吉非替尼联合放疗治疗肺癌脑转移瘤的临床研究

吉非替尼联合放疗治疗肺癌脑转移瘤的临床研究
陈景胜;吴昱治;陈光;钟海鸣
【摘要】目的探讨吉非替尼联合放疗治疗肺癌脑转移瘤的疗效及不良反应.方法将肺癌脑转移瘤患者60例随机分为观察组和对照组,对照组给予常规药物治疗联合放疗,观察组给予吉非替尼联合放疗治疗,评估两组治疗效果及不良反应.结果观察组患者脑转移灶近期治疗总有效率明显高于对照组(P＜0.05).观察组患者全身近期治疗总有效率明显高于对照组(P＜0.05).观察组患者无进展生存期及总生存期明显长于对照组(P＜0.05).观察组患者骨髓抑制发生率明显少于对照组(P＜0.05).结论吉非替尼联合放疗治疗肺癌脑转移瘤的疗效好,值得临床应用.
【期刊名称】《内科》
【年(卷),期】2015(010)001
【总页数】3页(P38-40)
【关键词】吉非替尼;放疗;肺腺癌;脑转移瘤
【作者】陈景胜;吴昱治;陈光;钟海鸣
【作者单位】广东农垦中心医院化疗二区,湛江市524000;广东农垦中心医院化疗二区,湛江市524000;广东海洋大学医院,湛江市524088;广东农垦中心医院化疗二区,湛江市524000
【正文语种】中文
【中图分类】R739.41
肺癌脑转移在临床较为常见，是肺癌的常见并发症之一。

其中非小细胞肺癌(non-small cell lungcancer，NSCLC)属于肺癌的常见类型，约占肺癌的80%。

初诊时NSCLC即有约19.9%的患者发生脑转移。

肺腺癌脑转移患者预后差，存活期短，严重影响患者的生活质量，威胁患者的生命安全。

临床实践证实，对于大多数脑转移患者来讲，颅内病灶呈多发性，全脑放疗是目前治疗的标准方式，可使平均生存期延长3～6个月。

肺腺癌的全脑放疗具有一定的局限性，可能导致肺部原发灶或者颅外病灶因得不到相关治疗的癌细胞进一步生长，出现病情恶化。

同时，血脑屏障限制了颅内病灶的药物化疗作用，因此寻找对颅内外肿瘤均起作用的药物具有重要意义。

吉非替尼属于分子物质，为表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，2006年美国国立综合癌症网络—中国版(National Comprehensive canler Network-china. Edition.)中国NCCN把吉非替尼作为标准的二线治疗药物，同时放疗可有效开放
血脑屏障，有利于药物进入脑内，因此吉非替尼联合放疗治疗肺腺癌脑转移具有极大的发展潜力。

我们采用吉非替尼联合放疗治疗非小细胞肺癌脑转移获得了较好的临床效果，现报道如下。

1.1 一般资料随机选取2010年10月至2013年12月在我院诊治的肺癌脑转移
患者60例，所有患者原发病灶依据病理检查结果明确诊断为NSCLC，入组条件：EGFR基因检测，EGFR基因突变，脑转移，经病理学证实为非小细胞肺癌。

患者
年龄20～70岁，PS评分0～2，有可测量病灶，肝肾功能及心功能基本正常，预计生存期3个月以上，能理解本研究并签署知情同意书者；排除血常规、肝肾功
能及心电图异常者及伴有放化疗禁忌证者。

将患者顺序编码随机分为观察组与对照组，其中观察组30例，男16例，女14例；平均年龄(64.53±2.53)岁；病程1～2个月，平均(1.44±0.34)个月；其中高颅压26例，肢体活动障碍2例，癫痫发
作1例，无症状1例。

对照组30例，男15例，女15例；平均年龄(64.35±2.55)岁；病程1～2个月，平均(1.53±0.53)个月；其中高颅压25例，肢体活动障碍2
例，癫痫发作2例，无症状1例。

两组患者在年龄、性别、病程及并发症等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法前疗程所有患者头部病灶接受普通三维放射治疗，应用6 MV的X线进行常规全脑分割式照射，2 Gy/次，5次/w，累计总剂量(DT)至36～40 Gy；或者3 Gy/次，5次/w，累计DT至 30～36 Gy；第二阶段复查CT或MRI后缩野，后疗程缩野对脑转移癌病灶行局部3D-CRT，应用6 MV的X线进行常规分割式照射，2 Gy/次，5次/w，脑转移癌病灶局部加量DT10～16 Gy，累计DT至50～64 Gy。

全脑放射治疗后，观察组患者服用吉非替尼 250 mg/d 口服，1次/d，若患者出现不能耐受的毒副反应或者病情进展时方可停药；对照组单纯放疗，观察组采用CAP方案进行化疗并联合放疗，化疗药物包括盐酸表柔比星、顺铂等，根据患者的具体情况必要时给予激素或脱水治疗，观察药物毒副作用，放疗同对照组；所有患者进行追踪随访，评估两组患者的近远期临床治疗效果。

1.3 疗效评价标准参照RECIST 1.0标准评价近期疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD)，总有效率(RR)=CR+PR。

以CR+PR计算有效率(RR)，以CR+PR+SD计算疾病控制率为(DCR)。

治疗后第8周针对患者全身病灶进行近期疗效评估，治疗后第12周针对患者颅内转移病灶进行近期疗效评估。

远期疗效评价指标包括无进展生存期和总生存期。

无进展生存期为患者从治疗开始到疾病进展或死亡的时间。

总生存期为患者从治疗开始到死亡的时间。

1.4 统计学处理采用SPSS1
2.0进行统计分析，计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2.1 两组患者颅内转移灶近期疗效比较观察组患者颅内转移灶近期治疗总有效率明显高于对照组(P<0.05)；秩和检验显示，观察组颅内转移灶近期疗效优于对照组，差异有统计学意义(u=1.821，P=0.034)，见表1。

2.2 两组患者全身近期疗效比较观察组患者全身近期治疗总有效率明显高于对照
组(P<0.05)；秩和检验显示，观察组全身临床治疗效果优于对照组，差异有统计
学意义(u=2.286，P=0.011)。

见表2。

2.3 两组患者远期疗效比较观察组患者无进展生存期及总生存期明显长于对照组(P<0.05)；见表3。

2.4 两组患者毒副反应比较观察组患者骨髓抑制发生率明显少于对照组(P<0.05)；见表4。

目前，肺癌是国内最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率和病死率呈明显上升趋势。

其中，中晚期的NSCLC进行放射及化学治疗有效率极低，仅为20%～40%，五
年生存率仅为8%～12%。

局部复发或远处转移是肺癌患者预后不良的主要因素，脑转移(brain metastases，BM)较为常见，发生率可高达30%～50%，其中以腺癌最为多见，患者生存期极短，自然中位生存期仅约1～2个月。

目前，立体定向放射外科、全脑放射治疗、外科手术以及化学治疗是肺癌脑转移的主要治疗方法，但临床上单一的治疗措施疗效较差，目前尚未取得突破性进展。

随着对NSCLC脑转移瘤认识的不断深入、医学技术的不断发展及对患者生活质量的逐步重视，化疗联合放射治疗等综合治疗方案已成为个体化治疗的热点。

本研究显示，采用吉非替尼联合放疗治疗肺癌脑转移瘤，观察组患者近期总有效率明显高于对照组
(P<0.05)，随访研究观察组患者无进展生存期及总生存期明显长于对照组
(P<0.05)，观察组患者骨髓抑制发生率明显少于对照组(P<0.05)，这提示了观察
组的治疗方法具有明显的优越性。

全脑放射治疗是NSCLC脑转移瘤的标准治疗方式，对于一般状态较差、年龄偏大、KPS评分偏低及颅内多发性转移灶者尤其适用。

射线种类一般有两种，即60Co-γ线或者6 MV-X线，放射治疗时采用全脑
两侧野对穿照射，能有效地改善患者的临床症状和脑功能，改善患者的生活质量。

但对于晚期肿瘤患者由于其耐受性较差，再加上肿瘤复发或者原发病灶没有得到有
效控制，因此总有效率偏低，患者中位生存期为仅为3～6个月。

临床中全脑放射治疗常见的毒副反应为脑细胞水肿加重，产生高颅内压，部分患者可出现迟发性的脑神经细胞损伤，如顽固性头痛、智力下降以及认知功能障碍等较为常见。

由于全脑放疗的不良反应及对患者生活质量的不良影响，同时单纯全脑照射无法延长患者的总生存期及改变病程进展，因此全脑照射联合基因靶向抗肿瘤治疗成为研究的热点。

吉非替尼为酪氨酸激酶抑制剂，它是唯一一个拥有充分一致的亚洲证据的表皮生长因子受体，被列为中国晚期非小细胞肺癌二线标准治疗药物，尤其对于亚洲东方人群、无吸烟史的女性腺癌患者疗效独特。

尽管血脑屏障早期可阻止化学药物进入脑组织，但随着脑转移瘤的生长，至瘤体到一定大小后其新生的血管欠完整，或者由于肿瘤水肿等各种因素导致血脑屏障功能的破坏，化学药物可顺利通过血脑屏障达肿瘤部位，从而起到治疗效果。

吉非替尼可少量透过血脑屏障，由于全脑放疗可增加血脑屏障的开放性，因此两者联合应用可促进吉非替尼进入肿瘤腔内，增加了药物的通过量，提高了药物对脑转移癌的治疗效果。

总之，NSCLC脑转移患者大多为高龄患者，身体状况较差，难以耐受高强度的放射治疗及毒副作用大的化学治疗，吉非替尼属于一种新的基因靶向抗肿瘤药物，自身能少量透过血脑屏障，同时放疗后由于血脑屏障的开放有利于药物透过血脑屏障，口服吉非替尼可对全身的病灶进行有效控制，且吉非替尼不良反应相对较轻微，患者耐受性好，骨髓抑制毒副作用轻，值得临床应用。

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