2㊁HO-1GSHʏSODʏAMPKʏNrf2ʏHO-1ʏ化瘀方桃仁㊁红花㊁川芎㊁赤芍㊁牛膝CAT㊁GPX㊁SOD㊁LDH㊁CK-MB CATʏGPXʏCK-MBˌ4小结目前,对于心肌纤维化的机制研究主要包括细胞外基质(ECM)作用㊁肾素-血管紧张素-醛固酮系统的持续激活㊁心肌纤维化相关细胞因子的作用(如TGF-β1㊁血小板衍生生长因子㊁CTGF等)㊁细胞内Ca2+以及与心肌纤维化相关的非编码RNA㊂近年来,心肌纤维化的研究热点主要集中在药物有效成分及作用机制层面,其中氧化应激㊁心功能㊁炎症反应为潜在研究热点[44]㊂研究表明,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)㊁血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)㊁β受体阻滞剂㊁他汀类药物均具有抗心肌纤维化的作用,但因其副作用病人临床受益有限[45]㊂而中医药针对心肌纤维化的复杂分子机制,可以作用于多种细胞因子及信号分子网络而发挥作用[46-47]㊂未来应重点探索中药成分以诱导细胞产生内源性保护物质,减轻氧化应激对心肌组织的损伤,深入研究且阐明具体作用机制,使研究成果快速转化用于临床,为中医药防治心肌纤维化提供数据支持㊂参考文献:[1]ZHAO X,KWAN J Y Y,YIP K,et al.Targeting metabolicdysregulation for fibrosis therapy[J].Nature Reviews 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内质网应激与心房颤动的研究进展
基金项目：国家自然科学基金（８１８７３４８７，８２１６００５０）；新疆维吾尔自治区自然科学基金（２０２２Ｄ０１Ｅ２２）；新疆维吾尔自治区重点研发计划（２０２２Ｂ０３０２３）通信作者：李耀东，Ｅ ｍａｉｌ：ｂｏｙｌｙｄ＠１６３．ｃｏｍ内质网应激与心房颤动的研究进展韩亚凡 李耀东（新疆医科大学第一附属医院心脏中心起搏电生理科新疆心电生理与心脏重塑重点实验室，新疆乌鲁木齐８３００５４）【摘要】心房颤动已被认为是心血管相关高发病率和高死亡率的主要原因，但目前为止心房颤动确切的致病机制尚未发现。
新的证据表明，内质网应激在其中发挥着关键作用。
现就内质网应激在心房颤动中的作用和当前的认知观点进行综述。
【关键词】心房颤动；内质网应激；炎症；自噬；凋亡【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２３ ０６ ００３ＣｒｉｔｉｃａｌＲｏｌｅｏｆＥｎｄｏｐｌａｓｍｉｃＲｅｔｉｃｕｌｕｍＳｔｒｅｓｓｉｎＡｔｒｉａｌＦｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎＨＡＮＹａｆａｎ，ＬＩＹａｏｄｏｎｇ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰａｃｉｎｇａｎｄＥｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉａｃＥｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄＲｅｍｏｄｅｌｉｎｇ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＸｉｎｊｉａｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｕｒｕｍｑｉ８３００５４，Ｘｉｎｊｉａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎｈａｓｂｅｅｎｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄｔｏｂｅｔｈｅｍａｉｎｃａｕｓｅｏｆｈｉｇｈｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｍｏｒｂｉｄｉｔｙａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙ，ｂｕｔｔｈｅｅｘａｃｔｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎｈａｓｎｏｔｂｅｅｎｆｏｕｎｄｓｏｆａｒ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇｅｖｉｄｅｎｃｅｓｕｇｇｅｓｔｓｔｈａｔｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｐｌａｙｓａｋｅｙｒｏｌｅｉｎｔｈｉｓｐｒｏｃｅｓｓ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｋｅｙｒｏｌｅｏｆｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｉｎａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎａｎｄｃｕｒｒｅｎｔｃｏｇｎｉｔｉｖｅｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ；Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ；Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ；Ａｕｔｏｐｈａｇｙ；Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ 心房颤动（房颤）是临床上最常见的心律失常。
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心病 、 高血压性心脏病 、 心 肌病 、 瓣膜性 心脏病 、 先 天性心脏 病 、 风湿性心脏病 、 病态 窦房 结综合 征 、 ＮＹＨＡ 心 功 能 分 级 Ⅲ级 或
Ｃ Ｒ Ｐ ） 、 同 型半 胱 氨 酸 （ Ｈｃ ｙ ） 、 白细 胞 （ ＷＢ Ｃ ） 、 中性 粒 细 胞 （ ＮＥ Ｃ） 与心 房 颤 动 心 肌 重 构关 系 的 相关 性 ， 探讨其在房颤发生 、 发 展 过 程 中 变化 及 临床 意 义 ， 为房颤的早期诊断 、 及 时 治疗 及 预 后 判 断 提供 依 据 。
恶性肿瘤 ， 肝 肾功 能不 全 ， 甲状 腺 功 能 异 常 ， 继发性房颤者 。 １ ． 方 法
１ ． ２ ． １ 标 本 采 集 所 有 研 究 对 象 均 于 入 院 第 二 天 清 晨 ， 空 腹
１ ２ ｈ后抽 取 外 周 静 脉 血 ４ ｍＬ， 血样 标本 收集在 含 Ｅ Ｄ ＴＡ 的试
进行 。
多 为 自限性 ； 持续 性 房颤 组 ５ ８例 ， 房 颤发 作 时 间＞ ７ ｄ且 ＜ １ 年， 并需要干预才能恢复窦性心律者 ； 永 久 性 房 颤组 ４ Ｏ例 ， 房 颤 发 作 时 间 ＞ １年 ， 且经 过电或药物复律仍不能维 持窦性心律者 。
心房 颤 动 （ ＡＦ ） 可加重心肌缺血及心功能恶化 ， 并 可 引起 全
岁） ， 均 为 山 西 大 医 院健 康 体 检 者 。排 除 ： 有 器 质 性 心 脏 病 如 冠
身栓 塞 并 发症 。炎 症 及 氧 化 应 激 与 房 颤 密 切 相 关 ， 且 可 能 参 与
了心肌重 构 过 程。本 研 究 旨在 观 察 高 敏 Ｃ一 反 应 蛋 白（ ｈ ｓ—
中西 医结 合 心 脑血 管病 杂 志 ２ ０ １ ４年 ５月 第 １ ２ 卷第 ５ 期
・ ５ ６ ５ ・
炎症 因素 及氧 化应 激 与心 房 颤 动 心肌 重构 的相 关 性研 究
张 静， 李学 文
采 用免 疫 层 析 原 理 、 循 环 酶 法 及 库 尔特 原 摘要： 目的 探 讨 炎症 因素 及 氧 化 应 激 与 心房 颤 动 （ ＡＦ ） 心肌 重 构 的 相 关 性 。 方 法
发性房颤组与对照组相比 ， 左 心 房 直径 （ Ｌ ＡＤ） 有增大趋势 ， 但 差 异 无 统计 学 意 义 ， 持 续 性 房 颤 组 和 永 久 性 房 颤 组 左 心 房 直 径 大 于 阵
发性 房颤组和对照组（ Ｐ ＜０ ． ０ ５ ） ， 且 以永 久 性 房 颤 组 左 心房 直径 增 大 明显 ； 对右心房上下径（ ＲＡ Ｄ） 分析发现 与 Ｉ ＡＤ 变 化 一 致 ； 与 对
关键 词 ： 心房颤动 ； 心肌重构； 炎症 因素 ； 氧 化 应 激 中图分类 号 ： Ｒ ５ ４ １ ． ７ Ｒ ２ ５ ６ ． ２ 文 献标识 码 ： Ｂ ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｒ Ｌ １ ６ ７ ２ —１ ３ ４ ９ ． ２ ０ １ ４ ． ０ ５ ． ０ ２ ５ 文 章编号 ： １ ６ ７ ２ — １ ３ ４ ９ ｛ ２ ０ １ ４ ） ０ ５ — ０ ５ ６ ５ —０ ３
１ 资 料 与 方 法 １ ． １ 临 床 资 料 选 取 ２ ０ １ ２年 １ Ｏ月 ２ Ｏ １ ３年 １ Ｏ月 山 西 大 医 院 心 内科 住 院 的 房颤 患者 与体 检 正 常者 作 为 研究 对 象 。诊 断 根 据
Ⅳ级 ， 感染性疾病 ， 半 年 内外 科 手 术 及 脑 卒 中者 ， 免疫系统疾病 ，
同分 组 。 阵发 性 房 颤组 ５ Ｏ 例 ， 房颤发作时间＜７ ｄ ， 一般＜４ ８ ｈ ，
１ ． ２ ． ２ 指标检测
采用美 国 Ｉ ＭＭＡＧＥ ８ ０ ０全 自动 免 疫 层 析 原
理 测 定 血 清 高 敏 Ｃ一 反应蛋 白， 同 型 半 胱 氨 酸 采 用 美 国 ＡＵ５ ４ ０ ０ 循环酶法测定 ， 白细 胞 及 中性 粒 细胞 采 用 美 国 Ｌ Ｈ７ ５ ０库 尔 特 原 理测定 ， 所 有 检 测 指 标 均 在 我 院 检 验 科 严 格 按 试 剂 盒 要 求 步 骤
理 分 别 对 阵发 性 房 颤 组 （ ５ ０ 例） 、 持续性房颤组（ ５ ８ 例） 、 永久性房颤组（ ４ ０ 例） 及 正 常 对 照组 （ ５ ６ 例） 进 行 高 敏 ｃ～ 反应蛋 白
（ ｈ ｓ —Ｃ ＲＰ ） 、 同型 半胱 氨 酸 （ Ｈｃ ｙ ） 、 白细 胞及 中性 粒 细 胞 水 平 检 测 ； 采 用 多普 勒 超 声 测 量 心 腔 结 构 和 功 能 。结 果 在 超 声 指 标 中 ， 阵
管中 ， 室温静 置 １ ｈ ， ３ ５ ０ ０ ｒ ／ ｍｉ ｎ ， 离心 ５ ｍｉ ｎ后 取 上 清 液 ， 一７ Ｏ
℃冰 箱 冻 存 待 检 。
病史 、 心电图或动态心电图确诊的房颤患者共 １ ４ ８例 为 试 验 组 ， 男性 ８ ６例 ， 女性 ６ ２例 ， 年龄 ３ ４岁 ～ ７ ８ 岁 。按 房 颤 持 续 时 间 不
照组比较 ， 房 颤 组 左 室射 血 分 数 （ Ｉ Ｖ Ｅ Ｆ ） 降低 （ Ｐ＜ ０ ． ０ ５ ） ， 左 室舒 张 末 期 内径 无 统 计 学 意 义 。在 炎 症 指 标 中 ， 房颤各组 血清 ｈ ｓ ～ Ｃ Ｒ Ｐ 组、 Ｈｃ ｙ浓 度 明显 高 于对 照组 （ Ｐ ＜０ ． ０ ５ ） ； 持续性和永久性房颤组 血清 ｈ ｓ — Ｃ Ｒ Ｐ、 Ｈｃ ｙ浓 度 高 于 阵 发 性 房 颤 组 （ Ｐ ＜０ ． ０ ５ ） ， 持 续性 房 颤和永久性房颤组血清 Ｃ ＲＰ 、 Ｈｃ ｙ浓 度 无 明 显 差 异 。在 白细 胞 和 中性 粒 细 胞 计 数 上 ， 各组 问无统计学意 义， 但 均 高 于 对 照组 。 结 论 炎 症 因 素 及 氧 化 应 激 参 与 了心 肌 重 构 ， 并在 心房 颤 动 的发 生 、 发 展 与 维 持 过 程 中起 了重 要 作 用 。