ICU中的MRSA现状和对策
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烧伤 IVDA (IV 药物滥用者) 肾功能损害 葡萄球菌心内膜炎 (推荐单药治疗金葡菌感染的最低谷浓度应为 15-20 mg/L，除非肾功能不全) 保持替考拉宁的谷浓度是为了保证疗效
APR Wilson et al. Teicoplanin The First Decade 1997 The Medicine Group (Education) Ltd Pp131
万古霉素 MIC90
MSSA
1250
0.5
2.0
MRSA
1083
0.5
2.0
MSCNS
885
2.0
4.0
MRCNS
428
4.0
4.0
溶血葡萄球菌
279
16.0
4.0
肺炎链球菌
366
0.125
0.5
粪肠球菌
2000
0.5
4.0
屎肠球菌
224
1.0
4.0
Spencer RC,Goering R, Int J Antimicrob Agents 1995;5:169-177
替考拉宁良好的体外抗菌活性
对金葡菌(MSSA，MRSA)的抗菌活性比万古霉素强2-4倍 对凝固酶阴性葡萄球菌的作用与万古霉素相仿,但大约有1/3的溶血葡萄球菌对其耐药 对链球菌(包括肺炎链球菌)的抗菌活性优于万古霉素 对肠球菌的抗菌活性比万古霉素强4-8倍 耐万古霉素的VanB,VanC等 肠球菌对本品仍敏感
发生不良事件的病例人比例
替考拉宁
万古霉素
13.9%
21.9%
Wood 1996. JAC 37, 209-222
P<0.05
P=ns
P=ns
P=ns
* 他格适®现行产品说明书. ** Wilson APR, Gruneberg RN. In: Teicoplanin-The First Decade; 1997. *** Brogden RN, Peters DH. Drugs 1994;47(5):823-854. **** Wilson AP。Comparative safety of teicoplanin and vancomycin。Int J Antimicrob Agents. 1998;10(2):143-52
心血管5%
眼耳鼻喉3%
肺炎30%
皮肤软组织3%
血液16%
尿路30%
胃肠道5%
下呼吸道6%
外科ICU常见感染的部位
Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22
重症监护病房（ICU）感染的地位
美国ICU病床数占住院病人总病床数的8% 但ICU获得的感染占所有医院获得性感染的45% ICU病人的医院感染率比一般病房高5-10倍 ICU的耐药菌分离率高，感染难治
Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22
欧洲革兰阳性菌多中心临床试验结果(n=1431)
Lewis et al, 1988, JAC, 21, Suppl A, 61-67
(72%)
(14%)
(1%)
(6%)
(7%)
替考拉宁治疗1431例病人的不良事件
不良事件
例数（%）
注射局部反应
41（2.9%）
非特异性事件
73（5.1%）
Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22
3糖7肽
他格适®现行产品说明书
替考拉宁良好的体外抗菌活性
类别
MIC(mg/l)
纸片法（mm)
敏感
≤8
≥14
中敏
16
11~13
耐药
≥32
≤10
NCCLs推荐的药敏试验判断标准
NCCLs（ICSL）2005 January Vol25. No.1
替考拉宁良好的体外抗菌活性
细菌
菌株数
替考拉宁 MIC90
Whitby M, et al. Risk of death from methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia: a meta-analysis. Med J Austral 2001;175:264-267
MRSA/MRSE感染常常是致命的
2.6
1.7
0.8
1.7
0.6
(n=3377)
% of pts.
过敏反应
局部不耐受
发热
肝功能异常
肾功能异常
耐受性
不良反应一般轻微，呈一过性，很少需要中断治疗，严重不良反应罕见* 与氨基糖苷类合用的肾毒性较少** 与环孢菌素A合用的肾功能损害明显较少*** 红人综合征(0.04%)等组织胺相关的反应极少见 **** 无需常规监测血药浓度** 血小板减少仅报道于在大剂量治疗心内膜炎时出现（30 mg/kg/天)**
肌酐清除率 剂量调整 40-60 ml/min 正常剂量的1/2，q24h或正常剂量，隔天一次 <40 ml/min或血液透析患者 正常剂量的1/3，q24h或正常剂量，每三天一次
替考拉宁
他格适®现行产品说明书
替考拉宁血清浓度监测的适应范围
独特的分子结构和作用机理
高亲脂性 极佳的组织和细胞穿透性 生理pH条件下溶解 局部耐受性好, 可以静脉或肌肉途径给药 与细胞壁主要成分肽聚糖的前体物D-丙氨酰-D-丙氨酸的氨基端结合，抑制转糖基反应，令肽聚糖不能合成，使细菌不能合成细胞壁。
脂肪酸侧链
CO- (TA2-1)
每次注射量: 6 mg/kg（400mg) 前3剂 * 每12小时用药1次, 以后每24小时用药1次
* 包括金葡菌心内膜炎等 ** 必要时可在下一次用药前测定血药浓度
D1 D2 D3 D4 D5...
T0 T12 T24 T48 T72 T96
已经明确为MRSA感染 首选糖肽类抗生素（替考拉宁或万古霉素） 经验治疗 取决于当地MRSA分离率的高低和病人病情的轻重 目前医院ICU中的MRSA分离率都较高（达50%以上），如果怀疑MRSA感染，大多数情况下需要经验性使用糖肽类抗生素治疗
Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22
（P=ns）
Wood 1996. JAC 37, 209-222
替考拉宁和万古霉素的细菌学有效率比较
（P=ns）
替考拉宁和万古霉素的安全性比较
P<0.05
P<0.05
P=0.07
P<0.05
P<0.05
P<0.05
P<0.05Fra bibliotek010
20
30
40
50
60
Smith,1989
Kureishi,1991
CO- (TA2-2)
CO- (TA2-3)
CO- (TA2-4)
CO- (TA2-5)
Cl
NHR
HO
HO
O
O
O
2
O
N H
(+) NH3
1
O
HO
O
3
HO
H N
O
N H
O
H N
5
OH
O
CH2OH
OH
OH
HO
HO
7
(-)O
CH2OH
CI
6
4
O
N H
O
O
O
CH2OH
HO
HO
NH
CO
O
CH3
NH
C
O
O
由放线菌Actinoplanes teichomyceticus产生 通用名: 替考拉宁 6种密切相关成分的混合物 5种主要成分分别为 (TA2-1 到 TA2-5) ，1种次要成分为 (TA3) 主要成分的区别在于其脂肪酸侧链 分子量: 1993 道尔顿
6 mg / kg
6 mg / kg
6 mg / kg
6 mg / kg
6 mg / kg
6 mg / kg
测定**
IV 负荷剂量 *
IV 或 IM治疗
成年人: 简单灵活的给药方案 可使血清谷浓度 10mg/L
他格适®现行产品说明书
肾功能损害情况下的剂量调整
剂量调整从治疗的第4天开始 对于严重感染，血清的谷浓度不应低于10 mg/L
Charbonneau,1994
Neville,1995
van der Auwera,1991
Van Laethem, 1988
Gerard, 1987
Cony-Markhoul,1990
Hedstrom,1994
Kulmala,1990
Menichetti,1994
荟萃分析总体评价
该研究中没有报道
包括上半身的红斑、瘙痒和潮红；可发生低血压和血管水肿 与万古霉素滴注过快(< 1h)有关 其他报道包括：突发性胸部疼痛和胸骨旁肌肉痉挛，心电图正常 高纯度和口服万古霉素也会发生，说明红人综合征与万古霉素分子本身有关，而不是纯度的关系 腹腔内用药也会发生红人综合征 是与组胺释放有关的事件
药代动力学的特点保证其每天用药一次
100
90
60
40
20
10
8
6
4
2
1.6
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
4
8
12
24
时间(小时)
MIC90 金黄色葡萄球菌
MIC90 表皮葡萄球菌
粪肠球菌
替考拉宁血清浓度(mg/ml)
3 mg/kg IV 6 mg/kg IV 3 mg/kg IM N=6 健康者
Verbist L, Tjandramaga B, et al. Antimicrob Agents Chemother 1984; 26 (6):881-886.
过敏反应
72（5.0%）
血液化验指标异常
31（2.2%）
生化指标异常
67（4.7%）
耳毒性
4（0.3%）
肾毒性
5（0.35%）
J Antimicrob Chemother 1988 Jan;21 Suppl A:61-7
Wood 1996. JAC 37, 209-222
替考拉宁和万古霉素的临床有效率比较荟萃分析
中国医院ICU的MRSA
北京协和医院1995-2000年 ICU分离的208株金黄色葡萄球菌中， MRSA占87%
李毅, 等. ICU细菌耐药性监测. 北京医学, 2002;24(1):3-5
MRSA的临床意义
MRSA菌血症和MSSA菌血症的病例对照研究荟萃分析 9个研究中共包括778例MRSA菌血症；1431例MSSA菌血症 其中8个研究的结果发现： MRSA菌血症的病死率高于MSSA菌血症，相对危险性为2.12 (95% CI: 1.76-2.57)
内科ICU常见感染的部位
Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22
心血管4%
眼耳鼻喉3%
肺炎33%
皮肤软组织3%
血液13%
尿路18%
胃肠道4%
手术切口15%
下呼吸道6%
ICU中的MRSA
美国医院感染监测系统的数据： 1992-1998年金葡菌是ICU病人肺炎的最常见病原菌：17% 金葡菌是ICU血液感染第二位最常见的病原菌：12% 1999年，ICU的MRSA分离率：53.5% 与前5年的数据（1994-1998）相比，升高了40%
1. 吴本权，等. 中华医院感染学杂志2000年;10(5):341 2. Gang RK, et al. Burns 2000;26:359-366
25% (13/52)2
43.75% (28/64)1
死亡率 %
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
MRSA肺部感染
烧伤MRSA败血症
ICU中MRSA感染的治疗
APR Wilson et al. Teicoplanin The First Decade 1997 The Medicine Group (Education) Ltd Pp131
万古霉素 MIC90
MSSA
1250
0.5
2.0
MRSA
1083
0.5
2.0
MSCNS
885
2.0
4.0
MRCNS
428
4.0
4.0
溶血葡萄球菌
279
16.0
4.0
肺炎链球菌
366
0.125
0.5
粪肠球菌
2000
0.5
4.0
屎肠球菌
224
1.0
4.0
Spencer RC,Goering R, Int J Antimicrob Agents 1995;5:169-177
替考拉宁良好的体外抗菌活性
对金葡菌(MSSA，MRSA)的抗菌活性比万古霉素强2-4倍 对凝固酶阴性葡萄球菌的作用与万古霉素相仿,但大约有1/3的溶血葡萄球菌对其耐药 对链球菌(包括肺炎链球菌)的抗菌活性优于万古霉素 对肠球菌的抗菌活性比万古霉素强4-8倍 耐万古霉素的VanB,VanC等 肠球菌对本品仍敏感
发生不良事件的病例人比例
替考拉宁
万古霉素
13.9%
21.9%
Wood 1996. JAC 37, 209-222
P<0.05
P=ns
P=ns
P=ns
* 他格适®现行产品说明书. ** Wilson APR, Gruneberg RN. In: Teicoplanin-The First Decade; 1997. *** Brogden RN, Peters DH. Drugs 1994;47(5):823-854. **** Wilson AP。Comparative safety of teicoplanin and vancomycin。Int J Antimicrob Agents. 1998;10(2):143-52
心血管5%
眼耳鼻喉3%
肺炎30%
皮肤软组织3%
血液16%
尿路30%
胃肠道5%
下呼吸道6%
外科ICU常见感染的部位
Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22
重症监护病房（ICU）感染的地位
美国ICU病床数占住院病人总病床数的8% 但ICU获得的感染占所有医院获得性感染的45% ICU病人的医院感染率比一般病房高5-10倍 ICU的耐药菌分离率高，感染难治
Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22
欧洲革兰阳性菌多中心临床试验结果(n=1431)
Lewis et al, 1988, JAC, 21, Suppl A, 61-67
(72%)
(14%)
(1%)
(6%)
(7%)
替考拉宁治疗1431例病人的不良事件
不良事件
例数（%）
注射局部反应
41（2.9%）
非特异性事件
73（5.1%）
Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22
3糖7肽
他格适®现行产品说明书
替考拉宁良好的体外抗菌活性
类别
MIC(mg/l)
纸片法（mm)
敏感
≤8
≥14
中敏
16
11~13
耐药
≥32
≤10
NCCLs推荐的药敏试验判断标准
NCCLs（ICSL）2005 January Vol25. No.1
替考拉宁良好的体外抗菌活性
细菌
菌株数
替考拉宁 MIC90
Whitby M, et al. Risk of death from methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia: a meta-analysis. Med J Austral 2001;175:264-267
MRSA/MRSE感染常常是致命的
2.6
1.7
0.8
1.7
0.6
(n=3377)
% of pts.
过敏反应
局部不耐受
发热
肝功能异常
肾功能异常
耐受性
不良反应一般轻微，呈一过性，很少需要中断治疗，严重不良反应罕见* 与氨基糖苷类合用的肾毒性较少** 与环孢菌素A合用的肾功能损害明显较少*** 红人综合征(0.04%)等组织胺相关的反应极少见 **** 无需常规监测血药浓度** 血小板减少仅报道于在大剂量治疗心内膜炎时出现（30 mg/kg/天)**
肌酐清除率 剂量调整 40-60 ml/min 正常剂量的1/2，q24h或正常剂量，隔天一次 <40 ml/min或血液透析患者 正常剂量的1/3，q24h或正常剂量，每三天一次
替考拉宁
他格适®现行产品说明书
替考拉宁血清浓度监测的适应范围
独特的分子结构和作用机理
高亲脂性 极佳的组织和细胞穿透性 生理pH条件下溶解 局部耐受性好, 可以静脉或肌肉途径给药 与细胞壁主要成分肽聚糖的前体物D-丙氨酰-D-丙氨酸的氨基端结合，抑制转糖基反应，令肽聚糖不能合成，使细菌不能合成细胞壁。
脂肪酸侧链
CO- (TA2-1)
每次注射量: 6 mg/kg（400mg) 前3剂 * 每12小时用药1次, 以后每24小时用药1次
* 包括金葡菌心内膜炎等 ** 必要时可在下一次用药前测定血药浓度
D1 D2 D3 D4 D5...
T0 T12 T24 T48 T72 T96
已经明确为MRSA感染 首选糖肽类抗生素（替考拉宁或万古霉素） 经验治疗 取决于当地MRSA分离率的高低和病人病情的轻重 目前医院ICU中的MRSA分离率都较高（达50%以上），如果怀疑MRSA感染，大多数情况下需要经验性使用糖肽类抗生素治疗
Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22
（P=ns）
Wood 1996. JAC 37, 209-222
替考拉宁和万古霉素的细菌学有效率比较
（P=ns）
替考拉宁和万古霉素的安全性比较
P<0.05
P<0.05
P=0.07
P<0.05
P<0.05
P<0.05
P<0.05Fra bibliotek010
20
30
40
50
60
Smith,1989
Kureishi,1991
CO- (TA2-2)
CO- (TA2-3)
CO- (TA2-4)
CO- (TA2-5)
Cl
NHR
HO
HO
O
O
O
2
O
N H
(+) NH3
1
O
HO
O
3
HO
H N
O
N H
O
H N
5
OH
O
CH2OH
OH
OH
HO
HO
7
(-)O
CH2OH
CI
6
4
O
N H
O
O
O
CH2OH
HO
HO
NH
CO
O
CH3
NH
C
O
O
由放线菌Actinoplanes teichomyceticus产生 通用名: 替考拉宁 6种密切相关成分的混合物 5种主要成分分别为 (TA2-1 到 TA2-5) ，1种次要成分为 (TA3) 主要成分的区别在于其脂肪酸侧链 分子量: 1993 道尔顿
6 mg / kg
6 mg / kg
6 mg / kg
6 mg / kg
6 mg / kg
6 mg / kg
测定**
IV 负荷剂量 *
IV 或 IM治疗
成年人: 简单灵活的给药方案 可使血清谷浓度 10mg/L
他格适®现行产品说明书
肾功能损害情况下的剂量调整
剂量调整从治疗的第4天开始 对于严重感染，血清的谷浓度不应低于10 mg/L
Charbonneau,1994
Neville,1995
van der Auwera,1991
Van Laethem, 1988
Gerard, 1987
Cony-Markhoul,1990
Hedstrom,1994
Kulmala,1990
Menichetti,1994
荟萃分析总体评价
该研究中没有报道
包括上半身的红斑、瘙痒和潮红；可发生低血压和血管水肿 与万古霉素滴注过快(< 1h)有关 其他报道包括：突发性胸部疼痛和胸骨旁肌肉痉挛，心电图正常 高纯度和口服万古霉素也会发生，说明红人综合征与万古霉素分子本身有关，而不是纯度的关系 腹腔内用药也会发生红人综合征 是与组胺释放有关的事件
药代动力学的特点保证其每天用药一次
100
90
60
40
20
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6
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1.6
1
0.8
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24
时间(小时)
MIC90 金黄色葡萄球菌
MIC90 表皮葡萄球菌
粪肠球菌
替考拉宁血清浓度(mg/ml)
3 mg/kg IV 6 mg/kg IV 3 mg/kg IM N=6 健康者
Verbist L, Tjandramaga B, et al. Antimicrob Agents Chemother 1984; 26 (6):881-886.
过敏反应
72（5.0%）
血液化验指标异常
31（2.2%）
生化指标异常
67（4.7%）
耳毒性
4（0.3%）
肾毒性
5（0.35%）
J Antimicrob Chemother 1988 Jan;21 Suppl A:61-7
Wood 1996. JAC 37, 209-222
替考拉宁和万古霉素的临床有效率比较荟萃分析
中国医院ICU的MRSA
北京协和医院1995-2000年 ICU分离的208株金黄色葡萄球菌中， MRSA占87%
李毅, 等. ICU细菌耐药性监测. 北京医学, 2002;24(1):3-5
MRSA的临床意义
MRSA菌血症和MSSA菌血症的病例对照研究荟萃分析 9个研究中共包括778例MRSA菌血症；1431例MSSA菌血症 其中8个研究的结果发现： MRSA菌血症的病死率高于MSSA菌血症，相对危险性为2.12 (95% CI: 1.76-2.57)
内科ICU常见感染的部位
Richards M, et al. Epidemiology, prevalence, and sites of infections in intensive care units. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;24(1):3-22
心血管4%
眼耳鼻喉3%
肺炎33%
皮肤软组织3%
血液13%
尿路18%
胃肠道4%
手术切口15%
下呼吸道6%
ICU中的MRSA
美国医院感染监测系统的数据： 1992-1998年金葡菌是ICU病人肺炎的最常见病原菌：17% 金葡菌是ICU血液感染第二位最常见的病原菌：12% 1999年，ICU的MRSA分离率：53.5% 与前5年的数据（1994-1998）相比，升高了40%
1. 吴本权，等. 中华医院感染学杂志2000年;10(5):341 2. Gang RK, et al. Burns 2000;26:359-366
25% (13/52)2
43.75% (28/64)1
死亡率 %
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MRSA肺部感染
烧伤MRSA败血症
ICU中MRSA感染的治疗