心肌细胞的数字建模

心肌细胞的数字建模
1．Hodgkin Huxley model (HH model)
在1952年A.L.Hodgkin 和A.F.Huxley 发表了一系列的文章，报道了他们所作的一系列的实验的结果。

他们仔细研究了一个巨大的鱿鱼神经节细胞膜表面上电流的流动情况。

作为Hodgkin 和Huxley 模型的总结[1]，在实验的基础上他们提出了一个细胞行为的数学描述，从而解释了神经的兴奋和传导现象。

HH 模型是所有其它可兴奋组织的离子电流模型的基础，包括浦垦野纤维和心房和心室肌肉。

图1 Hodgkin Huxley 模型中描述细胞膜上电流流动的电路图
细胞膜上流过的电流取决于细胞的电容以及离子通道的阻抗，总离子电流是钠电流，钾电流以及一些漏电流组成。

漏电流代表了离子的集体贡献例如氯化物和碳酸氢盐。

Hodgkin 和Huxley 发展出了一个电路图来表示在他们模型中的离子流动。

图1中给出了改良的电路图，电流被翻转以符合Noble 提出的协定。

通常适用于心肌。

电流从数学角度来说是阻抗和电容成分的总和。

电容成分I cap 来自Ohm 的规律，其中C m 和V m 分别代表了细胞电容和跨膜电压。

m cap m dV
I C dt
=⋅ (1)
原始模型中阻抗成分用电导g 来刻画，也就是电阻的倒数。

电流取决于跨膜电压V m 以及单一离子的平衡电压（E ）。

有两个方面的因素促使了离子流动：离子的化学梯度和细胞膜两侧带电粒子的不同浓度导致的电梯度。

平衡电位或者反电位来自于电和化学电压的平衡。

离子的平衡电压和跨膜电压间的差异驱动了离
子的流动。

电阻型的电流因此可以被写为
ion ion m ion I g (V E )=⋅-
(2)
实验提出了g Na 和g K 随时间变化的，但是其他离子的电导可以被认为是常数。

细胞膜的去极化引起了一个钠电导快速短暂的增加，以及钾电导逐渐持续的上升。

时间相关性可以用门变量或者活跃系数x 来表征，表示了通道正在打开时门的概率。

因此时间相关型的电导可以被写为门变量x(0x1)和最大电导g ion,max ：
ion ion,max g g x =⋅
(3)
而x 满足微分方程：
x dx
(x x)dt
∞=-τ (4) x x x 1)τ=α+β
(5) x x x x ()∞=αα+β
(6)
x x dx
(1x)x dt
=α⋅--β⋅ (7) αx 和βx 是速度系数，是电压的非线性函数，单位是时间的倒数。

如果一个离子通道中有一系列的k 个门，活跃系数可以升为k 阶矩。

通道中也可以不只一个门变量来描述激活和失活的行为。

这样电流方程形式如下：
ion ion,max m ion I g x y (V E )=⋅⋅⋅-
(8)
其中x 是激活变量而y 是失活变量。

失活变量的速度系数普遍的比激活变量的速度系数低。

比如细胞膜去极化时快钠通道产生的动作电位的尖峰。

1.1钠通道
HH 模型的钠通道控制理论包含了两个控制部分，第一个控制部分是当跨膜电压达到一定阈值时，离开禁止点使得钠离子可以从通道中流过。

而第二个控制部分则缓慢占据禁止点以停止离子流动。

这通过两个被一阶微分方程控制的变量来实现。

电导公式为：
3Na Na,max g g m h =⋅⋅
(9)
m 是激活变量而h 是失活变量, g Na,max 是钠通道的最大电导。

两个变量都被一阶微分方程控制。

m m dm
(1m)m dt =α⋅--β⋅ (10) h h dh
(1h)x dt
=α⋅--β⋅ (11) 其中的速度参数α和β是电压而不是时间的函数。

m m m 0.1(V 25.0)
exp(0.1(V 25.0)) 1.0
⋅+α=
⋅+-
(12)
m
m V 4exp(
)18.0β=⋅ (13) m h V
0.7exp()20.0
α=⋅
(14) h m 1.0
exp(0.1(V 30.0)) 1.0
β=
⋅++
(15)
钠通道总电流为：
Na Na m Na 3
Na,max m Na i g (V E )g m h (V E )
=⋅-=⋅⋅⋅- (16)
E Na 是钠通道的反电压。

1.2钾通道
钾通道相对简单，只有一个激活型的参数。

方程如下
4K K,max g g n =⋅
(17) n n dn
(1n)n dt
=α⋅--β⋅
(18) m n m 0.01(V 10.0)
exp(0.1(V 10.0)) 1.0
⋅+α=
⋅+-
(19) n
n V 0.125exp(
)80.0
β=⋅
(20)
其中n 是钾通道激活系数，总的钾电流的公式如下：
K K m K 4K,max m K i g (V E )g n (V E )
=⋅-=⋅⋅- (21)
1.3漏电流
完整的HH 模型也包含漏电流，以在没有任何去极化发生时维持固定的细胞膜静息电位。

漏电流公式如下：
L L m L i g (V E )=⋅-
(22)
1.4总电流
如果我们考虑完整的HH 模型中所有的电流，包括电容性的贺电阻性的，将其写入一个公式中：
m m Na K L dV
I C i i i dt
=⋅+++ (23)
所有的平衡电位都与细胞膜静息电位E R 有关。

公式中的参数选取，如表1。

表1 Hodgkin-Huxley公式中的常数数值
2. Luo-Rudy模型
Luo-Rudy模型是哺乳动物心脏心室细胞模型，LR模型最早建立是在1991年[2](LRI)，它是建立在Beeler-Reuter模型基础上的。

模型中包含了六种跨膜电流：
I Na: Na+内向电流
I si: ca2+内向电流
I K: K+时间相关电流
I K1: K+时间不相关电流
I Kp: K+平台期电流
I b: 背景电流
1994年Luo C.H.和Rudy Y.又提出了LRI模型的拓展模型，也被称为LRII 或者LRd94，d的意义是动态。

LRII模型是其他继续工作的基础，包含了大量的肌纤维电流、泵以及交换器的公式。

完成了细胞的区分（肌浆，有接头的和无接头的条纹肌肉组织的内质网），肌浆中的ca2+缓冲区等等。

之后，又有LRd95(1995), LRd99 (1999), 和LRd00 (2000)[5,6,7]。

这些模型中，以LRI，和LRII最为著名。

LRI和LRII模型被应用于心脏心室心肌的建模中。

参考文献
1. A.L. Hodgkin and A.F.Huxley, A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve, J.physiol, 1952, 117, 500-544.
2. Luo C.H., Rudy Y. A model of the ventricular cardiac action potential. Depolarization, repolarization, and their interaction. Circ Res 68:1501-26, 1991
3. Luo C.H., Rudy Y. A dynamic model of the cardiac ventricular action potential. I. Simulations of ionic currents and concentration changes. Circ Res 74:1071-96, 1994
4. Luo C.H. Rudy, Y. A dynamic model of the cardiac ventricular action potential. II. Afterdepolarizations, triggered activity, and potentiation. Circ Res 74:1097-113, 1994 5．Zeng J., Laurita K.R., Rosenbaum D.S., Rudy Y. Two components of the delayed rectifier K+ current in ventricular myocytes of the guinea pig type. Theoretical formulation and their role in repolarization. Circ Res 77:140-52, 1995 6．Viswanathan P.C., Shaw R.M., Rudy Y. Effects of IKr and IKs heterogeneity on action potential duration and its rate dependence: a simulation study. Circulation 99:2466-74, 1999
7．Faber G.M., Rudy Y. Action potential and contractility changes in [Na(+)](i) overloaded cardiac myocytes: a simulation study. Biophys J 78:2392-404, 2000。