核医学显像在帕金森病中的应用现状及显像剂研究进展

核医学显像在帕金森病中的应用现状及显像剂研究进展
葛冉;吴小艾
【摘要】Parkinson disease (PD) is one of the most common neurodegenerative illnesses among elderly population. It is difficult to make definite diagnosis or assess the condition of patient in clinical work nowadays because of lacking standard criteria. Conventional imaging technology like CT or MRI can be used to diagnose PD sometimes, but the low sensitivity and specificity, especially in some atypical or preclinical cases limit their application. Nuclear medicine imaging improves the indicators mentioned above significantly, may be used more and more widely in the domain of clinical practice and research of PD. The application of nuclear medicine imaging and study of imaging agents in PD were reviewed in this article.%帕金森病(PD)是中老年人常见的神经系统退行性疾病之一,目前尚缺乏客观、统一的诊断标准,使对PD的诊疗仍存在困难.CT、MR等传统影像学检查可为PD的诊疗提供参考,但敏感度和特异度较低.核医学显像诊断PD的灵敏度和特异度较传统影像学手段均有显著提高,发展前景乐观.本文围绕核医学显像在PD中的应用现状及显像剂研究进展进行综述.
【期刊名称】《中国介入影像与治疗学》
【年(卷),期】2012(009)007
【总页数】4页(P552-555)
【关键词】帕金森病;放射性核素显像;显像剂
【作者】葛冉;吴小艾
【作者单位】四川大学华西医院核医学科,四川成都 610041;四川大学华西医院核
医学科,四川成都 610041
【正文语种】中文
【中图分类】R742.5;R817.4
帕金森病（Parkinson disease，PD）是中老年人常见的神经系统退行性疾病，临床表现多有运动迟缓、静止性震颤、肌强直等。

由于黑质多巴胺（Dopamine，DA）神经元变性或丢失，纹状体DA含量降低，导致胆碱系统功能相对亢进，产
生相应临床症状。

临床常用的帕金森病综合评分量表（UPDRS）和 Hoehn-Yahr
分期主要依靠患者的临床表现，易受多种因素影响，难以准确判断PD。

研究［1］证实，多巴胺神经元变性缺失50%～70%以上才会出现较明显的症状，使多数患
者错失早期诊治的良机，严重影响对PD患者的疗效及预后评估。

以往多采用CT、MR等传统影像学检查方法诊断PD，敏感度和特异度较差，效果不理想。

相对而言，核医学显像在PD早期诊断等方面优势明显，敏感度和特异度显著提高，发展前景良好。

目前针对PD的核医学显像剂尚无固定的分类标准。

1 18F－FDG
葡萄糖是脑组织重要的供能物质，其代谢速率的变化能准确反映脑功能活动的相关信息。

18 F-FDG分子结构类似于葡萄糖，具有与葡萄糖相同的细胞转运及磷酸化过程，测定其在脑内各区域的动态分布变化，有助于了解脑部代谢活动的具体情况。

PD患者的18F-FDG PET影像可表现为纹状体代谢正常或增高等，可用于鉴别诊断。

Juh等［2］对原发性PD、多系统萎缩、进行性核上性麻痹患者进行18
FFDG研究，发现以上3类患者的脑皮质代谢与对照组之间的差异有统计学意义，提示18 F-FDG可作为临床鉴别不同类型帕金森综合征的辅助方法。

18F-FDG显像不仅有助于PD的早期诊断及病情、病程的评估［3］，亦可用于康复治疗后的效果评价。

Haegelen等［4］采用18 F-FDG对经深部脑刺激治疗后
的PD患者进行疗效评估，发现8F-FDG显像可为评价疗效提供参考。

此外，对动物模型脑组织糖代谢变化规律的研究也可为人类PD发病机制研究提供较为可靠的实验依据。

侯中煜等［5］对PD猫进行18F-FDG显像，发现PD猫
脑额叶皮质糖代谢降低，并随时间而逐步加重，其顶叶皮质糖代谢呈一过性升高。

2 DA系统显像剂
2.1 18F-多巴（18 F-DOPA）显像剂DA 为脑内重要的神经递质，调控大脑认知、躯体运动等多项生理功能，DA系统功能障碍是引发PD的重要原因。

18 F-DOPA 能通过血脑屏障被黑质纹状体神经元摄取，因此，通过18F-DOPA PET显像可了解黑质DA神经元轴突数目的变化情况以及PD的严重程度。

PD的18F-DOPA显像表现有双侧壳核和尾状核显像剂摄取不对称性降低等，不
仅可用于PD早期诊断、药效评价及长期随访，还可用于神经病理、心理认知等方面的研究。

Pavese等［6］对10例早期PD患者进行显像随访，结果提示患者豆状核、苍白球等区域均有DA代谢改变。

18F-DOPA既可单独用于PD患者的显像，也可联合18 F-FDG用于认知或运动区域功能的研究。

Nagano-Saito等［7］对28例PD患者行18 F-DOPA和18 F-FDG联合显像，发现大脑初级运动皮层
中纹状体的18F-DOPA及18F-FDG摄取改变可能与躯体运动症状存在关联；此外，前扣带回区域18 F-DOPA摄取异常可能与残存的DA神经元的合成上调有关。

2.2 多巴胺转运体（Dopamine transporter，DAT）显像剂 DAT是一种跨膜蛋白质，其主要生理功能是维持脑内DA浓度、调节DA信号传递强度等。

DAT在脑
内高特异性地表达于DA神经元，其密度与DA神经元数量相一致，因而能较好地
反映DA神经元及突触的功能。

目前DAT显像已广泛应用于DA系统的研究，常用的 DAT 显像剂有99mTc-TRODAT-1、123I-FP-CIT、11C-CFT、［11 C］FE-CIT 等。

99mTc-TRODAT-1在纹状体的摄取平稳，滞留时间长，能很好显示纹状体DAT结合位点的密度，其显像结果与临床UPDRS评分具有相关性，可用于PD的早期诊断、病程分期及随访等［8］。

Felicio等［9］报道，99mTc-TRODAT-1 对 PD或不明帕金森综合征的诊断与鉴别诊断的灵敏度高达100%，特异度为70%。

123I-FP-CIT可用于鉴别诊断各种帕金森综合征，预测PD症状的严重程度［10］。

近年来国内也不乏对11 C-CFT的研究。

何婷婷等［11］对31例晚期PD患者行11 C-CFT PET 显像，发现11 C-CFT显像能客观显示PD患者DAT不对称性代谢改变的区域，有助于PD的诊断和疗效评价。

王慧春等［12］对98例早期PD患者进行显像，结果表明11 C-CFT脑显像有助于早期诊断PD。

一项［11 C］FE-CIT PET显像研究［13］表明，遗传性PD患者较散发病例更易出现严重而广泛的DA神经元受损。

此外，还有研究发现，早发PD患者的黑质纹状体受损与发病年龄之间无明显关联。

DAT显像剂在动物实验中也受到较多关注。

Masilamoni等［14］对6只恒河猴进行18 F-FECNT PET显像，发现猴腹侧中脑的DA神经元数量以及DAT密度分布与解剖病理学结果相符，具有较高的灵敏度，为人脑18F-FECNT DAT显像的可行性提供了较为可靠的实验依据。

2.3 多巴胺受体（Dopamine receptor，DAR）显像剂
DAR是结合在神经元胞膜上的供神经递质DA识别的位点，DA主要通过DAR介导实现对大脑功能的调控。

中枢神经系统DA神经元合成内源性DA后，将其释放至突触间隙，作用于DA自身受体，大部分DA与DAR结合，经过一系列环节调控大脑多种生理功能。

目前发现DAR有D1～D5五种亚型，其中D1和D5受体
有很多共同点，统称D1样受体，D2、D3和D4受体亦有很多共同点，统称D2
样受体。

PD的发生与DA功能失调密切相关。

DA功能失调主要涉及D2样受体，这些受
体主要分布于下丘脑、黑质、纹状体等部位。

目前核医学较多关注D2样受体，相应显像剂主要有11 C-Raclopride、123I-IBZM、18F-DMFP等。

D2样受体显像有助于诊断及鉴别诊断PD和帕金森综合征，在PD病程监测、疗效评价及随访等方面也应用较多。

2.4 囊泡单胺转运体（vesicular monoamine transporter，VMAT）显像剂VMAT是中枢神经系统DA神经元突触前的一种蛋白质复合物，主要作用是将胞
浆中的DA转运到突触囊泡中储存，以便后继的胞吐释放。

目前已发现其有VMAT-1、VMAT-2两种亚型，其中VMAT-1大多分布于神经内分泌细胞，而VMAT-2则分布于DA神经元和几乎所有含单胺递质的神经元中。

VMAT-2是脑
内DA能神经元密度的检测标志物之一，其显像的灵敏度与可靠性也已得到证实。

VMAT-2显像是PD研究中较为热门与前沿的领域。

现有 VMAT-2显像剂主要有11 C-DTBZ和18 FAV-133。

Koeppe等［15］应
用11 C-DTBZ对25例路易体痴呆（dementia with Lewy body，DLB）、30例PD、25例阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）患者进行PET显像，结果
显示DLB和PD患者的尾状核及壳核放射性分布显著低于AD患者和健康人，提
示11C-DTBZ较好的鉴别诊断效果。

此外，11 C-DTBZ联合18F-DOPA的动物
显像研究也已取得进展，有望用于PD患者DA系统受损程度及早期治疗效果的评估［16］。

相比11C－DTBZ，18F－AV－133是较新研发的另一种VMAT-2显
像剂，也可应用于PD的早期诊断等。

Okamura等［17］对17例PD患者进行18 F-AV-133 PET显像，发现PD患者的纹状体和中脑的显像剂分布较对照组明
显减少，壳核、尾状核等部位的显像剂分布较正常对照组分别下降了81%、70%、
48%，尤其值得注意的是，PD患者尾状核部位的显像剂摄取与临床病情严重程度存在显著相关性。

作为一种可以无创在体检测人脑VMAT-2数量及分布的较为理
想的新型显像剂，18F-AV-133具有较高的临床应用价值。

3 5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）转运体显像剂
5－羟色胺是脑内除DA外另一种非常重要的神经递质，广泛分布于中枢神经系统。

传统上认为PD的发病原因是黑质纹状体通路DA神经元的退变导致胆碱系统功能相对亢进，从而引发相应症状。

随着相关学科的不断发展，现已发现PD患者的纹状体等部位存在5-HT转运体数量减少，证实PD发病机制不仅限于黑质纹状体通路DA神经元的退变，5-HT神经递质的数量、分布等改变也同样在PD病程中扮
演着关键角色。

目前用于PD研究的5-HT转运体显像剂主要有123I－ADAM、11C－DASB、
18F－FPBM 等。

Politis等［18］观察30例PD患者，发现其纹状体、脑干、皮质区等部位可见11 C-DASB分布降低。

临床研究表明，接受长期DA治疗不会明显影响5-HT的代谢，因此5-HT转运体显像效果基本不受DA药物治疗的限制。

Li等［19］采用99mTc－TRODAT－1和123I－ADAM 对猴进行SPECT联合显像，发现PD猴纹状体摄取99mTc-TRODAT-1显著低于对照组，同时其丘脑和
纹状体区域的123I-ADAM摄取也相对降低，提示联合应用5-HT转运体显像剂与其他类型显像剂可为进一步探讨PD发病机制提供更为丰富的资料。

4 其他显像剂
在PD研究中，还有一些较特殊的显像剂，如123I-5IA、123I-QNB可用于测定PD患者胆碱系统的相应改变，11C-（R）-PK11195T可用于评估PD病变早期小神经胶质细胞活性。

值得关注的是，在PD研究领域，近年来有学者从线粒体氧化应激角度提出了一些较新的观点。

Ikawa等［20］采用62Cu-ATSM对15例PD患者行PET显像，
发现患者纹状体／小脑的显像剂标准化摄取值比例的平均值高于对照组，且该比值与临床常用的UPDRS标准之间存在显著相关；纹状体神经元的氧化应激可促进PD的病程进展，且与病情严重程度相关。

总之，虽然目前在核素显像剂的制备以及核医学设备的普及等方面尚存在一些问题，限制了核医学显像在PD临床及研究领域中的广泛应用。

但与传统影像学方法相比，核医学显像具有特异度和灵敏度较高的独特优势，既可对PD进行早期诊断与鉴别诊断，也可用于治疗后的效果评价及长期随访等。

随着神经科学、分子影像学等相关学科的不断发展以及核医学成像技术的日臻完善，核医学显像在PD的基础研究及临床应用等方面将有越来越广阔的应用前景。

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