帕金森病PPT

病因及发病机制
3．遗传因素 PD在一些家族中呈聚集现象 约10%的PD患者有家族史，呈不完全外显率 常染色体显性遗传 细胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一 少数家族性PD与a-突触核蛋白(a-synuclein)基 因、Parkin基因突变密切相关
病理
主要病理改变是含色素的黑质致密部DA 能神经元变性、缺失
药物治疗
PD仍以药物治疗为主 疾病早期无须特殊治疗，鼓励患者多主动
运动 若疾病影响患者日常生活和工作能力，则
需药物治疗
药物治疗
原理：恢复纹状体DA与ACh递质系统平衡。 包括抗胆碱能药、多种改善DA递质功能药 物
药物治疗只能改善症状，不能阻止病情发 展，需终生服用
帕金森病对症治疗：抗胆碱能药物
重者幻觉、妄想 青光眼及前列腺肥大患者禁用
药物治疗--多巴胺的合成和代谢
GTP
Amphetamine Cocaine
HVA + H2O2
Pargyline Deprenyl
BH4
quinone + H2O2 + .OH NQO1 hydroquinone
Tyrosine
TH
L-DOPA
AADC
Tyrosine 左旋多巴
康复治疗
辅助手段对改善症状也可起到一定作用，对 患者进行语言、进食、行走及各种日常生活 的训练和指导对改善生活质量十分重要。
晚期患者卧床应加强护理，减少并发症的发 生。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ后
PD是一种慢性进展性疾病，目前尚无根治方 法，发病数年内尚能工作，但也有发展致残 者。
疾病晚期，由于严重肌强直、全身僵硬终至 卧床不起。
神经元大量丧失(50%~70%) 路易(Lewy)小体有a-突触核蛋白沉积
病理改变
a. 黑质萎缩 b. 与正常对照比较
Parkinson病
a.黑质致密部Lewy体，H&E b.改良Bielschowsky银染技术
病理生理基础
黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴胺 含量显著减少(80%~ 99%)
病因及发病机制
2．环境因素 80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种 吡啶类衍生物，1-甲基4-苯基1, 2, 3, 6-四氢 吡啶(MPTP) 给猴注射后出现酷似人类原发性PD的病理 变化、行为症状、生化改变和药物治疗反应。 MPTP在脑内通过一系列的生化反应，导致 DA能神经元变性。环境中与MPTP分子结构 类似的工农业毒素可能是PD病因之一
最有效的控制症状药物--“金标准”
帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂
作用：对各期病人均有效，对运动迟缓和肌 强直疗效好，对震颤亦有效
药物： 左旋多巴+苄丝肼 = 美多芭、HBS控释剂、 美多芭快 左旋多巴+卡比多巴 = 帕金宁、息宁
帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂
治疗原则 从小剂量开始，缓慢递增剂量。 剂量应个体化，根据患者年龄、症状类 型、严重程度、就业情况、经济承受能 力等选择药物 饭前或后1小时服用
本病的直接死亡原因是肺炎、骨折等各种并 发症。
阻断中枢胆碱能受体，减弱黑质—纹状体通路中乙 酰胆碱的作用和降低网状结构—丘脑及丘脑—皮 质投射系统的兴奋性，发挥抗胆碱、抗震颤作用
震颤明显、年龄较轻患者，震颤和强直有一定效果， 运动迟缓疗效较差。
常用： 安坦(artane)：1~2mg，3次/d口服 副作用：口干、视物模糊、便秘和排尿困难，严
该生化异常与临床症状严重程度成正比
生化病理
脑内存在多条DA递质通路，最重要为黑质-纹 状体通路
左旋酪氨酸 TH ↓ →L-DOPA DDC↓ →DA↓ 该通路DA神经元在黑质致密部，正常时自血流
摄入左旋酪氨酸，经细胞内酪氨酸羟化酶(TH) 转化为左旋多巴(L-DOPA) 再经过多巴脱羧酶(DDC)转化为DA DA通过黑质-纹状体束作用于壳核和尾状核细胞
临床表现–1.静止性震颤(static tremor)
拇指与食指“搓丸样”(pill-rolling)动作， 节律4~6Hz，安静时出现，随意运动减轻或 停止，紧张时加剧，入睡后消失
常为首发症状(60%~70%)，一侧上肢远端 (手指)开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧肢 体，下颌、唇、舌及头部最后受累
年龄较轻，症状以震颤、强直为主且偏于一 侧者效果较好，但术后仍需药物治疗。
细胞移植及基因治疗
近年来兴起的细胞移植是将自体肾上腺髓质， 尤其是将异体胚胎中脑黑质细胞移植到患者 的纹状体，可纠正DA递质缺乏，改善PD的运 动症状。
存在供体来源有限、远期疗效不肯定及免疫 排斥。
TH和／或神经营养因子基因治疗正在探索。
左旋多巴和存活率
流行病学研究显示，长期左旋多巴治疗显 著延长PD患者的寿命期望值
自左旋多巴应用后，PD患者寿命期望值增 加了一倍(从<10年到平均20年)
帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂
副作用：
消化道症状 体位性低血压、心律失常 幻觉、焦虑、错乱 剂末现象、开-关现象和异动症等并发
症
帕金森病临床诊断标准
无引起继发性帕金森病(Pakinsonism)的病 因，如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、 金属中毒、一氧化碳中毒等
无下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、体位 性低血压、锥体系损害和肌萎缩
症状不对称，左旋多巴治疗有效
治疗目的
缓解症状和生活残疾 避免、推迟或减轻药物治疗并发症/不良反应 神经保护性治疗，减缓或阻断神经变性过程
外科治疗
20世纪40年代立体定向手术治疗PD。 近年利用微电极记录和分析细胞放电的特征，
可精确定位引致震颤和肌强直的神经元，达 到细胞功能定位的水平，是手术治疗的疗效 和安全性大为提高。
常用手术方法： 苍白球、丘脑毁损术 深部脑刺激术 其原理都是纠正基底节过高的抑制性输出
适应征是药物治疗失败、不能耐受或出现运 动障碍（异动症）的患者。
表情肌活动少，双眼凝视，瞬目减少， 呈面具脸(masked face)，流涎
临床表现-3.运动迟缓(bradykinesia)
手指精细动作(扣纽、系鞋带等)困难，僵住 做序列性动作困难，不能同时做多个动作 随意动作减少，始动困难
临床表现-3.运动迟缓(bradykinesia)
➢小写症(micrographia)
辅助检查
血、CSF常规无异常，CT、MRI无特征所 见
高效液相色谱(HPLC)检测CSF、尿HVA降 低
DNA印迹技术(southern blot)、PCR、DNA 序列分析在家族性PD可发现基因突变
PET或SPECT可发现PD脑内DAT功能显著 降低
帕金森病临床诊断标准
存在下列至少2个主征： 静止性震颤 运动迟缓 齿轮样肌强直 姿势反射障碍 但至少包括前2项其中之一
司吉宁
DA
MAO
VMT DA
DOPAC
+ H2O2 SOD
.OH
Reserpine
reuptake
3-MT
DA
MAO
COMT
Tasmar
post-synaptic receptor
pre-synaptic receptor
多巴胺受体激动剂
帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂
机制：补充外源性多巴胺前体 左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前
流行病学
PD在60岁以上人群中患病率为1000/10万， 并随年龄增长而增高，两性分布差异不大
是一种常见的中老年人神经系统变性疾病
病因及发病机制
本病病因迄今未明---原发性PD (idiopathic Parkinson's disease)
发病机制十分复杂
病因及发病机制
1．年龄老化 黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多 巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质随年 龄增长逐年减少。 但老年人发病者仅是少数，因此，只是PD 发病的促发因素。
少数患者尤其70岁以上发病者，可不出现 震颤
部分患者可合并姿势性震颤
临床表现-2.肌强直(rigidity)
肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运 动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管(铅管 样强直)
若伴震颤，检查感觉在均匀阻力有断续停 顿，似转动齿轮(齿轮样强直)，是肌强直 与静止性震颤叠加所致
生化病理
瑞典的Arvid Carlsson因 发现DA的信号转导功能及 其在控制运动中的作用， 成 为 2000 年 诺 贝 尔 医 学 奖 的三个得主之一
他的研究使人们认识到 大脑特定部位DA缺乏可导 致帕金森病，并推动了该 病治疗药物的研制
临床表现-- 一般特点
多在60岁后发病，偶有20多岁发病者 起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧
帕金森病
(Parkinson’s disease)
帕金森病的概念
帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又名震颤麻 痹(paralysis agitans)。
本病由Parkinson(1817)首先描述。
帕金森病的临床特点
主要表现： 静止性震颤 运动迟缓 肌强直 姿势步态异常
出现症状时DA能神经元常丢失50%以上， 症状明显时神经元丢失严重，残留者变性， 黑色素减少
病理改变
病理
➢胞浆内出现特征性嗜酸性 包涵体--Lewy小体，a-突触 核蛋白基因是Lewy小体中 重要成分
➢类似改变也见于蓝斑、中 缝核、迷走神经背核等， 程度较轻
病理特点
总之，典型病理特点是： 进行性黑质和蓝斑核含黑色素多巴胺
生化病理-基底节的神经生化解剖简图
ACh神经元对纹状体 GABA源性递质释放 起兴奋作用
DA神经 元对 纹状体 GABA源性递质释放 起抑制作用
生化病理-帕金森病基底节神经生化病理学
DA 神 经 元 变 性 ( 黑 圈 及 虚线)破坏纹状体GABA 神经元的多巴胺抑制与 ACh兴奋的平衡 净效应是增加纹状体 GABA释放
肌强直须与锥体束受损肌张力增高 (spasticity)区别
被动运动关节开始阻力明显，随后迅速减 弱(折刀样强直)，常伴腱反射亢进和病理 征
后者视部位不同只累及部分肌群(屈肌或 伸肌)
临床表现-3.运动迟缓(bradykinesia)
因肌张力增高、姿势反射障碍，使起床、翻 身、步行、变换方向等运动迟缓
临床表现-4.姿势步态异常
站--屈曲体姿 行--步态异常 转弯--平衡障碍 早期下肢拖曳；之
后小步态、启动困 难、行走时上肢摆 动消失
临床表现-- 4．姿势步态异常
屈曲体姿
临床表现-4.姿势步态异常
转弯时躯干僵硬，用连续小步使躯干与头部 一起转动
晚期自坐位、卧位起立困难，小步前冲 (慌张 步态 festination)
临床表现-- 一般特点
症状常自一侧上肢开始---波及同侧下肢--对 侧上肢及下肢，呈“N”字型进展(65%~70%)
25%~30%病例自一侧下肢开始，两侧下肢 同时开始者极少见
主要临床表现
主要症状 静止性震颤 肌强直 运动迟缓 姿势步态异常
初发症状：震颤最多(60%~70%)，步行障碍(12%)、 肌强直(10%)、运动迟缓(10%)