影响注射剂澄明度的因素探讨

影响注射剂澄明度因素探讨
摘要：对影响注射剂产品澄明度的因素进行分析，并提出解决问题的对策与建议，以确保注射剂产品的澄明度合格率，最大限度地提高注射剂产品质量。

关键词：注射剂澄明度因素环境生产工艺质量
引言：注射剂的澄明度就是注射剂的透明度，即注射剂的澄明情况及有无异物。

导致注射剂产品澄明度差的原因大多是药液中存在的白点、色点等肉眼可见微粒以及异物、结晶等。

其中微粒和异物对人体有很大危害，可直接造成血管堵塞，引起局部出血、水肿、血栓、静脉炎以及引起热原过敏反应等疾病，严重时可致人死亡。

可见，注射剂产品的澄明度是否合格直接关系到病人的用药安全性。

因此，保证注射剂澄明度符合药典规定是药品生产管理的重要工作之一。

由于注射剂在整个生产过程中有许多可变因素，所以，发现、分析和解决影响澄明度的因素是当务之急的工作。

以下是对影响注射剂产品澄明度的因素及解决问题的对策的探讨：
1.洁净室的环境
1.1影响因素
这是影响注射剂产品澄明度的重要因素之一。

如果洁净室的环境达不到要求，比如尘埃粒子数不合格；相邻房间以及房间与外界压差不合格等，必然都会使整个生产过程，包括洗净的玻瓶、配制用的原辅料以及直接与药液接触的设备设施、容器具等，甚至过滤好的药液在灌装过程中受到不洁净空气的污染，最终影响注射剂产品的澄明度。

1.2解决方法
洁净室环境、设备设施应达到相应级别要求，而且应做好空气净化系统的维护保养工作；在洁净室内的所有操作都应严格遵守标准操作规程，尽量维护洁净室的环境卫生，比如在洁净室操作时减少走动，更不能跑动，减小动作幅度，少说话等，做到对空气净化系统最基本的清洁维护保养；在生产期间应维持空调风机的正常运行，实时监控，在非生产期间也应该定期进行开机运行维护；另外，定期对空气净化系统的验证也是GMP强调的，因为这是减少甚至避免注射剂产品被微粒污染的有效措施之一。

2.生产工艺
2.1料液配制工艺
2.1.1影响因素
工艺配方和配制过程直接影响到注射剂产品的澄明度，完善的料液配制工艺可保证注射剂产品的澄明度达到最佳状态，如果工艺配方各组分之间相互反应生成沉淀物质；原辅料化学性质不稳定；物料添加顺序不同；加入溶剂的量不同等，都可能导致注射剂产品澄明度不合格。

2.1.2解决方法
在药品研发阶段要进行充分的调研和大量且周全的试验，并考虑到生产过程中的最差条件，使得经批准的生产工艺尽可能完善；配液时严格按规定操作；在实际生产过程中，对研发阶段不够完善的配制工艺还需要不断完善。

2.2工艺用水
2.2.1影响因素
工艺用水质量直接影响注射剂产品的澄明度。

如果工艺用水质量差，会造成清洁灌封设备，清洗灌封容器具、工具、内包材等质量不高，引入异物，使注射剂产品澄明度合格率下降；还会造成配制的药液澄明度差，虽然经过过滤工序，但是仍有隐患。

工艺用水的温度也会影响注射剂产品的澄明度。

在药液配液及过滤时温度越高，澄明度反而越差，这与原辅料的质量及其溶解度有关。

比如氯化钠在水中的溶解度随温度的升高而变化不大，但氯化钠中的杂质如氯化钙、氯化镁、氯化钾、溴化钾、溴化钠等的溶解度则随温度的升高而增大。

配液或过滤时如药液温度过高，杂质随药液通过滤膜，温度降低后溶解度下降，就会形成白点、白块等，使产品澄明度合格率下降；工艺用水温度过高还会影响胶塞清洗的质量，容易使胶塞表面发粘，变脆，易落屑，影响注射剂产品的澄明度；工艺用水温度过高还会加快连接管道的硅胶垫圈等设备设施老化速度，容易导致白点和白块的产生。

2.2.2解决方法
应该认真按照GMP要求，严格遵守标准操作规程来制备，确证工艺用水质量；定期对工艺用水设备设施清洗灭菌；实时监控工艺用水的杂质、PH值、电导率等参数；利用折叠式精密滤芯过滤清洗用注射用水、纯化水及与注射用水储罐、纯化水储罐接触的空气，更好地改善工艺用水的澄明度及接触工艺用水储罐的空气质量；在用水终端，如器具清洗、胶塞清洗等关键岗位使用折叠式精密滤芯过滤器，严格控制与药液直接接触的内包材、容器具的清洗工艺用水质量；利用微孔滤膜有效过滤药液，保证药液质量。

对于工艺用水温度高带来的隐患，可以采用一定的装置降低工艺用水的水温；使工艺用水温度对设备设施及胶塞清洗的影响降低，实现用冷配法配制药液，有效地控制溶液中的白点、白块数。

2.3灌封工艺及设备
2.3.1影响因素
现在制药企业大多使用洗烘灌联动设备，实现了从洗瓶、烘干、灌装到封口多道工序的生产联动，缩短工艺过程，减少了交叉污染，当然能有效提高注射液的生产质量和效率。

但有些联动设备，特别是灌封设备直接暴露在相应洁净区域空气中，对于空气质量要求很高，而且操作人员在操作中的动作会扰乱空气流，将可能污染产品澄明度的微粒带入玻瓶、胶塞等直接与料液接触的内包材及工器具，影响产品的澄明度。

2.3.2解决方法
可以采用在灌封设备上使用先进的局部层流装置，如局部层流罩，解决以上问题。

3.原辅料、内包材、清洁工具的选用
3.1原辅料的质量
3.1.1影响因素
原辅料质量也影响注射剂产品的澄明度。

由于原辅料在细度、色泽及澄清度等方面存在好坏之分。

此外，某些原辅料纯度不够，含有微量杂质，这些杂质在灭菌时就会形成胶状沉淀，从而影响产品的澄明度。

3.1.2解决方法
在采购原辅料时应多对比选择原辅料质量较高的生产厂家的产品。

对于有企业自已合成原料的，在合成环节要特别注意保证原料药合成的质量，有效控制其澄清度等参数，保证其纯度。

3.2内包材的质量
注射剂的包装尤其是直接接触药品的内包装材料，对注射剂的澄明度起到决定性的作用。

3.2.1玻瓶质量
3.2.1.1影响因素
现在制药企业大多使用的玻瓶属于低硼硅酸盐玻璃瓶，化学性能比较好，但是，因为是玻璃制品，在运输过程中容易破损，而且如果包装不完整，引入异物，那么，异物和碎瓶渣如果带入生产线，必然影响产品澄明度。

3.2.1.2解决方法
在选择玻瓶时应注意玻瓶质量，在使用前注意玻瓶包装的完整性及玻瓶的完好情况和脏污情况，如果一箱内碎瓶数太多的或是玻瓶太脏，建议不要使用，避免过多异物、碎瓶渣带入生产线内影响澄明度。

现在玻瓶清洗一般采用超声波洗瓶机，超声波在水中形成周期性振动，使粘着于瓶壁的玻屑等微粒受到几万至几
百万次强烈的冲击而脱落，收到较好的清洗效果，操作者需密切关注设备的运行状态，保证洗瓶效果，提高注射剂产品的澄明度合格率。

3.2.2胶塞质量
3.2.2.1影响因素
目前注射剂产品中多使用丁基胶塞。

虽然其具有吸湿率低，化学性好，气密性好，无生理毒副作用等优点，但是，一方面在清洗过程中，如果清洗水温度过高会使丁基胶塞表面发粘，变脆，易落屑，而清洗次数太多，清洗过程过于剧烈，则易破坏其表面分子结构，产生较多胶丝、胶屑。

另一方面为了便于丁基胶塞分装和压塞，在制造过程中需进行硅化处理，其硅油含量的多少直接影响到注射剂产品的澄明度，所以必须对丁基胶塞进行严格的检验、控制与处理。

3.2.2.2解决方法
对于人工清洗的力度及清洗方法等不好把握的情况，可以改变传统人工清洗的方式，用具有效果好、效率高等优点的超声波胶塞清洗机来代替。

既能减少胶塞间的相互摩擦，又解决了传统工艺对胶塞死角难以清洗的困难，能有效地提高产品澄明度合格率。

对于硅油问题，可以选择免硅化胶塞，免硅化丁基胶塞除了可以避免硅油影响外，还具有减少尘埃吸附，降低摩擦胶屑微粒的产生等优点。

3.3 清洁工具的选用
3.3.1 影响因素
目前GMP车间清洁大多使用丝光毛巾，它是采用长纤维光棉纺织而成的，虽然有吸水性好、不易掉纤维、毛，可反复洗涤使用等优点，但在实际使用过程中，发现因为清洁设备设施等后会残留部分纤维、毛，影响产品澄明度，而且使用寿命短。

除了丝光毛巾，还有一部份使用导电布与丝光毛巾缝合而成的无尘丝光毛巾，虽然很大程度上解决了掉纤维、毛的问题，但是存在吸水性不好，也容易破损等缺点，可以造成清洁不到位，留有异物、微粒等带入产品中影响澄明度。

3.3.2 解决方法
可以使用由100%聚酯纤维双编织而成，表面柔软，易于擦拭敏感表面，摩擦不脱纤维，具有良好的吸水性及清洁效率的无尘抹布。

4.过滤
4.1影响因素
在注射剂生产中,药液在灌装前要经过过滤环节，而过滤质量对澄明度起着举足轻重的作用。

实践证明，对于小批量药液过滤采用微孔滤膜过滤器效果较好，因为其具有滤膜孔径小到能截留细菌，吸附性小，不滞留药液、溶出物少等优点，
但是如若微孔滤膜质量差、厚薄不均，或是因为过滤器安装时操作不当，都会影响过滤质量，影响药液澄明度。

4.2解决方法
应该选择效率高、技术先进、安全可靠的过滤器和质量好的滤膜；微孔滤膜过滤器在使用前后进行气泡点试验是非常必要的，可以及时发现滤膜是否有泄漏；还需要定期对微孔过滤器进行外观完好性、完整性试验、保压试验、气体扩散试验等进行验证，确保过滤效果能满足澄明度要求及工艺要求。

5.管道输送
5.1影响因素
不锈钢的稳定性与耐腐蚀是相对的，管道、储罐表面被水和料液长期侵蚀，保护钝化膜被破坏，金属离子游离到水或料液中；管道连接处的垫圈，因为长期高温灭菌再加上料液等的腐蚀性，也会产生杂质进入水或料液中，金属离子、杂质等进入水或料液中后形成白点或者白块，严重的还会出现絮状物，致使注射剂产品的澄明度下降。

5.2解决方法
定期对整个车间的管道输送系统进行维护检查，及时清洗或更换可能会产生污染的管道及垫圈等配件。

6.操作人员
6.1影响因素
操作人员是造就澄明度的首要因素，在生产工艺基本成熟，并满足规定的质量要求的情况下，操作者操作技能各有差异，如果对设备及工具使用不当，造成不正常的机械摩擦、碰撞，人为地导致不溶性微粒引入；进入洁净室人员未认真按规定着装、头皮露出、工作服不洁造成污染；没有严格按照工艺规定进行操作，造成容器具处理不清洁，过滤不澄明引入不溶性微粒；员工情绪、健康等客观因素影响员工工作技能发挥等都会导致澄明度不良品增加。

6.2解决方法
制定相关的操作管理文件规范人员的操作；加大培训力度，鼓励自我学习，互相学习，通过基础知识、操作技能等各类学习来提高操作人员的综合素质，对提高注射剂产品质量也是很关键的。

通过以上的探讨、分析，不难发现影响注射剂产品质量尤其是澄明度的因素很多。

近几年，我们将探讨分析结果成功应用到注射剂生产中来，使得注射剂的合格率有了明显的提高，较前几年90％左右的合格率提高到了现在的近98％的合格率。

注射剂产品在生产过程中的可变因素较多，只有在生产过程中不断完善
生产工艺，并严格按《药品生产质量管理规范》的有关要求去实施，严格按SOP 标准操作规程操作，不断分析、发现、解决影响澄明度的各类因素，严格控制影响注射剂产品澄明度各环节，才能最终保证和提高注射剂产品的澄明度，才能最终保证患者用药安全并给企业带来稳定的经济效益和无限的发展空间。