大剂量甲氨蝶呤多药联合治疗儿童骨肉瘤1例并文献体会

大剂量甲氨蝶呤多药联合治疗儿童骨肉瘤1例并文献体会
朱星光1 卢俊2（1苏州大学附属儿童医院药剂科江苏苏州 215003）（2苏州大学附属儿童
医院血液肿瘤科江苏苏州 215003）
骨肉瘤是儿童和青少年期的恶性骨肿瘤，虽然发病率很低，但其恶性程度高，病死率及致残
率高。

近30年来，随着大剂量甲氨蝶呤(High Dose Methetraxe,HD-MTX) 多药联合化疗的开展，使骨肉瘤治愈率明显提高[1]。

然而联合化疗的不良反应强, 其中单用HD-MTX 的化疗致死率就接近6%, 所以采用HD-MTX治疗骨肉瘤不良反应的防治就成为了临床日益关心的问题。

本院
收治儿童骨肉瘤1例，采用含HD-MTX的多药联合化疗，观察HD-MTX治疗时的不良反应,现
综合国内外文献，作一回顾和总结。

1 临床资料
患者，女，5岁4个月。

因左膝部疼痛半年、加重2d于2007年10月10日入院，无外伤史。

体检：双下肢不等长，左下肢较右侧长2 cm，左膝部肿胀，肿块周围界限不清，伴压痛，膝
关节活动自如。

左下膝X线片示：较大溶骨性破坏；膝关节MR平扫：左股骨下段干骺端左
侧有处40 mm×32 mm骨质破坏，异常信号区；胸部CT未见转移灶；99mTC-MDP全身骨显
像示：左侧股骨下段局限性异常成骨活跃。

肿块局部活检病理诊断：（左股骨下端）骨肉瘤（纤维组织细胞瘤样型）。

血生化示乳酸脱氢酶536.5 U/L，碱性磷酸酶685.0U/L。

骨肉瘤诊
断明确，予以顺铂（100 mg/m2 d1）+阿霉素（30 mg/m2 d1-2）治疗，2周后用HD-MTX（12
g/m2）治疗2个疗程（疗程间隔2周），开始HD-MTX18h后亚叶酸钙（CF15 mg/m2）解救，如此2个循环.第10周行外科保肢手术，行病理切片检查示：肿瘤细胞坏死率达100%。

乳酸
脱氢酶、碱性磷酸酶恢复至正常值范围，即按反应良好组继原方案治疗4个循环，直至28
周停止化疗。

此后每半年行膝部MR、胸部CT、全身骨扫描、临床生化指标等检查，均未见
异常。

HD-MTX的具体用法为：患者在治疗前血常规、肝肾功能、心电图均正常。

在化疗前
行PCV置管防止化疗渗出,化疗前半小时使用中枢止吐药物;化疗同时使用抑酸剂护胃;化疗期
间不使用抗生素,必须使用则忌与青霉素配伍。

化疗当天开始行口腔护理2次/日,5%碳酸氢钠
漱口4～6次/日。

MTX化疗前1天、化疗时及化疗后2天均水化及碱化尿液,5%碳酸氢钠静
滴2次/日，静脉补液3000mL/m2/日,保持尿液pH值>7。

记24小时尿量并测尿pH值,保持
24小时尿量>2500mL。

MTX化疗时加入生理盐水1000mL中,静脉滴注控制在6小时内。

滴完
后12小时开始用亚叶酸钙(CF)解救:CF15mg/m2,间隔6小时,共12次。

监测6、24、48、72小时MTX血药浓度、血常规、肝、肾功能、电解质、心电图；结果显示：MTX化疗后未出现口腔溃疡，无恶心呕吐，无腹痛腹泻；MTX血药浓度、肝肾功能、血常规结果均在正常允许范
围内。

目前患者已随访5年，生长发育良好，双下肢等长，左膝关节无畸形，活动自如,心脏
彩超、心电图、肝肾功能检查均正常。

2 讨论
Rosen于1982年提出含HD-MTX多药联合治疗骨肉瘤的概念，其后不断地被Ferrari等[2]、Bacci等[3]完善。

含HD-MTX多药联合治疗骨肉瘤是一个概念的更新，进一步突出了化疗的作用，提高了化疗的地位。

一项意大利的单中心研究结果显示，采用多药联合化疗的骨肉瘤患
者5、10和15年的总生存（overall surviral，OS）率分别为68%、64%和61%,且保肢手术率
得以提高，而未采用新辅助化疗者5、10和15年的OS率分别为30%、25%和24%[4]。

多药联合化疗的核心药物是HD-MTX，HD-MTX是目前被证实最有效最重要的化疗药物[5],它
是一种治疗指数低、毒性大的叶酸类抗肿瘤药物，通过抑制细胞中的二氢叶酸还原酶,特异性
抑制DNA的合成,从而发挥抗肿瘤细胞作用[6],中毒死亡率接近60％[5]，MTX剂量限制性毒性是骨髓抑制和黏膜炎,由于HD-MTX在治疗过程中可能会出现多种严重的副作用，所以影响了
其在临床中的应用。

MTX的毒性大小取决于MTX较高浓度所维持的时间及亚叶酸钙（CF）解救的时间和剂量。

因此快速、准确的监测其血药浓度，对于制订骨肉瘤患者的个体化治疗方案，确保临床用药安全有效，起着至关重要的作用，同时需要严格控制液体量，结合给药后
的血药浓度、患者的肝、肾功能及临床表现，确定该给药剂量是否符合患者个体化给药方案。

本例患儿通过密切监测MTX血药浓度，及时调整CF解救的时间和剂量，严格控制水化、碱
化液体量，24h匀速输液，保证出入量平衡，所有疗程均未出现骨髓抑制和黏膜炎。

长期随
访5年，生长发育良好，心脏、肝、肾功能检查均正常。

综上所述,含HD-MTX多药联合治疗儿童骨肉瘤，只要预防措施得当,对症治疗及时,一般不会
影响化疗进程,出现毒副反应引起的死亡。

其中防治重点为骨髓抑制及黏膜炎，强调化疗所需
的剂量强度和时间强度，均在设定的时间内完成。

所以含HD-MTX多药联合化疗的耐受性好,
安全可靠,是值得临床推广的治疗方法。

参考文献
[1]Ferrari S, Palmerini E, Staals EL, et a1.The treatment of nonmetastatic high grade osteosarcoma
of the extremity: review of the italian rizzoli experience.Impact on the future[J].Cancer Treat Res，2010，152:275-287.
[2]Ferrari S，Smeland S，Mercuri M，et a1.Neoadjuvant cherootherapy with highdoseIfosfamide，high-dose methotrexate，cisplatin，and doxorubicin for patients with localized osteosarcoma of the extremity：a joint study by the Italian and Scandinavian Sarcoma Groups[J].J Clin Oncol，2005,3(34)：8845-8852.
[3]Bacci G, Ferrari S, Mercuri M, et a1.Neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma of the extremities in patients aged 41-60 years: outcome in 34 cases treated with adriamycin, cisplatinum and ifosfamide between 1984 and 1999 [J]. Acta Orthop, 2007 ,78(3):377-384.
[4]Picci P，Mercuri M ，Ferrari S，et a1. Survival in high-grade osteosarcoma：improvement in a 21-year period at a single institution[J].Ann Oncol, 2010, 21(6):1366-1373.
[5]Mir O, Ropert S, Goldwasser F，et a1.Neoadjuvant chemotherapy with high-dose methotrexate in osteosarcoma [J].Lancet Oncol, 2008,9(12):1198.
[6]Shayna Z,Michael K,Leonard H.Methotrexate Levels and Outcome in Osteosarcoma[J].Pediatr Blood Cancer,2005，44:638-642.。