lncRNA作用机制

lncRNA在肿瘤中的研究现状
长链非编码RNA(longnon-codingRNA,lncRNA)是一类转录本长度超过200nt、不编码蛋白的RNA，这类RNA起初被认为是基因组转录的“噪音”，随着2007年Hotair功能的被发掘，lncRNA 的功能渐渐明晰。

据计算，约有93%的转录本为lncRNA1，lncRNA 通常位于细胞核和细胞质。

但是lncRNA的基因转录水平一般低于蛋白质编码基因，序列保守性差，承受的进化压力小，但promoter 序列通常比较保守。

lncRNA与小分子RNA相比，序列更长、空间结构也较为复杂，参与表达调控的机制也更具有多样性和复杂性。

尽管目前只有一小部分lncRNA的功能有相关报道，但可以明确的是lncRNA参与发育、分化、代谢等多方面的调控。

lncRNA能在表观遗传2、转录3及转录后4水平调控基因表达，参与X染色体沉默、基因组印记以及染色质修饰、转录激活与抑制、核内运输等多种重要的调控过程，与人类疾病的发生、发展和防治都有着密切联系。

研究表明，lncRNA的异常表达与肿瘤的诊断、复发及转移相关5。

lncRNA以外泌体的形式分泌到细胞外，体液中的lncRNA具有作为生物标志物的潜能，指示肿瘤的进展与恶性程度，指导个性化治疗。

PCA3是一个前列腺癌特异表达lncRNA，在前列腺癌患者尿液中异常升高，已经用于临床前列腺癌诊断6。

血浆中稳定存在的lncRNA也有作为生物标志物的潜能，比如胃癌患者血浆中lncRNAH19显着升高7。

在临床，相同癌症患者接受相同的治疗方
式，但往往会表现出不同的临床后果，lncRNA的差异表达是造成这一现象的原因之一8。

癌组织中lncRNA的异常表达通常与转移及预后较差相关。

在胰腺癌中lncRNAHULC表达异常升高，其异常高表达与肿瘤体积、高级别的淋巴结转移与血管浸润显着相关，HULC水平与患者的总体生存率相关9。

Hotair在乳腺、结直肠癌、宫颈癌等多种癌症中表达升高；在宫颈癌中，Hotair的高表达与淋巴结转移相关，且总体生存率较低；通过相应的细胞生物学实验表明，敲减Hotair 能够显着抑制宫颈癌细胞的增殖、迁移与侵袭，过表达能引起EMT
相关表型10。

lncRNABCAR4与乳腺癌转移相关，BCAR4通过与两个转录因子SNIP1和PNUTS结合，从而抑制乙酰基转移酶p300依赖性的组蛋白乙酰化，调控癌细胞迁移11。

尽管lncRNA在肿瘤中的功能研究在2010年之后如雨后春笋般之多，由于lncRNA的复杂性，其作用机制还不可一概而论。

lncRNA的作用模式大致可以分为四类：信号（signal），诱饵（decoy），导向（guide），脚手架（scaffold）12。

作为信号作用模式，lncRNA参与了基因印记的过程，如Kcnq1ot1、Air、Xist等是常见作为信号作用的lncRNA分子。

Kcnq1ot1和Xist的作用模式较为相似，Kcnq1ot1一方面与染色体质结合，另一方面通过募集
H3K9和H3K27特异的组蛋白甲基转移酶和PRC2复合物抑制
Kcnq1基因的表达，这一现象具有遗传性13；在存在两条X染色体的细胞中，其中一条X染色体处于被抑制状态，Xist在X染色体选择性被抑制并维持这一表型传给下一代的作用中发挥调控作用14。

此外，
Kcnq1ot1在发挥信号作用模式的同时也采用了导向作用模式。

lncRNA通过导向作用模式介导RNA结合蛋白到靶标并发挥功能。

lncRNA作为诱饵发挥功能的模式可以理解为lncRNA与具有转录调节功能的蛋白：比如转录因子和染色体折叠蛋白等结合，通过“滴定”的方式调节相关基因的转录激活与抑制。

lncRNAGas5即通过这一模式发挥作用：Gas5与糖皮质激素受体的DNA结合域结合从而抑制糖皮质激素介导的生理功能15；LncRNA也可作为miRNA和剪接因子的诱饵，抑制其功能发挥16。

在人类癌症中，PTENP1通常会选择性缺失，PTENP1具有肿瘤抑制功能，通过研究发现，PTENP1通过其诱饵的作用方式，与一群作用于PTEN3’UTR的miRNA结合，从而调节PTEN基因的表达17。

PCAT-1调节c-Myc的作用方式与之比较相似：在前列腺癌中，PCAT-1通过与miRNA结合，促使c-Myc 表达增加，促进前列腺癌的增殖与迁移18。

LncRNA脚手架作用模式涉及到lncRNA同时结合多个效应分子，为其提供相互作用的平台。

lncRNAHotair的5’端一方面与PRC2复合物（作用于H3和H27，使其甲基化）结合从而促进基因表达19，其3’端同时与另一复合物LSD1（作用于H3K4使其去甲基化）结合，拮抗基因表达激活20。

Hotair作为脚手架同时与PRC2复合物和LSD1复合物结合，同时通过多条机制调节基因的表达。

参考文献
1.
PontingCP,OliverPL,ReikW.EvolutionandfunctionsoflongnoncodingRNAs.C ell2009;136(4):629-41.
MercerTR,MattickJS.StructureandfunctionoflongnoncodingRNAsinepigene ticregulation.Naturestructural&molecularbiology2013;20(3):300-7.
3.
BonasioR,ShiekhattarR.RegulationofTranscriptionbyLongNoncodingRNAs.A nnualreviewofgenetics2014;48:433-55.
4.
YoonJH,AbdelmohsenK,GorospeM.Posttranscriptionalgeneregulationbylo ngnoncodingRNA.Journalofmolecularbiology2013;425(19):3723-30.
5.
QiuMT,HuJW,YinR,XuL.LongnoncodingRNA:anemergingparadigmofcance rresearch.Tumourbiology:thejournaloftheInternationalSocietyforOncodevelop mentalBiologyandMedicine2013;34(2):613-20.
6.
vanPoppelH,HaeseA,GraefenM,etal.TherelationshipbetweenProstateCAn cergene3(PCA3)andprostatecancersignificance.BJUinternational2012;109(3): 360-6.
7.
AritaT,IchikawaD,KonishiH,etal.Circulatinglongnon-codingRNAsinplasmaof patientswithgastriccancer.Anticancerresearch2013;33(8):3185-93.
8.
MalekE,JagannathanS,DriscollJJ.Correlationoflongnon-codingRNAexpressi onwithmetastasis,drugresistanceandclinicaloutcomeincancer.Oncotarget201 4;5(18):8027-38.
9.
PengW,GaoW,FengJ.LongnoncodingRNAHULCisanovelbiomarkerofpoorp rognosisinpatientswithpancreaticcancer.Medicaloncology2014;31(12):346. 10.
KimHJ,LeeDW,YimGW,etal.Longnon-codingRNAHOTAIRisassociatedwithhu mancervicalcancerprogression.Internationaljournalofoncology2014.
11.
XingZ,LinA,LiC,etal.lncRNADirectsCooperativeEpigeneticRegulationDowns treamofChemokineSignals.Cell2014;159(5):1110-25.
12.
WangKC,ChangHY.MolecularmechanismsoflongnoncodingRNAs.Molecul arcell2011;43(6):904-14.
13.
PandeyRR,MondalT,MohammadF,etal.Kcnq1ot1antisensenoncodingRNA mediateslineage-specifictranscriptionalsilencingthroughchromatin-levelregula tion.Molecularcell2008;32(2):232-46.
14.
PlathK,Mlynarczyk-EvansS,NusinowDA,PanningB.XistRNAandthemechanis mofXchromosomeinactivation.Annualreviewofgenetics2002;36:233-78.
KinoT,HurtDE,IchijoT,NaderN,ChrousosGP.NoncodingRNAgas5isagrowtharr est-andstarvation-associatedrepressoroftheglucocorticoidreceptor.Sciencesig naling2010;3(107):ra8.
16.
TripathiV,EllisJD,ShenZ,etal.Thenuclear-retainednoncodingRNAMALAT1reg ulatesalternativesplicingbymodulatingSRsplicingfactorphosphorylation.Molec ularcell2010;39(6):925-38.
17.
PolisenoL,SalmenaL,ZhangJ,CarverB,HavemanWJ,PandolfiPP.Acoding-ind ependentfunctionofgeneandpseudogenemRNAsregulatestumourbiology.Nat ure2010;465(7301):1033-8.
18.
PrensnerJR,ChenW,HanS,etal.TheLongNon-CodingRNAPCAT-1PromotesPr ostateCancerCellProliferationthroughcMyc.Neoplasia2014;16(11):900-8. 19.
RinnJL,KerteszM,WangJK,etal.Functionaldemarcationofactiveandsilentchr omatindomainsinhumanHOXlocibynoncodingRNAs.Cell2007;129(7):1311-23.
20.
TsaiMC,ManorO,WanY,etal.LongnoncodingRNAasmodularscaffoldofhisto nemodificationcomplexes.Science2010;329(5992):689-93.。