比伐芦定减量应用于急性心肌梗死急诊经皮冠状动脉介入术中抗凝治疗的临床疗效

比伐芦定减量应用于急性心肌梗死急诊经皮冠状
动脉介入术中抗凝治疗的临床疗效
张涛1,潘海燕1,左改燕1,王伟2,王晓民3,滕光磊1
摘要目的:探讨比伐芦定减量用于急性心肌梗死经皮急诊冠状动脉介入(PCI)病人术中抗凝治疗的疗效与安全性㊂方法:回顾性分析2020年1月 2022年1月在涿州市医院接受急诊PCI治疗的840例急性心肌梗死病人临床资料,根据治疗方案不同分为比伐芦定组(420例)和肝素组(420例)㊂比伐卢定组与肝素组年龄㊁性别㊁CRUSADE评分等临床资料比较差异有统计学意义(P<0.05),
故应用倾向性评分匹配消除混杂因素影响,最终纳入肝素组373例,比伐卢定组373例㊂采用肝素或比伐卢定抗凝剂浸泡㊁定时冲洗介入操作系统,使用肝素或减量比伐卢完成急诊PCI㊂比较不同方法治疗前后介入相关血管心肌梗死溶栓治疗(TIMI)血流分级恢复程度㊁术后30d支架内血栓事件发生率㊁出血事件发生率及术后30d主要不良临床事件(MACE)发生率㊂结果:匹配后,两组治疗后罪犯血管TIMI血流分级优于治疗前,差异有统计学意义(P<0.001)㊂术后30d,比伐芦定组MACE总发生率为10.45%(39/373),低于肝素组的14.48%(54/373),差异无统计学意义(P>0.05);术后30d,比伐芦定组总出血事件发生率为4.83%(18/373),低于肝素组的13.94%(52/373),差异有统计学意义(P<0.05);术后30d,比伐芦定组支架内血栓发生率为0.80%(3/373),低于肝素组的1.07%(4/373),差异无统计学意义(P>0.05)㊂结论:急性心肌梗死急诊PCI术中合理减量使用比伐芦定抗凝疗效不劣于肝素,且MACE发生率低于肝素组㊂
关键词:急性心肌梗死;比伐芦定;肝素;经皮冠状动脉介入;出血风险;安全性
d o i:10.12102/j.i s s n.1672-1349.2023.24.027
急诊经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention,PCI)是急性心肌梗死首选的治疗策略[1-3]㊂强化抗血小板聚集及充分抗凝治疗是PCI围术期预防支架内血栓和再发心肌梗死的基础,同时抗栓治疗过程的出血事件又是急性冠脉综合征病人30d 内死亡的独立预测因子,严重出血是影响获益㊁威胁生命的关键因素[4-5]㊂比伐芦定作为一种新型的人工合成抗凝血药物,在多项大型研究中显示出了降低急性支架内血栓风险㊁减少出血的效果[6-9]㊂国内外众多指南推荐比伐芦定可应用于高出血风险病人PCI的抗凝治疗[10-11]㊂随着比伐卢定临床的广泛使用,相关研究证实推荐剂量的比伐卢定不优于普通肝素抗凝[12-13]㊂有研究提出给药方案:静脉推注比伐芦定0.75mg/kg 后继续给予比伐芦定1.75mg/(kg㊃h)持续静脉泵入4h[14]㊂本研究在急性心肌梗死急诊介入的病人中,对介入操作系统浸泡㊁定时冲洗操作系统等技术支持及更多新型工艺的支架进入临床的背景下,尝试急性心肌梗死急诊介入中比伐卢定使用剂量降至0.70mg/kg㊁静脉泵入剂量降至1.6mg/(kg㊃h),探讨在医疗器械
作者单位 1.涿州市医院(河北保定072750),E-mail:zhangtao1987@ ;2.保定市第一中心医院;3.保定市第二中心医院
引用信息张涛,潘海燕,左改燕,等.比伐芦定减量应用于急性心肌梗死急诊经皮冠状动脉介入术中抗凝治疗的临床疗效[J].中西医结合心脑血管病杂志,2023,21(24):4615-4619.不断改进㊁新型抗血小板聚集药物及新型洗脱支架高比例应用的背景下,对急性心肌梗死病人PCI抗凝的疗效及安全性㊂现报道如下㊂
1资料与方法
1.1一般资料
选取2020年1月 2022年1月在涿州市医院进行急诊PCI围术期抗凝治疗的心肌梗死病人㊂纳入标准:年龄18~80岁;拟行急诊PCI的急性心肌梗死病人,包括症状发作后12h内㊁12~48h内伴有持续性胸痛的ST段抬高(表现为2个以上相邻导联ST段抬高ȡ1mm)㊁新的左束支传导阻滞的心肌梗死病人及GRACE评分>140分㊁肌钙蛋白升高㊁心电图ST-T改变或伴有持续性胸痛㊁心力衰竭㊁恶性心律失常或血流动力学不稳定的需要急诊PCI治疗的非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)病人;无双联抗血小板聚集禁忌证,在PCI术前已口服或嚼服负荷剂量的双联抗血小板聚集药物(阿司匹林和氯吡格雷/替格瑞洛)㊂排除标准:术者预判临床条件不适合行急诊PCI;术前72h 内使用维生素K抑制剂或达比加群等其他可能影响抗凝效果的新型抗凝药物病人;已存在非抗凝相关增加死亡风险的严重机械并发症(如心脏破裂㊁大量心包积液等);对肝素㊁比伐芦定㊁阿司匹林㊁氯吡格雷或替格瑞洛过敏或存在设备过敏等禁忌证;患有主动脉夹层㊁心包炎或心内膜炎;活动性或近期大出血或有出血倾向;1个月内大手术史;有血液系统疾病;对研究方案不依从
(包括随访期),如精神异常㊁酗酒或吸毒等;怀孕或哺乳㊂
共收集到符合相关标准并随访成功的病人840例,根据治疗方案不同分为比伐卢定组与肝素组㊂因比伐卢定组与肝素组年龄㊁性别㊁CRUSADE评分等临床资料比较,差异均有统计学意义(P<0.05),故再次应用倾向性评分匹配消除混杂因素影响,最终肝素组纳入373例,比伐卢定组纳入373例,其中男472例,女274例;年龄35~79(59.85ʃ10.39)岁㊂本研究经医院医学伦理委员会审批,病人或家属均签署知情同意书㊂
1.2治疗方法
根据‘2015中国急性心肌梗死诊断及治疗指南“中推荐意见给予双联抗血小板聚集,术前负荷剂量㊁降脂㊁稳定斑块㊁营养心肌㊁改善心肌重构等治疗,并根据病人病情进行相关治疗,包括高血压㊁糖尿病㊁高同型半胱氨酸血症㊁抗心力衰竭等㊂两组PCI术前均常规应用300mg阿司匹林(拜耳医药保健有限公司生产,国药准字J20130078,规格:每片100mg,生产批号: BJ51344㊁BJ57907)及硫酸氢氯吡格雷300mg或600 mg负荷剂量[赛诺菲(杭州)有限公司生产,分包装批准文号国药准字J20180029,规格:每片75mg,生产批号:AA304㊁CA517]或替格瑞洛180mg顿服(阿斯利康制药有限公司生产,分包装批准文号国药准字J20171077,规格:每片90mg,生产批号:2005045㊁2008065)㊂
1.2.1肝素组
冠状动脉造影开始前,配制肝素盐水,500mL生理盐水+2500U肝素[成都市海通药业有限公司生产,国药准字H51021209,规格:2mL(12500U),生产批号:201004㊁210313]㊂肝素盐水冲洗或浸泡穿刺鞘管及指引导管㊁三联三通等所有可能接触病人血液的器械;PCI术前以100U/kg的剂量静脉推注肝素,若联用ⅡB/ⅢA受体拮抗剂PCI前活化凝血时间<250s 或未联用ⅡB/ⅢA受体拮抗剂造影PCI前活化凝血时间<300s,再次给予2000U肝素静脉推注,术中每超半小时使用微导管装置持续用生理盐水加压冲洗1次㊂1.2.2比伐芦定组
冠状动脉造影开始前,配制比伐卢定盐水,250 mL生理盐水+50mg比伐芦定(苏州二叶制药有限公司生产,国药准字J20193019,规格:每瓶250mg,批号:19080106㊁20080106)㊂所有术中可能接触病人血液的器械均经比伐卢定盐水浸泡㊁冲洗,PCI术前静脉推注负荷剂量0.70mg/kg,之后以1.6mg/(kg㊃h)持续泵注;介入操作前测定活化凝血时间,若活化凝血时间为225~250s,上调节比伐芦定剂量至1.75mg/(kg㊃h)静脉推注,若活化凝血时间<225s[3],追加比伐卢定0.3mg/kg静脉推注,同时上调比伐芦定剂量至1.75 mg/(kg㊃h)静脉推注;比伐芦定最长应用时间为4h [从1.75mg/(kg㊃h)剂量开始计算时间],术程每超半小时使用微导管装置持续用生理盐水加压冲洗1次㊂1.3观察指标
1.3.1临床资料
病人一般资料(性别㊁年龄㊁体质指数㊁是否存在既往心肌梗死病史㊁心肌梗死类型及CRUSADE评分)及手术相关指标(手术路径㊁是否为多血管病变㊁术前是否溶栓㊁是否应用ⅡB/ⅢA)㊂
1.3.2术后罪犯血管心肌梗死溶栓治疗(TIMI)血流分级
0级,造影剂无法通过闭塞段血管,闭塞段血管远端无法显影;1级,造影剂可通过闭塞段血管,但远端血管无法充盈;2级,造影剂可充盈整个血管,但与相邻正常血管相比,造影剂充盈时间及排空时间较长;3级,罪犯血管与相邻正常血管相比,造影剂充盈及排空时间相同,且在3个心动周期内完成㊂无复流或慢血流定义为冠状动脉造影中血管前向血流TIMI分级0~ 2级㊂
1.3.3主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events,MACE)
MACE包括30d心绞痛发作㊁急性心肌梗死㊁恶性心律失常㊁急性心力衰竭及心源性猝死发生情况㊂净不良临床事件(net adverse clinical events,NACE)包括主要心脑血管不良事件(全因死亡㊁缺血驱动的靶血管血运重建㊁脑卒中㊁非致死性心肌梗死)和所有类型出血㊂
1.3.4支架内血栓事件
冠状动脉造影检查发现的急性期支架内血栓情况,观察并记录术后30d支架内血栓事件发生情况㊂1.3.5出血事件
重度出血:大量出血或出血危及生命,如颅内出血㊁腹膜后出血,或出血后血红蛋白下降>30g/L(或血细胞比容下降ȡ10%),或必须输血㊁手术治疗等㊂活动性出血:明显出血(如肉眼血尿㊁呕吐鲜红色血液或呕吐物为咖啡色,隐血试验阳性㊁黑便㊁穿刺部位血肿及假性动脉瘤等)并引起血红蛋白下降20~30g/L (或血细胞比容下降幅度<10%)㊂非活动性出血:淤血斑㊁血肿㊁鼻黏膜㊁痔疮等出血,无需特殊处理㊂
1.4随访
以电话或来院方式对病人进行随访,随访时间为PCI术后30d,记录介入后30d内MACE㊁出血事件及支架内血栓事件例数,并计算出血事件发生率㊂1.5统计学处理
采用SPSS26.0软件进行数据分析,符合正态分布的定量资料以均数ʃ标准差(xʃs)表示,采用配对样本t检验;定性资料以例数㊁百分比(%)表示,采用χ2检验或Fisher确切概率法;等级资料采用Z检验㊂以P<0.05为差异有统计学意义㊂
2结果
2.1两组临床资料比较(见表1)
表1两组临床资料比较
项目
匹配前
比伐芦定组
(n=420)
肝素组
(n=420)统计值P
匹配后
比伐芦定组
(n=373)
肝素组
(n=373)统计值P
男性[例(%)]325(77.4)284(67.6)χ2=10.0370.002228(61.1)244(65.4)χ2=1.4770.224年龄(岁)61.13ʃ10.0559.68ʃ10.51t=2.0430.04160.14ʃ10.1659.57ʃ10.63t=0.7540.451体质指数(kg/m2)25.66ʃ2.4925.47ʃ2.68t=1.0950.27425.65ʃ2.4925.45ʃ2.66t=1.0530.293糖尿病[例(%)]193(46.0)130(31.0)χ2=19.965<0.001126(33.8)116(31.1)χ2=0.6120.434心力衰竭史[例(%)]121(28.8)122(29.0)χ2=0.0060.939101(27.1)104(27.9)χ2=0.0610.806既往血管病或脑卒中[例(%)]308(73.3)317(75.5)χ2=0.5060.477281(75.3)290(77.7)χ2=0.6050.437贫血[例(%)]80(19.0)52(12.4)χ2=7.0470.00848(12.9)43(11.5)χ2=0.3130.576 S T段抬高型心肌梗死[例(%)]356(84.8)316(75.2)χ2=11.9050.001305(81.8)302(81.0)χ2=0.0800.778术前溶栓[例(%)]85(20.2)55(13.1)χ2=7.7140.00550(13.4)43(11.5)χ2=0.6020.438多支血管病变[例(%)]275(65.5)284(67.6)χ2=0.4330.510255(68.4)259(69.4)χ2=0.1000.752联用ⅡB/ⅢA[例(%)]39(9.3)56(13.3)χ2=3.4300.06431(8.3)46(12.3)χ2=3.2580.071桡动脉入路[例(%)]381(90.7)389(92.6)χ2=0.9970.318349(93.6)355(95.2)χ2=0.9080.341收缩压(mmHg)131.23ʃ20.52129.75ʃ21.00t=1.0350.301130.85ʃ20.56130.17ʃ21.18t=0.4460.656心率(次/min)76.41ʃ13.3675.98ʃ12.27t=0.4920.62376.31ʃ13.2775.79ʃ12.14t=0.5610.575基线血细胞比容(%)40.41ʃ4.7640.75ʃ3.40t=-1.1720.24240.40ʃ4.6740.74ʃ3.40t=-1.1610.246肌酐清除率(mL/min)110.39ʃ23.83112.53ʃ23.32t=-1.3210.187110.85ʃ23.70111.72ʃ23.16t=-0.5060.613 CRUSADE评分(分)23.86ʃ10.9122.13ʃ10.20t=2.3690.01822.86ʃ10.9322.01ʃ10.24t=1.0890.277
2.2匹配后两组治疗前后罪犯血管TIMI血流分级比较
匹配后两组治疗后罪犯血管TIMI血流分级优于治疗前,差异有统计学意义(P<0.001)㊂详见表2㊂
表2匹配后两组治疗前后罪犯血管TIMI血流分级比较单位:例(%)
组别例数时间0级1级2级3级
比伐芦定组373治疗前188(50.40)173(46.38)12(3.22)0(0.00)
治疗后0(0.00)1(0.27)1(0.27)371(99.46)
肝素组373治疗前182(48.79)177(47.45)14(3.75)0(0.00)
治疗后0(0.00)2(0.54)3(0.80)368(98.66)注:与治疗前比较,比伐芦定组Z=-17.224,P<0.001;肝素组Z=-17.205,P<0.001;组间比较,治疗前Z=0.490,P=0.624,治疗
后Z=-1.137,P=0.255㊂
2.3两组30d内MACE㊁出血发生率及支架内血栓形成率比较
术后30d,比伐芦定组MACE总发生率为10.45% (39/373),低于肝素组的14.48%(54/373),差异无统计学意义(P>0.05);术后30d,比伐芦定组总出血事件发生率为4.83%(18/373),低于肝素组的13.94% (52/373),差异有统计学意义(P<0.05);术后30d,比伐芦定组支架内血栓发生率为0.80%(3/373),低于肝素组的1.07%(4/373),差异无统计学意义(P>0.05)㊂详见表3㊂
表3两组30d内MACE㊁出血发生率及支架内血栓形成率比较
组别例数
MACE
急性心肌
梗死
急性心力
衰竭
恶性心律
失常
心绞痛
发作
心源性
猝死
合计
比伐芦定组3735(1.34)11(2.95)12(3.22)9(2.41)2(0.54)39(10.45)肝素组3738(2.14)16(4.29)15(4.02)13(3.49)2(0.54)54(14.48)统计值χ2=2.764 P0.096
组别
出血事件
非活动性出血活动性出血重度出血合计
支架内血栓形成
比伐芦定组17(4.56)1(0.27)0(0.00)18(4.83)3(0.80)肝素组33(8.84)12(3.22)7(1.88)52(13.94)4(1.07)统计值χ2=18.224
P<0.001 1.000① ①采用Fisher确切概率法㊂
3讨论
急性心肌梗死急诊PCI术中,病变部位介入操作可引发的内膜撕裂-斑块内容物暴露,支架植入进一步可促进已激活的凝血瀑布链[15],导致罪犯部位及器械表面血栓风险高发,引起导管内和冠状动脉内急性血栓形成㊂围术期的强化抗血小板聚集及充分抗凝治疗是预防支架内血栓和再发心肌梗死的基础[16-17]㊂急诊介入手术抗凝相关的PCI出血风险高于择期心绞痛风险,围术期强化抗血小板聚集及抗凝过程中的严重出血为影响预后㊁威胁生命的关键因素[18]㊂有缺血及出血双重高风险行急诊PCI的急性心肌梗死病人,在嚼服血栓素及二磷酸腺苷(ADP)受体抑制剂负荷量抗血小板聚集基础上,如何进一步选择围术期抗凝以判断缺血与出血风险是心血管介入领域的研究热点[19-20]㊂不同于术中充分肝素化可能引发高出血及少数肝素相关血小板减少的风险,多数研究是关于比伐卢定在介入术中抗凝出血风险较低[21-24]㊂相关研究显示,ST风险增高的原因可能与比伐芦定半衰期较短及PCI抗栓空窗期有关,提出了静脉推注比伐卢定㊁继以足量延长注射伐芦定使用方案,可降低30d内出血发生率及急性支架内血栓发病率[25]㊂介入指南对急诊介入强效抗凝㊁快速起效的替格瑞洛等药物推荐首选,在器械技术成熟㊁出血风险较低的桡动脉入路高比例选择背景下,结果显示,心肌梗死急诊PCI病人比伐芦定组复合终点事件发生率不低于肝素组[26-27]㊂相关研究显示,我国急性心肌梗死急诊介入术中降低比伐卢定使用剂量具有可行性,提供了静脉推注继以持续静脉泵入比伐卢定联合术中器械浸泡㊁冲洗在降低30d内心血管不良事件㊁支架内血栓事件及出血发生率真实临床数据[28-29]㊂
本研究结果显示,PCI使用小剂量比伐芦定治疗急性心肌梗死病人,可显著降低出血风险,且未增加MACE㊁支架内血栓等不良反应的发生风险㊂本研究局限性:1)受限于单中心非随机双盲研究,本研究结果与既往大样本㊁多中心㊁双盲研究结果对比可能存在偏倚;2)本研究未分析高龄㊁女性病人使用抗凝剂的效果;3)本研究下调比伐卢定剂量至静脉推注0.70mg/kg 联合静脉泵入1.6mg/(kg㊃h)的治疗方案是根据院内介入临床经验制定,缺乏量化对照性,期待更多设计严谨的方案使更多急诊介入病人获益㊂
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(收稿日期:2022-09-28)
(本文编辑薛妮)。