国家药品评价抽验质量分析报告-甘油

脂肪酸与酯类
多元线性回归分析 A、B、D 之间正相关
7
A、B、C、D 之间正相关
标准检验—不合格原因分析
不合格项：①丙烯醛、葡萄糖与铵盐（1批） ②二甘醇、乙二醇与其他杂质（同①） ③脂肪酸与酯类（2批）
丙烯醛、葡 萄糖与铵盐
二甘醇、乙二 醇与其他杂质
脂肪酸与 酯类
分装过程 样品受到 二次污染
①分装过程 受到二次污 染；② QA、 QC专业水平 有待提高
26
探索性研究—稳定性
（二）包装材料相容性 选项理由：本品多数包装为塑料材质，该类材料与液体 样品接触时可能有塑化剂迁移的情况
•采用GC-MS法，选择涉及塑料材质包装的样品进行10种塑化剂测试
均未检出塑化剂成分，说明未出现塑化剂迁移现象27源自探索性研究—质量状况及应用
（一）生产工艺对比 选项理由：生产工艺分为水解、皂化、精制和分装4类， 各种工艺对项目的控制能力如何，有待考察
HO O
MW: 31.06
HO
②
O
+
O
OH
C
MW: 31.06
MW: 148.16
O
HO
MW: 117.13
HO
O
③
O
+
O
OH
OH
D
MW: 31.06
MW: 148.16
MW: 117.13
24
探索性研究—有效性
（三）杂质—1,2-丙二醇 选项理由：EP7.0中收录了1,2-丙二醇为杂质C，我国现 行标准没有对其进行要求
• • 选择生产企业的原独立包装样品进行考察 ； 结果样品的细菌内毒素检查均符合规定 ；
• 建议在供注射用时，将标准中增加细菌内毒素检查， 具体方法如下：取本品，按<<中国人民共和国药典（二部） 2010年版>>(附录ⅪE)检查，每1g供试品中内毒素的含量应 小于10EU。
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探索性研究—安全性
（4）细胞毒性 （二）细胞毒性
83 10 84
总杂%
探索性研究—有效性
（一）标准一致性 选项理由：甘油、甘油（供注射用）两个标准项目设置、 限度与方法存在诸多不同，系列品种标准不一致
• 甘油—增加折光率、酸碱度、醛与还原性物质、糖、砷盐 ； • 甘油、甘油（供注射用）— 增加铵盐，修订醛与还原性物质、易炭 化物检查方法
标准规定：应为 蓝色澄清溶液
29
探索性研究—质量状况及应用
（二）国内外产品对比
选项理由：考察国内产品的内在质量与国外产品是否有区别
进口样品信息表
• 将进口样品分别按我国现行标准及探索性研究项目进行 检验，并与我国样品的平均值结果进行比较； • 结果：①进口产品的质量存在差异； ②我国产品总体质量与进口产品相当，国内产品 完全可以替代进口产品进行投料。
出现 浑浊→
←呈 土黄色
←出现 浑浊
糖 检 查
合格 样品→
标准规定：溶液 应仍为蓝色，无 沉淀产生
←不合格 样品
14
探索性研究—有效性
醛与还原性物质方法修订：
• 修订原因：原标准以目视比色法进行检查，且显色剂对光不稳定， 易对结果造成影响；
• 修订后方法：以酚试剂为显色剂，采用UV法测定；
• 方法学考察结果显示：修订后方法结果准确、可靠； • 样品测定结果：①甘油（供注射用）平均含量低于甘油；
3
暂未发现与其相关的不良反应报道。
基本情况—抽样
共抽样65批，甘油41批，甘油（供注射用）24批
样品共涉及20个省，16家生产企业的19个批准文号
19个批文中，9个为国药准字号，10个为地方文号
非生产企业抽样的原企业独立包装样品确认率为100%
4
标准检验
现行标准
甘油：CHP2010二部正文第一部分（原料药） 甘油（供注射用）：CHP2010二部正文第二部分（药用 辅料） 此外，本品在USP35/NF30、EP7.0、BP2012与JP16 均有收载
18
探索性研究—有效性
（二）标准深化—含量测定
选项理由：原标准为滴定法，易受高碘酸钠试剂及溶液的影响， 其本身存在的刺激性也会给试验人员的身体健康带来危害
GC法 102.0 100.0
含测（%）
滴定法
102.0 100.0 98.0
含测（% ）
GC法
滴定法
98.0 96.0 94.0 92.0 90.0
国家药品评价抽验质量分析报告
甘油、甘油（供注射用）
2015年5月
汇报内容
1 2 基本情况 标准检验 调研与探索性研究 主要问题 总体评价及建议
3 4
5
2
基本情况
• 甘油，学名丙三醇，为无色、无毒、有甜味的粘性液体。 于1779年由斯柴尔（Scheel）首先发现，1886年A.B.诺贝尔 用硝化甘油制成无烟火药巴力斯太（ballistite）后，大大促 进了甘油的生产。1948年以前，甘油全部从动植物油脂制皂 的副产物中回收。20世纪40年代由于合成洗涤剂的发展促进 了合成甘油的研究开发。 本品对石蕊呈中性。遇强氧化剂如三氧化铬、氯酸钾、 高锰酸钾能引起燃烧和爆炸。作为药用辅料，主要用作溶剂、 润滑剂，也用作增塑剂和保湿剂。 •
• 油脂水解：未检出任何杂质峰，含量最高
• 皂化与精制工艺的杂质和含量均值十分接近 • 分装工艺的杂质总量与杂质个数最高，含量最低
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探索性研究—质量状况及应用
水解与皂化 以油脂为起始原料 （检验+实地调研） 简单精制 直接分装
丙烯氯化与氧化 环氧氯丙烷水解
甘油
化学合成 （文献查阅）
微生物发酵 （实地调研+文献查阅）
30
探索性研究—质量状况及应用
（三）不同级别产品对比 选项理由：大部分辅料由化工企业生产，该行业标准和 企业标准是否符合“药用要求”的标准存在不确定性
• 将工业级、分析纯样品分别按我国现行标准及探索性研究项目
进行检验，并与我国样品的平均值结果进行比较 ；
• 结果：①按甘油现行标准检验，均符合规定 ； ②脂肪酸与酯类含量高、含量小于98.0%，不符合甘油
样品含水量越高，加样后不同暴露时间越长， 1650cm-1吸收峰越大
16
探索性研究—有效性
• 将液膜暴露在红外灯下10秒、30秒、60秒、90秒后，迅速盖片测试
90秒
标准光谱图集
17
建议采用此法对标准图谱进行修订
探索性研究—有效性
（二）标准深化—水分 选项理由：本品均有引湿性，现行标准未对水分进行控制
F2 0 Y
12 F2 0 Y
10 12 F2 0 Y
01 10 12 F2 0 Y
细胞毒
13 10 12 F2 0 Y
醛与还原性物质
19 10 12 F2 0 Y
探索性研究—安全性
22 10 12 F2 0 Y
脂肪酸与酯类
34 10 12 F2 0
甘油（供注射用）
46 10 12
最大单杂%
结果：脂肪酸与酯类、醛与还原性物质、最大单杂、 杂质总量检出结果与细胞毒性没有明显的相关性。
12
Y F2 0
12 15 18 0 3 6 9 细胞毒
13
Y
醛与还原性物质
细胞毒性与各检查项之间的相关性分析：
甘油
脂肪酸与酯类 最大单杂% 总杂%
Y
10.5 1.5 4.5 7.5 0 3 6 9
12 F2 102 0 6 Y 12 1 F2 05 01 8 Y 21 F2 00 01 8 Y 21 F2 02 01 1 Y 21 F2 05 0 9 Y 12 1 F2 06 01 1 Y 21 F2 08 01 1 Y 21 F2 00 01 4 Y 21 F2 00 0 5 Y 12 1 F2 04 01 9 Y 21 F2 01 01 2 Y 21 F2 04 01 8 Y 21 F2 04 0 7 Y 12 1 F2 02 01 9 Y 21 F2 07 01 8 21 02 8
• 国外药典均收载了此项，其中USP35/NF30规定限度为不得过
5.0%，EP7.0、BP2012及JP16均规定不得过2.0%； • 65批样品的测定结果在0.08%～1.53%之间，水分≤1.0%的有59 批，占总数的90.8%，均符合国外药典的控制限度； • 拟增加费休氏法水分检查，限度拟定为：不得过 2.0%。
20
探索性研究—有效性
初步定性
• • 样品中的较大未知杂质保留时间基本一致，与气相色 将各样品中的最大未知共性杂质峰（保留时间约为
谱法检测结果相同； 17.6min）与NSTLL数据库化合物进行结构匹配，可初步 判断为二聚甘油；
•
未知共性杂质峰与二聚甘油对照峰二级质谱碎片离子
基本一致。
21
探索性研究—有效性
选项理由：考察样品是否存在细胞毒性 ，其细 胞毒性是否与标准检验项目之间存在相关性
• 选择杂质检出结果较高的样品，并在每家生产企业中选 择一批质量较好的样品进行细胞毒性研究 ； • 结果：使用不大于7.5%本品的稀释浓度对CHO细胞无 明显毒性反应，提示药品生产企业应密切关注甘油的浓度并 选择合适的供应商，以达到安全用药的目的。
企业数占全部 生产企业的 43.8%
基本能反映本 次国抽样品生 产企业的整体 水平
9
探索性研究
安全性
毒性与毒理
研究重点
有效性
标准一致性+标准深化+杂质 运输、贮存+包装相容性
稳定性
质量对比+制剂应用+红外建模
质量状况及应用
10
探索性研究—安全性
（一）细菌内毒素
选项理由：现行标准对细菌内毒素未作要求，根据本品 的使用现状，可作为辅料用于生产注射剂，若产品中含 有细菌内毒素，将为临床使用带来安全隐患
（供注射用）的要求；
• 不能随意用工业级产品代替注射级的药用辅料进行投料
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探索性研究—质量状况及应用
二聚甘油对照
均检出了分子量在117左右的碎片离子
样品中二聚甘油峰
22
探索性研究—有效性
样品中二聚甘油的聚合方式分析
聚合方式A
聚合方式B
聚合方式C
聚合方式D
23
聚合方式E
探索性研究—有效性
可 能 的 断 键 方 式
O OH O OH
① HO
O
HO O
+
B
MW: 148.16
O OH
MW: 117.13
5
标准检验—法定检验结果
1
检验样品数：65批次
合格率：甘油 92.7% 甘油（供注射用）100% 不合格率：甘油 7.3%（3批） 甘油（供注射用）0%
2 3
样品不同运输或保存条件对结果基本无影响
6
标准检验—法定检验结果
各检查项的相关性分析
18.0 15.0 12.0 9.0
4.5 10.5 9.0
②41批甘油中18批不合格，合格率56.1%；
24批甘油（供注射用）中6批不合格，合格率 75.0%
修订后方法比原方法对于产品质量有更好的区分力
15
探索性研究—有效性
（二）标准深化—红外光谱 选项理由：在测试及调研中发现，甘油红外光谱与对照 光谱存在不完全一致的情况 • 方法：膜法
1650cm-1 吸 收 峰
A：杂质总量 C：醛与还原性物质 E：水分
B：最大单杂 D：脂肪酸与酯类
甘油
7.5 6.0
甘油（供注射用）
6.0 3.0 0.0 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 最大单杂% 杂质总量% 醛与还原性物质 水分
3.0 1.5 0.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 脂肪酸与酯类 最大单杂% 杂质总量% 醛与还原性物质 水分
保定金钟 广东恒健 湖南尔康 运佳黄浦 江苏华神 南昌白云 南通中宝 无锡正达 厦门星鲨 纳爱斯 遂昌惠康 益海油化工
96.0 94.0 92.0 90.0 湖南尔康 凤凰化工 纳爱斯 西普化工 嘉里油脂 紫光古汉 遂昌惠康
甘油
甘油（供注射用）
GC法与滴定法结果趋势基本一致
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探索性研究—有效性
（三）杂质—未知杂质定性 选项理由：有关物质检查结果中多批样品出现共性杂质， 部分批次杂质含量超过0.1%
分装的塑 料瓶给样 品带来二 次污染
8
调研情况
实地调研 发函调研
对涉及企业发 函调查收集相
电话调研
关资料 ，结果
仅有7家企业提 供了相关材料
采用电话方 式与生产企 业相关负责 人或技术人 员直接进行 交流沟通
共派出2组 调研人员对 江苏、浙江 、江西等省 的7家生产 企业进行实 地调研
调研企业样品 数占总批次的 68.2%
系统适应性 样品
甘油检出2批，甘油（供注射用）检出1批
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建议在标准中增加该杂质的检查，限度参照EP7.0拟定
探索性研究—稳定性
（一）运输、贮存 选项理由：考察样品运输、贮存环境是否影响质量，致 使样品不合格的原因是否与贮存环境有关
• 选择部分批次进行高温（105℃，30min）、低湿 （RH75%，10天）高湿（RH92.5%，10天）、光照 （4000Lx，10天）等因素考察 • 结果温度、光照对本品的稳定性几乎无影响；湿度仅 使样品水分上升，说明标准中规定的贮藏条件“密封” 能够保证样品稳定性。