治疗CNS退行性疾病药

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第1节 抗帕金森病药
症状：静止震颤、肌肉僵直、运动弛缓、
共济失调；流涎、吞咽困难; 1/3人知觉、 识别、记忆、语言障碍、痴呆等
病因：多巴胺学说
黑质DA能N元退性行病变
中枢纹状体DA减少或缺乏
＃ 资料 ； 图17-1医学；PPT
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◆ “世界帕金森病日”
(World Parkinson's Disease Day) PD的發現者—英國內科醫生詹姆斯·帕金 森博士的生日4月11日。
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研究结果显示：
1．尸解，纹状体DA是正常人的5~15% 提示：PD的发生与纹状体DA↓有关
2．把Ach注入苍白球，见对侧肢体运动加 剧；再注入M受体阻断药，症状缓解
提示:PD纹状体Ach系统功能亢进，阻断 M受体可缓解其症状,抗胆碱药对病人有效
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黑质DA能N元变性－“氧化应激”说
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第二节 治疗阿尔茨海莫病（ AD ）
• 老年痴呆症中的一种 • 表现：认知障碍和记忆损害 • 病理特征：大脑（海马）萎缩、脑组织内老年斑、脑血
管沉淀物和N元纤维缠结等。β-淀粉样蛋白（ βA）沉积 导致N元退变；Tau蛋白过度磷酸化导致N元纤维缠结等 假说 • 目前认为：中枢Ch能N兴奋传递障碍、N元数目减少、 Ach-R变性等 • 药物：增强中枢Ch能N功能： AchE药、M-R激动药
第17章 治疗中枢神经系统 退行性疾病药
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◆ 帕金森病（ Parkinson’s disease PD；震颤麻痹症）
► 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）
►亨廷顿病（Huntington disease ,HD）
►肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS）
化变性坏死。
3、医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。
，· DA MAO-B O2-· OH
加重震颤麻痹症状
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新的治疗思路
以上氧化应激——自由基学说，导致神经元 变性坏死，又启发另一种新的治疗思路，抗氧 化治疗。即采用MAO-BI和维生素E等抗氧化 药物治疗早期PD作为首选治疗方案，以保护 神经细胞，延缓PD病变进程；在病人病情许 可的前题下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间。 或者采用MAO-BI、抗氧化剂（VitE）与左旋 多巴合用以减少左旋多巴的用量。这是PD治 疗上一次较大的进展和传统观念的转变。
激动中枢D2-R
（四）促DA释放药
金刚烷胺：
促进L-DOPA进入中枢→ ↑ DA合成、释放； ↓ DA再摄取→增强DA 功能
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二、抗胆碱药
苯海索（benzhexol , 安坦 artrane ）
•阻断中枢M胆碱受体，↓纹状体Ach能N的作 用。抗震颤效果好。
•治疗PD、减轻或防止吩噻嗪类的帕金森综合 症
且用这种物质复制灵长类动物（猴）的震颤麻痹病理模型。
2、内因变化：正常时，脑内CA递质（DA、NA等），代谢产生过
氧化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除，随 着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人
此Fe二+1催酶化更下少生）成，OD2A-·和氧·化OH代自谢由过苦程，中导产致生D的A神H2经O2细和胞O2膜在脂黑质质过部氧位
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（二）L-DOPA增效药 ↑疗效. ↓不良反应
卡比多巴 苄丝肼 司来吉兰
▬ 外周多巴脱羧酶
心宁美
中枢DA↑
▬ CNS的MAO-B
美多巴
↓中枢DA降解
托卡朋
▬
中枢、外周 COMT
恩他卡朋
中枢DA↑
▬ 外周COMT
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（三）DA受体激动药
溴隐亭、利修来得、培高利特
罗匹尼克、普拉克索 阿扑吗啡
3. 补充蛋氨酸：本药降解需消耗大 量的蛋氨酸
4. 宜与多巴脱羧酶抑制药（卡比多 巴等）合用
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【不良反应】
• 早期 胃肠道：80%，恶心呕吐、溃疡、穿孔，
多潘立酮； 心血管：30%，直立性BP↓、心动过速、
心律失常，普萘洛尔
• 长期
运动过多症 、症状波动（开-关现象）、 精神症状等
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帕金森综合征
原发性 老年性血管硬化 脑炎后遗症性 化学药物中毒性
Mn2+、 Co 农药 抗精神病药
病症 状 类 似 帕 金 森
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治 疗方 法
【手 术】
• 脑起搏器 ：电极植入大脑特定部位行慢性 电刺激
• 毁损术 (细胞刀)：苍白球和丘脑腹外侧核
• 脑细胞移植和基因治疗：
【药 物】
研发药物：β-分泌酶抑制药、 β淀粉样蛋白疫苗、 NSAIDs等
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一、AchE 抑制药
他 ▬ 血浆、组织中AchE 克
+ M-R、促进Ach释放
肝毒性：转氨酶↑ 检 查肝功
≦ 1％，中枢纹状体
DA
抗PD
各型PD： （吩噻嗪类除外）
起效慢、初期、轻症效好；改善肌 强直、运动迟缓；生存期延长、生 活质量提高。
痴呆、远期效差、药效消失现象
（wearing-off）、（合用安托卡朋
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体内过程提示：
1. 用药期间禁用VitB6 ，其是多巴 脱羧酶的辅酶Biblioteka 2. 禁与吩噻嗪类、利血平合用
• ↑ DA能N功能 ：↑ DA前体物；
↓ DA降解
• ↓Ch能N功能： 中枢抗Ch药
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一、拟多巴胺药
• 左旋多巴 levodopa (L-DOPA)
L-DOPA增效药
卡比多巴（Carbidopa）苄丝肼（benserazide）
司立吉兰（Selegiline）托卡朋（tocapone）
药 受 溴隐亭（bromocriptine）利修来得(lisuride)
体 激 动
培高利特（pergolide）罗匹尼罗(ropinirole 普拉克索(pramipexole)
阿扑吗啡（apomorphine）
促DA释放药
金刚烷胺(amantadine医)学PPT
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巴左 旋 多
≧ 99％，外周组织 DA →恶心、呕吐、BP↑
MAO
Fe2+
DA
2H2O2
自由基
超氧阴离子 质 黑
谷胱苷肽消失 复合物Ⅰ活 性
破坏DA神经元 破坏DNA
DA神经元变性
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研究进展
1、外因：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡定（MPTP）物质 有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。
MAO-B
MPTP
MPP+（神经毒性）
致DA神经变性坏死