成人隐匿性自身免疫性糖尿病ppt课件

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• 8、细胞免疫
• LADA是T细胞介导的自身免疫性疾病。从理论上说,探讨 LADA的发病机制及提高诊断效率,采取直接检测针对胰岛 自身抗原的细胞免疫反应要优于测定针对同一抗原的自身 抗体水平。1992年Zavala等发现LADA患者的外周血单个 核细胞（PBMC）可抑制大鼠的胰岛细胞分泌胰岛素,证明 LADA体内活跃着细胞介导的自身免疫反应。现在越来越 多的研究关注T细胞免疫反应的变化及其检测。近年,倾向 应用固相酶联免疫斑点ELISPOT技术检测PBMC分泌的细 胞因子。ELISPOT较普通增殖试验更容易检测到1型糖尿 病体内的GAD反应性T细胞,ELISPOT联合胰岛自身抗体 检测可以提高LADA的诊断效率。
• 4、LADA中有关T细胞对胰岛自身抗原的反应过程知之甚少。
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三诊断特点
• ①年龄
• ②病程
• ③体重指数（BMI)
• ④胰岛β细胞功能
• ⑤慢性并发症 • ⑥易感基因标志 • ⑦体液免疫 • ⑧细胞免疫 • ⑨组织病理学
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• 1、年龄
• 关于LADA的起病年龄,报道不一,从15～69岁不等 ，其中以30岁最为多见。儿童青少年亦 存在缓慢 进展的自身免疫糖尿病 ，称为年轻人隐匿性自身 免疫性糖尿病（LADY）。
• 2、诊断糖尿病后一段时间内不依赖胰岛素 则可与经典1型糖尿病鉴别
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• 二、与糖尿病的某些临床亚型鉴别
• 1、成人晚发型1型糖尿病：酮症酸中毒和 依赖胰岛素治疗出现的早；
• 2、β细胞衰竭型2型糖尿病：为较重的 T2DM，可测定胰岛自身抗体鉴别；
• 3、线粒体糖尿病：45岁前发病，母系遗传 史，基因突变，常伴神经性耳聋；
成人隐匿性自身免疫性糖尿病
Latent autoimmune diabetes in adults,LADA
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主要内容
一、概念 二、发展历史 三、发病机制 四、诊断要点 五、治疗
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成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）:
是从貌似2型糖尿病中筛选出来的1型糖尿病，根 据1999年世界卫生组织（WHO）对糖尿病分型 的新建议,LADA属于1型糖尿病的亚型自身免疫性 缓慢起病型。 倾向于将GAD-Ab或ICA等胰岛自身抗体阳性的成 年起病的2型糖尿病称为LADA。 该类患者与经典的胰岛素依赖性糖尿病的自身免 疫发病机制相同,不同之处在于其胰岛细胞所受免 疫损害呈缓慢性。
• 目前LADA尚无统一的诊断标准，当前LADA的诊 断基于三条标准：
(1)成年起病 (2)诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗 (3)胰岛自身抗体阳性 早期诊断和干预LADA对于保留残存胰岛细胞功能，
延缓慢性并发症具有现实意义。
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• 鉴别诊断：
• 一、与TIDM和T2DM鉴别
• 1、胰岛自身抗体阳性作为β细胞自身免疫 的标志物，可区分LADA与2型糖尿病
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• 4、胰岛β细胞功能
• LADA患者因胰岛遭受缓慢免疫损伤，故其 胰岛素分泌水平明显低于相同病程下的2型 糖尿病患者，大多呈平缓下降，少数长期 维持一定分泌水平，部分可在某阶段迅速 衰竭。
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• 5、慢性并发症
• 有研究报道:
• 1、微血管并发症患病率 :
2型糖尿病＜LADA≈1型糖尿病
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• 5）免疫调节剂 • 给予LADA患者注射20ugGAD疫苗两次,在第24周
时即可获得改善LADA患者β细胞功能的效果,且能 保护LADA患者胰岛功能及改善血糖控制达2年之 久,而且临床应用安全可靠。但常规应用于临床尚 需研究。 • 6）避免使用胰岛素促泌剂如磺脲类药物 • 刺激胰岛素分泌，增加含有胰岛自身抗原的分泌 颗粒的释放，激活针对β细胞的免疫反应，使 LADA患者胰岛β细胞功能减退加快。
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• 小结 • 历史较短 • 病因尚未明确 • 诊断标准尚未统一 • 治疗还在进一步研究中
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流行病学资料： 1、LADA占DM患者的2%~12%。 2、男女发病没有显著差异。
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• 一、历史
• 1、1977年英国Irvine等首先观察到部分成年非胰 岛素依赖性糖尿病（NIDDM）患者血胰岛细胞抗 体(ICA)呈阳性且大多数为非肥胖者,易出现口服降 糖药继发失效而需改用胰岛素治疗。鉴于其临床表 现介于NIDDM与IDDM之间,80年代有学者称其为 1.5型糖尿病。
• 2）噻唑烷二酮类药物
•
1.抗炎
•
2.免疫调节
3.减轻胰岛炎症
4.保护胰岛β细胞功能
其有效性尚未获得肯定
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3）双胍类 可用于LADA早期胰岛素抵抗明
显的肥胖患者可以考虑使用。
4）α-葡萄糖苷酶抑制剂 降低餐后血糖和
血浆胰岛素水平，减少胰岛素用量。
这两类药物对LADA的免疫破坏、β细胞的 保护无效。
• 各研究观察LADA从初诊到发展为胰岛素依赖的时间不一, 平均为3～5年。
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• 3、体重指数（BMI)
• 既往研究多认为LADA患者较2型糖尿病消瘦，而与1型糖 尿病患者相似，但近年来研究显示肥胖并非排除LADA的 依据，特别是LADA-2型患者。
• 2004年，欧洲和北美的大规模调查研究亦发现LADA患者 的平均BMI在超重甚至肥胖之列BMI>25.0kg/m2,与2型糖 尿病患者差异无统计学意义。
• 2、大血管并发症患病率：
经典1型糖尿病＜LADA＜2型糖尿病
据研究报道，初诊LADA的微血管病变患病率高于 同等糖代谢控制状况下的2型糖尿病，而大血管并 发症则低于后者，这可能与LADA患者内源性C肽 缺乏较重有关。
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• 6、易感基因标志
• 国内外均有报道,LADA患者具有较高的IDDM易感基因频 率,如HLA-DR3、DR4、BW54、DQB-57ASP(-)纯合子基 因型等。提示LADA与2型糖尿病有明显质的不同，1型糖 尿病和LADA等位基因型分布频率亦有所不同。LADA的 HLA基因型与儿童期起病的典型IDDM相似，且与正常人 群有重叠,其差异在于频率分布。
LADA-1型 LADA-2型
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二、发病机制
始动因素（病毒或抗原等） 遗传倾向的B淋巴细胞
•
• T淋巴细胞亚群受损 自身免疫调控失常（HLA等）
•
• 抗体产生（ICA等） 胰岛β细胞破坏
•
•
胰岛素分泌减少
•
•
LADA产生
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• 1、临床前期LADA的自然病程尚不清楚，考虑两个可能性：
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• 四、Байду номын сангаас疗 • 糖尿病共同的治疗目标
• 1）严格控制血糖 • 2）保护β细胞功能 • 3）减少慢性并发症
• LADA的病因治疗
• 干预自身免疫以阻止免疫性胰岛β细胞破坏，促 进胰岛β细胞再生修复。
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• 药物：
• 1）胰岛素
• 使β细胞得到休息，减少自身抗原的异常表达，促 进残存β细胞修复。
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• 2、病程
• LADA的发病过程在临床上分为两个阶段：
• 1）非胰岛素依赖期：临床表现貌似2型糖尿病,而发病6个 月内无酮症,血糖短期内可用饮食和或口服降糖药控制；
• 2）胰岛素依赖期：自起病后经半年～数年左右胰岛细胞 功能进行性损伤,患者出现口服降糖药继发失效,最终需依 赖胰岛素治疗。
• 2、同期芬兰Groop等报道ICA阳性的NIDDM患者 血清C肽水平降低,HLA-DR3和DR4频率增加,随访 观察其β细胞功能持续下降,并称之为隐匿性或迟发 性1型糖尿病。
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• 3、1990年美国Baekkeskov等首次证明了 IDDM胰岛64kD抗原的本质是谷氨酸脱羧 酶(GAD)并建立了其抗体GAD-Ab的免疫沉 淀酶活性分析方法。
• 4、1993年澳大利亚Tuomi等检测了一组成 年发病的NIDDM患者的GAD-Ab,发现其具 有较高的阳性率，并将此类糖尿病命名为 LADA。
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• 5、2001年,德国Lohmann报道 1）ICA和GAD-Ab皆阳性 2）高滴度GAD-Ab的LADA患者 3）临床特征更类似1型糖尿病 1）单个抗体阳性 2）抗体低滴度LADA患者 3）临床表现接近2型糖尿病
• 通常认为这些抗体阳性反映活跃的自身免疫性胰岛炎，这 成人起病的NIDDM诊断为LADA起决定作用。
• 目前研究最多的是ICA和GAD-Ab，其次是胰岛素抗体（ IAA），酪氨酸磷酸酶抗体（IAAb），羧基肽酶-H抗体（ CPHAb）等，其中ICA和GAD-Ab是诊断LADA主要指标， 并且GAD-Ab与胰岛β细胞缓慢衰竭相关性好、敏感性高、 长期稳定存在、检测方便 ，已成为诊断LADA的金标准。
• 于目前对LADA易感基因的研究多局限于1型糖尿病相关 基因,且与正常人群部分重叠,故不能作为LADA诊断的独 立指标,仅起辅助作用。
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• 7、体液免疫
• LADA在自身免疫反应强度上弱于经典1型糖尿病，是一种 自身免疫性疾病，LADA患者体内的多种胰岛自身抗体成 为其重要的免疫学特征。
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• 9、组织病理学
• 经典的1型糖尿病患者存在自身免疫性胰岛 炎,表现为胰岛内及其周围淋巴细胞和单核 细胞浸润。胰岛炎是自身免疫性糖尿病的一 个特征性改变，LADA属于1型糖尿病。有 学者利用放射性核素显像技术检测胰岛炎的 存在,以早期诊断自身免疫糖尿病。
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• 诊断
• LADA 患者可能存在长期的胰岛自身免疫，缓慢进展的β细胞损伤历经 数年;
• 也可能在成年后首次出现胰岛自身免疫，具有较短的临床前期。
• 2、LADA中自身免疫过程进展速度较慢预示其自身免疫的攻击性弱于 经典的1型糖尿病。
• 3、LADA的胰腺组织学研究报告，LADA患者存在胰岛T细胞浸润（胰 岛炎）和明显的残余β细胞群。