药物制剂稳定性实验方法

价； ④防止（延缓）药物降解的措施与方法。
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5
药物降解公式:
dC dt
= KCn
K:反应速度常数 C:反应物浓度
n：反应级数
t:反应时间
n可以等于0，1，2……称为零级、一级、二 级……反应
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6
级第数一节微概分述式
0
dC dt
=K
积分式 C=-Kt+C0
1
dC dt
= KC
lgC=
---- 临界相对湿度（CRH）
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27
（五）金属离子
催化氧化反应速度； 0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反 应加快10000倍。
避免生产过程、原辅中带入， 加螯合剂：
依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸等
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28
（六）包装材料
隔绝热、光、水、氧，不与药物反应， （1）玻璃，棕色玻璃 （2）塑料：透湿、透气、吸着性 （3）金属 （4）橡胶----塞子、垫圈等 “装样试验”，
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29
三、固体药物制剂稳定性的特点 自学
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30
四、药物制剂稳定性的其它方法
改进剂型及生产工艺 制成固体制剂(青霉素----粉针) 制成微囊或包合物(维生素A----微囊； 薄荷油----包合物) 直接压片或包衣
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31
四、药物制剂稳定性的其它方法
制成难溶性盐 青霉素G钾盐--普鲁卡因青霉素G (1:250)
阳光下10分钟分解13.5％， 室内光线下，半衰期为4小时。
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（三）空气（氧气）
溶液中、容器中（氧化药物） （1）排除氧气 溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气），
惰性气体饱和溶液。 容器中：充惰性气体（CO2、N2），
抽真空。
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24
（三）空气
（2）加入抗氧剂 （强还原剂、链反应阻断剂）
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13
一、处方因素的影响及解决方法
（一）pH与广义的酸碱 水解反应，极易受H+ 或OH- 的催化， 反应速度常数为 K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-] pH低时有 lgK=lgKH+ - pH pH高时有 lgK=lgKOH- + lgKW + pH
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14
（一）pH与广义的酸碱
P388项目+吸湿量
恒湿条件: 25℃ NaCl饱和溶液 （相对湿度75％）, KNO3饱和溶液 （相对湿度92.5％）
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（三）光加速实验
供试品开口放置在光照仪器内， 于照度为（4500500）lx的条件下， 放置10天，于第5、10天取样， 考察388页项目，和外观变化。
lux 拉克斯
改善包装
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第三节 药物制剂稳定性实验方法
《中国药典》收载了药物稳定性试验指 导原则，
申报新药必须进行稳定性研究， 考察原料药或药物制剂在温度、湿度、
光线的影响下随时间变化的规律， 确定药品有效期。
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第三节 药物制剂稳定性实验方法
留样观察法 加速实验法
•温度加速试验 •湿度加速试验 • 光加速试验
酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物） 烯醇类（维生素C） 芳胺类（如磺胺嘧啶钠） 吡唑酮类（如氨基比林、安乃近） 噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）
光、氧、金属离子的影响
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第二节 影响药物制剂稳定性的 因素和稳定化方法
处方因素 pH与广义的酸碱、溶剂、 离子强度、辅料
外界因素（环境） 温度、光线、空气、湿度与水分、 金属离子、包装材料等
掌握药物制剂化学降解的途径，稳定 性的简便实验法;
了解制剂稳定性的特点及影响因素
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47
练习题
药物制剂稳定性包括那几方面的内容？ 研究药物制剂稳定性有何重要意义？
影响药物水解、氧化的因素有哪些？应 采取哪些措施解决？
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48
练习题
常用抗氧剂有哪些？说明其应用范围与 使用浓度。
反应， 问：（1）第40天时的含量为多少？ （2）半衰期为多少？ （3）有效期为多少？
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41
解：（1）求k：
由C =C0 e K/RT 可知：K=（2.303／t）
logC0/C
K=（2.303／30）log800/600=0.0096天1
0.0096=（2.303／40）log800/C
水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、 硫代硫酸钠、半胱氨酸等
油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、 二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等
注意适用条件
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25
（三）空气
（2）加入抗氧剂
抗氧剂的协同剂： 显著增强抗氧剂的效果， 枸橼酸、酒石酸等。
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26
（四）湿度与水分
固体制剂接触水分，在表面形成液 膜（肉眼无法看到），药物在其中 分解。
C =545单位
（2）求半衰期：
t1/2＝0.693/0.0096 = 72.7天
（3）求有效期：
t0.9＝0.1054/0.0096 = 11天
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42
（一）温度加速实验
c 简便法
d Q10法 e 线性变温法
自学
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43
（二）湿度加速实验
样品：去包装 温度： 25 C 湿度：75%、 90% 时间：10天 检查：第5、10天检查
阿糖胞苷水溶液pH6.9，在60℃、70℃、 80℃三个恒温水浴中进行加速实验，求得一 级速度常数分别为3.50 ×10-4h-1、 7.97×10-4h-1、1.84×10-3h-1,求活化能及 有效期。（E=81.190kJ/mol,t 0.9=13.1m）
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50
练习题
氨苄青霉素钠在45℃进行加速实验， 求得t0.9=113d,设活化能为 83.6kJ/mol，问氨苄青霉素钠在 25℃时的有效期是多少？（2.6年）
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51
3个月资料 用于新药申报临床试验， 6个月资料 用于申报生产。
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37
（一）温度加速试验
b 经典恒温法（液体制剂） 以一级反应为例
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38
b 经典恒温法
①不同温度下定时取样测定含量，C--t ②lgC-t回归得直线方程，
斜率m=-k/2.303 得该温度下的反应速度常数 k
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45
药品的有效期
国家规定:药品的包装标签上必须标明有 效期，
其表达方式按年月顺序。
年份要用四位数字表示，月份要用两位 数表示（1至9月份数字前须加0）。
例如一般可表示为：有效期至2002年11 月或有效期至2002.09。
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本章要求
熟练掌握影响制剂稳定性的因素及稳 定化方法；经典恒温法的实验方法和 数据处理方法;
Kt 2.303
lgC0
2
–dC dt
=KC 2
1
c
=
Kt
1
c0
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7
级 t0.9
t0.5
是否与
数 （有效期）（半衰期） C0有关
0 0.1 C0 K
0.1054
1
K
C0 2K
0.693 K
有关 无关
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8
三、化学降解主要途径
（一）水解反应 酯类，酰胺类
（二）氧化反应（自由基） 酚类，烯醇类
药物制剂要求：安全、有效、稳定。
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3
第一节 概述
药物制剂稳定性包括三方面： 化学稳定性：水解、氧化 物理稳定性：混悬剂结块，乳剂分层 生物学稳定性：微生物的污染
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4
二、化学动力学原理
化学动力学原理研究化学稳定性中： 药物降解的机理； ②药物降解速度的影响因素； ③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评
（一）温度
温度，反应速度Leabharlann T=10℃，反应速度加快2--4倍
Arrhenius 公式： K=Ae–E/RT
K：反应速度常数，A：频率因子， E：活化能，R：气体常数 T：绝对温度
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（二）光线
波长越短，能量越大，紫外线 药物（光敏物质）光 氧化（光化降解）
2％的降压药硝普钠可耐受115℃热压灭菌， 5％的硝普钠葡萄糖注射液，
（三）其它 异构化，聚合，脱羧
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9
（一）水解反应
易水解药物:酯类、酰胺类
酯类（包括内酯） 盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸 酯类水解产生酸性物质， 灭菌后pH下降，有水解
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（一）水解反应
酰胺类（包括内酰胺） 氯霉素、青霉素类、头抱菌素类
（不稳定的内酰胺环 ）
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（二）氧化反应
pH速度图 ，最稳定pHm ：
lgK
pHm
pH
（一）pH与广义的酸碱
pH调节剂：
稳定性、溶解度、药效 盐酸或氢氧化钠；
与药物性质相似的酸或碱： 氨茶碱---乙二胺； 马来酸麦角新碱---马来酸
缓冲对—注意广义酸碱催化
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（二）、溶剂
溶剂的介电常数（）不同，K不同
lgK = lg K - K`ZAZB
K:水解速度常数 :介电常数 K：溶剂的为无穷时的水解速度常数 ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-）
（二）溶剂
同号反应，，k，异号反应，，k
lgK
ZAZB = -
lgK
ZAZB = 0
ZAZB = + 1/
（三）离子强度()
lgK = lgK0 + 1.02ZAZB√μ
K:药物降解速度常数 K0: =0时的K ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-） ：离子强度
药物制剂的稳定性
药剂教研室 张娜
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1
第十二章 药物制剂的稳定性
第一节 概述 第二节 影响药物制剂稳定性的因素
和稳定化方法 第三节 药物制剂稳定性实验方法
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第一节 概述
一、意义 药物制剂的稳定性是考察药物制剂在制备
和贮存期间可能发生的 质量变化和影响因素， 增加药物制剂稳定性的各种措施， 预测药物制剂有效期的方法等。
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b 经典恒温法
③根据Arrhenius公式: lgk = -E/(2.303RT) + lg A; lgk--1/T回归得直线方程，求得E、 lg A
④将上述直线外推, 求得室温下的反应速度常数k25; 计算有效期t0.9 = 0.1054/k25（为暂定有效期）
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40
举例：每毫升含有800单位的某抗生素溶 液，在25℃下放置一个月其含量变为每毫 升含600单位。若此抗生素的降解服从一级
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二、加速试验
（一）温度加速试验 （1）预试验 供试品开口置容器中，60℃放置10天， 第5、10天取样，检测稳定性重点考察项 目，同时考察风化失重情况 。 （2）正式试验
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（一）温度加速试验
（2）正式试验 a 常规试验（固体制剂） 恒温：40 ℃，恒湿：RH75% 每月取样分析，
（三）离子强度()
相同电荷,，k,相反电荷,，k,
lgK
ZAZB = +
lgK0
ZAZB = 0
ZAZB = √μ
（四）辅料
钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响 硬脂酸钙（镁）+ 乙酰水杨酸
→ 乙酰水杨酸钙（镁） → pH →乙酰水杨酸分解
聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解
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二、外界因素（环境）
药物制剂稳定性加速实验方法包括哪几 方面？温度加速实验有哪些？哪些方法 常用？各种加速实验如何具体进行？新 药申报时要提供哪些稳定性资料？
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练习题
固体药物制剂稳定性有何特点？磺胺乙酰钠 在120℃及pH7.4时的一级反应速度常数为 9×10-6 S-1，活化能为95.72kJ/mol,求有 效期。（4.13年）
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•反应实际问题，
第•但三时节间长药，物不易制及剂时稳纠定正 性实验方法
一、室温留样考察 按市售包装，在温度（252）℃、相对湿
度（6010）%的条件下放置12个月， 每3个月取样一次，考察388页项目。 6个月的数据用于新药申报临床研究， 12个月的数据用于申报生产，
12个月后继续考察，以确定药品的有效期。