方药设计之三2010-12-11

不宜采用豚鼠做动物模型的研究
• 1.急性实验。因为豚鼠易感染，皮肤厚， 不宜注射，血管神经不易分离； • 2.慢性支气管炎症实验。因为豚鼠气管、 支气管腺体不发达； • 3.呕吐实验。因为豚鼠呕吐反应不敏感。
仓鼠(地鼠)在药理学研究中选择应用
• 肿瘤学研究: 地鼠的颊囊可移植正常组织 或肿瘤的组织细胞，适用于肿瘤增移殖、筛 选、诱发和治疗的研究。 • 金黄地鼠无原发性肺肿瘤，最适合诱发支气 管肺癌和肺肿瘤。 • 生殖生理和计划生育研究: 成熟早，动情 周期准确,可确切得知其怀孕日期，妊娠期 短，繁殖快，适用于生殖生理和计划生育的 研究。
药理学实验中选择实验动物的基本原则 药理学实验中选择实验动物的基本原则
• 6.实验动物的选择和应用需注意符合相应的 国际规范 •GLP）和标准操作程序（SOP）。这 些规范对实验动物的选择和应用、实验室 条件、工作人员素质、技术水平、操作方 法都要求标准化。这是实验动物选择和应 用的总的要求。 • 遵循国际上的3R规则-----减少动物用量、实 验要精细、尽量采用替代物。
2生殖生理和避孕药研究: 家兔属刺激性 排卵，雄兔的交配动作或注射绒毛膜促性 腺激素80～100单位均可诱发排卵，可准 确检测排卵时间并容易取得胚胎材料。可 用于避孕药和生殖生理研究。
3发热、解热和检查致热源研究: 兔对细菌 内毒素、化学药品、异种蛋白会产生热源反 应，体温反应灵敏而恒定。用于各类制剂的 热源质检及发热解热机制研究。 4眼科研究: 家兔眼球大，几乎成圆形，便 于进行手术操作和观察，也常用于眼科药物 筛选和疗效研究。 5皮肤反应试验: 兔对刺激反应敏感，反应 近似于人，常用兔作为毒物、药物、化妆品 等对皮肤局部作用的研究。
药理学实验中选择实验动物的基本原则 药理学实验中选择实验动物的基本原则
3.根据课题研究目的内容选用相匹配的标准化动物 标准化动物系指经遗传学、微生物学、 环境及营养控制而繁育的动物。 • 微生物学、环境及营养的控制才能排除动物因携 带影响实验结果的微生物、寄生虫及潜在疾病对 结果准确性的影响。 • 遗传学的控制才能排除实验动物因杂交、遗传学 污染而造成个体之间的差异，影响结果的可重复 性。
• 血管生理学和微循环研究: 地鼠的 颊囊黏膜薄、色淡、透光性好，微血管致 密、清晰，适合观察淋巴细胞、血小板、 血管反应，是进行血管生理学和微循环研 究的很好的动物模型。 • 糖尿病研究: 近交系中国地鼠易发 生自发性遗传性糖尿病，是研究真性糖尿 病的良好动物模型；
兔在药理学研究中选择应用
1免疫学研究: 生产抗体，制备高效价 和特异性强的免疫血清，其制品广泛地用于 人类各类抗血清和诊断血清的研制，如 • 病原体血清----细菌、病毒、立克次体等 免疫血清； • 间接免疫血清----兔抗人球蛋白免疫血清， 羊抗兔免疫血清； • 抗补体抗体血清-----兔抗豚鼠球蛋白免疫 血清等。
不宜采用大鼠制作动物模型的实验研究
• 研究体温变化的试验,因为大鼠体温变化不 稳定； • 慢性支气管炎的试验,因为大鼠气管及支气 管腺不发达； • 催吐试验,因为大鼠无呕吐反应； • 胆囊功能试验,因为大鼠无胆囊。
豚鼠在药理学研究中的选择应用
• 豚鼠妊娠期长，适用于药物或毒物对胎 儿后期发育影响的试验。 • 豚鼠对多种抗生素类药物非常敏感，是 研究抗生素和青霉素的动物模型。 • 豚鼠可用于研究麻醉药及镇咳药的药效 实验。 • 豚鼠是过敏性休克和变态反应研究的首 选动物，特别是迟发型超敏反应与人相 似。
• 2.药物药效研究 • 神经系统疾病药物药效评价。特别对影响副交 感神经效应器接点的药物研究时，首选大鼠。 • 心血管疾病药物的药效评价，大鼠的血管阻力 和血压对药物的反映均很敏感，与人类或大动 物的反映均较一致。例如SHR大鼠是研究高血 压药物的极好的动物模型。 • 治疗炎症药物药效评价，大鼠踝关节对炎症反 应敏感，用于抗关节炎药物的研究。
6胆固醇代谢和动脉粥样硬化症研究: 兔对 致病胆固醇的敏感性高，造型时间短，成型快。 家兔模型的病变与人类基本相似。 7急性动物试验: 常用兔做失血性休克、肠毒 素引起的休克、微血管缝合、阻塞性黄疸等急 性试验。 8其他方面: 常利用兔进行各种寄生虫病、畸 形学的研究，教学中的生理学课程常采用家兔 作为实验动物。
大鼠在药理学研究中的选择应用
• 大鼠由于繁殖力强、易饲养、体型大小合适、 给药容易、采样方便、畸胎发生率低、行为 多样化，被广泛用于药物毒力、药效评价、 新药筛选等研究。 • 1.药物毒理学试验 • 大鼠广泛应用在各种药物的毒理学研究中， 如急性、亚急性和慢性毒性试验、生殖毒性 试验和药物依赖试验等; • 大鼠也经常用于“三致”试验研究。
药理学实验中选择实验动物的基本原则 药理学实验中选择实验动物的基本原则
5.选用人兽共患疾病的实验动物和传统应用 的实验动物 • 有些病因造成人和动物共同患病，其临床 过程、病理变化也相似，所以就应选用这 样的动物来研究人类疾病； • 选择科研、检验和生产中传统使用的实验 动物。 • 通过实践积累，各个专业均会在某些方面 的课题选定自己常用的动物品种系。
方药药理设计
03
药理实验动物选择应用
药理学教研室 周玖瑶 2010,12,
新 药 研 究 规 范 过 程
临 床 前
立项 药学（工艺、质量标准、初步稳定性） 药理毒理学 主要药效学（根据功能、主治） 安全性┌急性毒性 (GLP) │长期毒性 │特殊毒性 └刺激性(外用,注射给药) 一般药理学（循环,呼吸,神经,消化） 药动学
正确选择实验动物的重要性
• 实验动物的选择是药理学科学研究中首先要考虑的 问题: 实验动物选择恰当与否关系到课题质量的 高低、经费开支的多少、研究途径正确与否以及实 验方法的简单与繁琐问题，甚至会影响到课题的成 败及研究结果正确性。 • 其次，要了解实验动物学基本知识: 这是正确 选择实验动物的基本条件.常用实验动物:小鼠、大 鼠、豚鼠、地鼠（仓鼠）、兔、犬、猴、猫、猪、 鸡等。 生物学特性:一般特性;解剖学特点;生理学特点
细胞等水平观察药物的主要药理效应和作用机制。 中药：研究与中药制剂的功能主治和临床效应密切 相关的药理作用。 重点突出，深入全面，规范详细，具体药物具体分析，资料 全面和原始。科学、合理
1. 受试药物：制备工艺稳定，同一批号，质量标准相同， 标示含量和来源明确。 动物等级：健康洁净，符合国家要求（洁净 级） （医学实验动物合格证书，实验设施合格证书） 常用成年动物， 2. 动物 年龄 幼年动物（发育、内分泌） 衰老动物，果蝇（抗衰老） 性别：雌雄不限，雌雄各半，单性别（热板法 ♀） 体重：与年龄有关，体重相近 种属：家兔和小鼠（不宜用于呼吸循环系统试 验） 阿片类（猴犬兔中枢抑制；猫小
小鼠在药理学研究中的选择应用
药物学研究和毒性试验 在药理学领域中，小鼠因其自身的特点，是 用途最广泛、使用量最大的哺乳类实验动物。 小鼠广泛用于药品的毒性试验及三致(致畸、 致癌、致突变)试验。 • 1.药物筛选试验,小鼠常用于药物对疾病疗 效筛选试验,如抗肿瘤药物,抗结核药物,抗疟 疾药物等的筛选；
实验动物遗传类别选择
• 近交系---其动物遗传的均质性保证了实验反应的稳 定性； • 封闭群---能较好地代表自然群体的遗传特性； • F1杂交群----在一定程度上，兼有近交系和封闭群 的特点； • 突变动物--往往具有鲜明的人类疾病模型特征。
实验动物具体品种品系选择 • 如果实验结论只针对某一品系则使用一个品系； • 如果实验结论针对整个物种在内的一般性研究则使 用多个不同来源的品种、品系。 • 一般对多物种进行实验时，应先选小型动物，再推 广到大型物种； • 要求只能建立在对多个物种进行实验的基础上，才 能推广到人类，也称动物实验外推。常用顺序时小 鼠、大鼠、兔、犬、猴。
• 年龄----年龄不同，其生物学特性往往不同，一 般选性成熟后的青壮年动物。太小的动物的生理 功能未达到成年水平。太老的动物的各器官老化， 代谢功能下降，只在老年医学研究中使用； • 体重----在正常营养状态和饲养条件下，体重与 年龄有一定的相关性； • 性别----许多实验证明，同一品种（系）不同性 别的动物对外界刺激的反应不一致。
5．观察指标：与疾病密切相关的客观指标，记录准确精确， 指标特异性和灵敏性高，重现性好，尽量用定量或半定量指标。
药理实验动物选择应用
随着现代生物医学的快速发展，越来越多的创新药物 被发现和研究，药物在分子、细胞水平的研究得到了 广泛地应用。 然而，任何新药的开发在临床前最终都要得到整体动 物模型的验证 如何制备与应用动物病理模型是现代医药学发展中不 可分割的部分。
临 床
(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 期)：临床药效学，药动学
GMP
新药证书
生产批号
Ⅳ期
一、新药主要药效学研究
新药药理作用的确认；与受试物期望的治疗目的和活性 耙器官相关的动物模型研究。 化学药品和生物制品：根据药物筛选过程发现的活 性作用耙器官和定位的作用部位，围绕新药的主要治疗作
用和预防作用密切相关的药理作用，在整体、离体、组织、
微生物级别选择 • 普通级----一般为教学示范用； • 清洁级----国内科研工作要求的标准动物， 适合于大多数科研课题； • SPF级----国际标准实验动物； • 无菌动物-----仅在特殊课题需要时使用。
药理学实验中选择实验动物的基本原则 药理学实验中选择实验动物的基本原则
4.选用与实验要求相适应的实验动物规格
1）中药：中药药理学（中医药理论+现代药理学） 功能（符合中医的辩“证”） 主治（符合现代医学的“病”） 例1：外感热证；祛邪 抗菌，抗病毒试验，抗炎 清热 解热试验 解表 发汗 例2：脾虚证：运化水谷 胃肠功能试验 健脾益气 脾虚动物模型 扶正固本 应激和免疫调 节试验 …… ……… ………… …………………………
药理学实验中选择实验动物的基本原则
• 观察药物对排卵的影响，进行避孕药研究-----适 宜选用兔、猫； • 动脉粥样硬化实验-----适宜选用兔、猪、猴； • 肝外科实验研究------适宜选用大鼠； • 胆囊功能研究------不能选用大鼠； • 呕吐实验----适宜选用猴、猫； • 变态反应研究----适宜选用豚鼠； 对带有雌激素活性的药物进行避孕药效研究 --不能选 用小鼠、大鼠； • 同品种不同品系的动物存在有很多特殊的反应，应 注意选择应用。
2.药物效果及其副作用研究,如： • 利用声源性惊厥小鼠来评价抗痉挛药物； • 利用小鼠角膜和耳廓反射评价镇定药物； 3.毒性试验和安全分析,如： • 用于铅、苯、汞、矽、一氧化碳等职业性中 毒的急性、亚急性和慢性毒性试验以及半致 死量测定。
不宜采用小鼠制作动物模型的实验研究 • 研究体温变化的试验,因为小鼠体温变化不稳 定； • 慢性支气管炎的试验,因为小鼠气管及支气管 腺不发达； • 催吐试验,因为小鼠无呕吐反应； • 动脉粥样硬化试验,因为小鼠不形成动脉粥样 硬化。
药理学实验中选择实验动物的基本原则
1.选用与人的机能、代谢、机构和疾病特点相似的动 物。 • 非人灵长类动物----进化程度最高，是最接近与人 类的理想动物，如，猕猴。 其他动物----虽进化程度低些，但可以达到实验目的， 如，犬、猫、猪等。 2.选用解剖、生理特点符合实验目的要求的实验动物、 充分利用不同品种品系实验动物存在的某些特殊反 应。 如: 开胸和心脏实验----适宜选用兔做实验； 发热、解热和检查致热源实验-----适宜选用兔做 实验；
4. 病理模型：成熟、规范
反映临床病理生理过程，反映药理作用本质，尽可能 用自发性遗传性模型动物，如自发性高血压大鼠（SHR）；自 发性糖尿病大鼠（BB）和小鼠（KK），避免用尚未被公认的 技术或模型。同一指标用二种以上模型或方法验证。以整体 动物（包括正常或模型动物）实验为主，辅以体外试验。 化学药品：因病对症， 病理模型+正常动物 例1 类风湿关节炎 抗炎（佐剂性关节炎…），镇痛，… 例2 胰岛素依赖糖尿病 高血糖模型（四氧嘧啶，链脲佐霉素） 例3 自发性高血压 自发性高血压大鼠（SHR）肾性高血 压 血流动力学试验 例4 脑栓塞 体外血栓，脑血栓，血液流变 学 开颅阻断大脑中动脉局