瑞格列奈治疗新诊断2型糖尿病的疗效及安全性

瑞格列奈治疗新诊断2型糖尿病的疗效及安全性
摘要】目的对瑞格列奈治疗新诊断2型糖尿病的疗效及安全性进行评价。

方
法健康成人126例为正常对照（NC）组，新诊断的2型糖尿病患者126例为(DM)组，DM组进行瑞格列奈治疗12周。

同时测定治疗前后空腹血糖(FPG)、餐
后2小时血糖(2hPG)及糖化血红蛋白(HbA1c)。

结果瑞格列奈治疗12周后患者FPG、2hPG、HbA1c均有显著下降。

瑞格列奈降低FPG、2hPG、HbA1c的有效率
分别为79.4%、80.2%、50.8%。

药物治疗的主要不良反应为低血糖和消化道反应，发生率分别为6.35%和5.56%。

治疗后体重略增加。

不良反应的发生与药物剂量
无关。

结论瑞格列奈有明确的降低新诊断2型糖尿病患者空腹血糖(FPG)、餐后
2小时血糖(2hPG)及糖化血红蛋白(HbA1c)的效果。

副反应发生率低，是新诊断2
型糖尿病患者有效和安全的口服降糖药物。

【关键词】新诊断2型糖尿病瑞格列奈早相胰岛素分泌有效性安全性我国新诊断的2型糖尿病是以胰岛素分泌缺陷及餐后血糖升高为主要特征，
因此使用显著改善早相胰岛素分泌，控制餐后血糖的药物是治疗的重要环节。

瑞
格列奈（Repaglinide，商品名诺和龙）改善早相胰岛素分泌，全面控制餐后、空
腹血糖和HbA1c，安全性高以及随餐服用的方便性得到了临床医生的广泛认可，
成为新诊断2型糖尿病患者的理想选择。

本研究旨在进一步评价瑞格列奈在新诊
断2型糖尿病患者中的有效性和安全性。

一、对象和方法
1．对象
选自2009年6月至2010年6月就诊于本院内分泌科新诊断的2型糖尿病患
者126例为（DM）组，入选标准：（1）符合1999年世界卫生组织（WHO）诊
断标准的初诊2型糖尿病患者；（2）肝肾功能正常，无其他严重器质性疾病及
糖尿病急性并发症；（3）除外妊娠，哺乳期妇女；(4) 体重指数BMI≥18.5kg/m2；（5）未接受过包括饮食，运动疗法在内的任何糖尿病治疗措施。

（6）排除：有
反复发作的胰腺炎或胰腺手术史；有严重的低血糖病史者；有心脏问题如代偿性
心衰、不稳定性心绞痛、严重心律失常、近12个月内发生过心肌梗死；未得到
控制的高血压[治疗后收缩压(SBP)>190mmHg或舒张压(DBP)>105mmHg，
1mmHg=0.133kPa]；接受长期的系统类固醇激素治疗者；酗酒或药物滥用者；确
诊恶性肿瘤者；有可能干扰参加试验研究或评估的任何疾病；本试验前30天内
参加过其他研究药物的临床试验；患者依从性差，无法按照要求完成研究。

选择
同期体检中心健康体检人群126例作为正常对照（NC）组，无糖尿病，肝肾功能
正常。

试验前告知研究对象试验的目的以及可能产生的不良反应，填写知情同意书，并且征得本院伦理委员会同意。

2. 方法
（1）药物：瑞格列奈由丹麦诺和诺德公司提供，每片含0.5mg, 进口药品注
册证号为H20080125。

（2）全部对象测量血压，心率，身高，体重，腰围，臀围，计算体重指数（BMI）和腰臀比（WHR），进行血常规，血生化检查。

（3）剂量调整期：患者接受瑞格列奈治疗，并调整至最适剂量。

剂量分3个级别，I级剂量0.5mg/次，II级剂量1.0mg/次，III级剂量2.0mmg/次，服药后即
刻进餐，每天3次。

分别在治疗的第2，4，8周根据FPG的结果调整药物剂量，
患者血糖控制如不能降至满意控制标准（即FPG≥7.8mmol/L但≤15mmol/L）,则药
物剂量顺序升级（I→II,II→III级）。

无论使用何级剂量，当患者空腹毛细血管血糖水平<4.4mmol/L,或用III级剂量期间FPG≥11.1mmol/L则退出本试验。

(4) 剂量维持期：在此期间，患者接受瑞格列奈的剂量维持不变。

3.检测指标
观察期间血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、血生化均采用日立7180型全自动
生化分析仪器测定。

每个时点同时测血糖2次，取平均值。

4.评价指标
（1）主要评价指标：HbA1c，2hPG，FPG。

（2）安全性评价指标：生命体征、低血糖事件、非低血糖不良事件、血常规、尿常规、血生化和心电图检查。

5．统计学处理
应用SPSS13.0软件进行数据统计分析，正态分布变化结果用x-±s表示，非正
态分布变量以中位数（四分位数间距或范围）表示。

用药前后FPG，餐后血糖
(2hPG)的比较，不同最终剂量组间疗效比较用秩和检验。

用药前后HbA1c、血压、心率、体重指数、血常规、血生化的比较用配对t检验。

最终剂量与不良反应关
系用x2检验。

以P<0.05为差别有统计学意义。

二、结果
1、一般情况分析：DM组（治疗前）和NC组性别、年龄、BMI、WHR、SBP、DBP均无统计学差异（P>0.05），DM组FPG明显高于NC组(P<0.01)。

DM组，男69例，女57例,平均年龄（49.3±8.4）岁，身高（1.65±0.07）米，体重
（64.4±11.3）kg，BMI（23.4±3.0）kg/m2，WHR(0.92±0.04)。

NC组，男67例，
女59例，平均年龄(48.1±10)岁，身高（1.64±0.08）米，体重（63.5±10.6）kg，BMI（23.6±3.3）kg/m2，WHR(0.93±0.03)。

126名患者进行疗效统计（包括1名于服药I级剂量期间FPG>15mmol/L而退出，按无效计算），进行一般情况和不良
事件统计。

2、疗效评价：（1）HbA1c从治疗前的(8.86±1.62)%降到(7.42±1.08)%，差别
有统计学意义（P<0.05）。

（2）2hPG从试验前的（15.40±2.13）mmol/L降至治
疗12周后的（8.27±2.12）mmol/L，差别有统计学意义（P<0.05）。

（3）FPG从
试验前的（11.18±1.73）mmol/L降至治疗12周后的（6.83±1.56）mmol/L，服药
后各时间点的血糖值与基础值相比有统计学意义（P<0.05）。

服用瑞格列奈后从
第2周起FPG即较基础值明显下降，在随后的第4，8，12周持续保持这种下降
趋势。

（表1）。

表1DM组瑞格列奈治疗前后HbA1c、2hPG、FPG比较()
.
注：HbA1c ：糖化血红蛋白；2hPG：餐后2小时血糖；FPG：空腹血糖；治
疗前后比较P<0.05
3、综合疗效分析（表2）：根据疗效判断标准（治疗12周后数值与基础值
比下降大于30%为显效，10%—29%为有效，无变化或降低10%以下为无效）分析瑞格列奈的综合疗效。

瑞格列奈治疗降低FPG显效率为28.6%，总有效率为
79.4%；降低2hPG显效率为40.5%，总有效率为80.2%；HbA1c降低显效为10.3%，总有效率为50.8%。

表2患者用药后综合疗效分析
.
注：HbA1c ：糖化血红蛋白；2hPG：餐后2小时血糖；FPG：空腹血糖
4、药物剂量和疗效的关系：本组进行疗效统计的126例患者中，服用I级剂
量者为57.5%，II级剂量者为18.5%，仅24.0%的患者服用III级剂量。

增加药物剂量对2hPG水平的影响较大，每天12片瑞格列奈治疗，降低
2hPG效果比每天服用6片者明显（P<0.05）。

5、安全指标：
（1）非低血糖不良事件：7例患者出现胃肠道反应如腹泻，便秘，腹胀，腹
痛及胃部不适，发生率为5.56%，程度均较轻可以坚持用药完成试验。

2例患者
使用瑞格列奈后出现与药物相关的肝脏转氨酶升高，但升高值均在正常的2倍以内，停药后2周复查肝脏指标全恢复正常。

可能不相关的不良事件，如上呼吸道
感染，关节痛，牙周炎等为20人次（占15.87%）；与药物关系无法评估的不良
事件，如皮疹，女性患者月经改变等2人次（占1.59%）。

（2）低血糖事件：治疗12周试验组的低血糖发生率为6.35%，发生例数为8例，9人次，这些症状包括饥饿，出汗，心慌，多发生在两餐中间。

发生低血糖
反应的患者随访时未检测出低血糖。

（3）生命体征及其它实验室检查无特殊临床意义。

治疗后体重和体重指数较治疗前略有升高[（64.8±11.3比64.4±11.3）kg；(24.0±2.9比
23.4±3.0)kg/m2(P>0.05)。

治疗后白细胞总数，血红蛋白常含量较试验前下降，但
数值仍在正范围内。

治疗前后肾功能，尿常规，血压，心电图改变差异无显著性。

进一步分析药物不良反应发生与所用药物剂量大小无关。

三．讨论
新诊断2型糖尿病具有β细胞功能下降，早相胰岛素分泌缺失，胰岛素分泌
质量下降的特点。

早相胰岛素分泌的生理意义在于抑制肝葡萄糖产生，促进骨骼
肌对葡萄糖的摄取和利用，从而抑制餐后血糖升高，减轻后期的高胰岛素血症。

早相胰岛素分泌减弱不仅造成餐后高血糖，还造成餐后高甘油三酯血症，餐后血
游离脂肪酸得不到有效控制。

餐后高血糖刺激胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，
增加反应性低血糖。

《Joslin糖尿病学》指出，早相胰岛素分泌缺失出现在2型
糖尿病的早期，先于空腹血糖升高，是引起餐后血糖升高的主要原因。

因此临床
治疗中应重视对胰岛素早相分泌的改善，加强对餐后血糖的控制。

瑞格列奈是一
种餐时血糖调节剂，主要通过抑制胰腺β细胞ATP敏感的钾通起作用，特异性地
恢复胰岛素早期分泌时相，降低餐时血糖高峰。

瑞格列奈独特的药代动力学使其
具备了改善或恢复生理胰岛素分泌的特点。

瑞格列奈在30分钟内起效，增强1
小时的胰岛素分泌高峰，确保餐时胰岛素快速应答，而快速代谢又能够使两餐间
胰岛素分泌恢复到基础水平，从而改善早相分泌缺陷，提高胰岛素质量，促进胰
岛素分泌与血糖相匹配。

疗效确切，纠正高糖毒性快。

荟萃分析显示诺和龙降低HbA1c的幅度与磺脲类和二甲双胍相当，为1.5%-2.0%，较格列酮类(1.0%-1.5%)和阿卡波糖、那格列奈(0.5%-1.0%)均高。

本临床研究，初步结果证实瑞格列奈有明
确的降血糖效果。

本组中76%的患者是服用I或II级剂量，即每日1.5—3.0mg。

在我国进行的一项150名2型糖尿病患者参加的多中心临床试验结果和国外一些
瑞格列奈临床研究也都显示它有明确的改善代谢的作用[1]。

本研究进一步分析了药物剂量和疗效的关系，发现药物剂量增加对餐后血糖
水平的下降更好，这与瑞格列奈起效快，降低餐时血糖高峰的作用机制有关，也
提示疗效不好的患者增加剂量后可能获得更大的效益。

有研究也比较了药物剂量
与疗效的关系，表明2.0mg瑞格列奈组的FPG下降较0.25，0.5mg瑞格列奈组更
显著。

本研究FPG水平随剂量增加也有下降，只是三组剂量间FPG下降值差别不
明显，这也可能与我们观察的时间较短有关。

在挪威、瑞典、芬兰、丹麦一项对256名2型糖尿病患者进行的为期12个月瑞格列奈治疗的多中心临床试验表明：
它能使FPG下降2.4mmol/L，HbA1下降1.5%[2]。

本研究的安全性结果显示瑞格列奈是安全的。

服用瑞格列奈12周后收缩压略下降但下降幅度很小无临床意义。

服用瑞格列奈后血白细胞计数及血红蛋白含量
较试验前下降，但数值仍在正范围内，可能为降血糖后的血液浓缩状态有所改善。

瑞格列奈治疗后患者体重略有增加，但无统计学意义，这可能与瑞格列奈促进胰
岛素分泌，从而促进了葡萄糖在组织的利用，患者营养状况改善有关。

本试验观
察期内虽有2例患者转氨酶水平轻度升高，但均在停药2周内恢复。

计算试验结
束时受试者肝脏转氨酶均值低于治疗前，说明瑞格列奈并无明显肝脏损害。

本研
究中瑞格列奈主要的不良反应为低血糖，均为程度较轻的低血糖症状，主要发生
在餐后，这与瑞格列奈的作用高峰时间有关。

低血糖症状轻微基本不影响患者继
续服药。

消化道反应包括腹泻、腹胀、腹痛、恶心、便秘、多数也可坚持服药。

这些副作用与文献报道的基本一致。

综上所述，瑞格列奈有明确的减低空腹和餐后血糖的效果，尤其降低餐后血
糖更明显。

服药12周还可明显降低糖化血红蛋白水平，是新诊断2型糖尿病较
为理想的降糖药物。

瑞格列奈的安全性好，12周观察其主要的副作用为低血糖和胃肠道反应，偶有一过性的肝脏转氨酶升高和轻微的体重增加。

参考文献
[1]潘长玉，朱禧星，李光伟等.新型口服抗糖尿病药物—瑞格列奈在中国2型糖尿病患者中的疗效和安全性分析.中华内分泌代谢杂志，1999，15：359-362.
[2]Madsbad S，Kilhovd B，Lager I，Supenor glycemie enntinl with repaglimde compared with glipzide in type 2 thahete,Diabete，2000、49(Suppl 1)；A1514.。