X射线衍射技术在药物分析中的应用
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从天然产物中寻找药物先导化合物是我国药物 研究中的一条重要途径，通常从中草药中提取分离 得到微量的有效化学成分，由于单晶 X射线衍射结 构分析仅需一颗适合衍射实验的单晶体(样品量小 于1mg)，即可完成化合物分子立体结构测定，所 以衍射分析技术在微量成分的结构研究中具有独特 优势。
天然紫杉醇二萜类化合物的晶体结构
2.4 固体药物晶型分析
同质异晶可造成药物的溶解度、溶出速 率、作用部位、稳定性、有害溶剂残留种类 与含量不同，从而造成同质异晶药物的药效 与毒副作用间存在较大差异。近年来，国内 外均已将固体化学药物的晶型研究与晶型药 物的质量控制作为新药研究的热点问题之一。
沙利度胺药物结构图
吸 光 率
2.5 生物大分子结构测定
3.2 原料药纯度的确定
当化学药物中的原料药是以单一化合物 的形式出现，通过粉末X射线衍射物相分析， 一般可以识别在1%以上的杂质，这些杂质可 以是反应不完全，也可以是异构体，或者是 不同晶型物质，或者是晶态与非晶态混合物 质等；当原料是以多组分形式存在时，则应 进行含量比例测定，并获得相应的粉末X射 线衍射图谱。
3.4 药物制剂的质量控制
添加各种辅料制成药物制剂后料药的晶型稳定性及含量，建立药物 制剂的对照粉末X射线衍射图谱，用来以相 同配方、相同工艺生产的不同生产厂家、不 同生产批号药品的质量控制。
四、展望
综上所述，X射线衍射分析技术在新药 及制药研究中有着广阔的应用范围和前景， 是一种现代物 理分析技术，可以帮助人类认 识和了解未知微观世界物质存在的形式与状 态，可以给出定性与定量分析结果。其分析 测试结果重复性好， 再现性强，减少人为因 素的影响，是目前世界先进国家普遍接受的 一种物理分析技术和测试手段。
• 单晶 X射线衍射结构分析是一种定量 的分析技术，可以提供分子的三维立体结 构信息，包括原子坐标、原子间键长与键 角值、扭角(二面角 )值、成环原子的平面 性质、氢键(分子内、分子间)、盐键、配位 键等相关晶体学参数，同时也是确定手性 药物分子绝对构型、分子立体结构中差象 异构体的权威分析技术。
吸 光 率
2.2 天然产物中全未知化合物的结构测定
随着提取分离技术的不断提高，在自然界中存 在的许多新颖结构骨架化合物被不断发现。这些全 新未知化合物的结构测定依赖于单晶X射线衍射分 析，以阐明其准确的立体结构特征。目前，国际化 学界对发现的具有新颖骨架类型的化合物结构，需 要应用以下两种方法之一来证明其结构的存在:
一、X射线技术简介
X射线有两方面的应用，即X射线荧光光 谱和X射线衍射。X射线荧光光谱用于检测元 素分析和元素定量，但其无法识别元素价态。 X射线衍射主要应用于两方面，一方面是单 晶衍射，用于确定结晶构型和分子排列。另 一方面是粉末衍射，即根据对粉末供试品作 研究得出的一系列晶面间距及相对衍射强度 与标准数据或由标准数据得到的相应数据， 比较进行物相鉴别的方法。
• 二、X射线单晶衍射技术在 药物分析中的应用
1913年，布拉格测定了氯化钠等矿物晶 体结构，展示了其在空间排列的分子立体 结构后，使化学家对分子结构的认识开始 进入了“真实” 的微观世界。为研究以药 物分子结构、药物的结构改造、新药的结 构预测、药物的结构与功能关系等为目标 的药物晶体学奠定了基础。
从五味子科植物中提取出的天然产物结构
2.3 手性药物绝对构型分析
在化学药物研究中，有一类药物为手性 药物，确定药物手性基团构型是需要解决的 关键问题，手性问题会直接影响药物的疗效 与毒副作用。我国今年即将颁布的手性创新 药物指导原则中明确规定：“手性药物分子 绝对构型测定的直接方法为单晶 X射线衍射 结构分析”。对于一般非手性创新药物而言， 也要求有单晶X射线衍射结构分析结果，这 表明单晶 X射线衍射技术在我国新药研究中 发挥着重要作用。
• 1.单晶X射线分析（SXRD）：主要用于 多晶型的结构确认，是国际上确证多晶型 结构的最可靠的方法。只要获得适合X射线 衍射实验使用的最小尺度在—的单晶体， 就可以进行单晶测试，独立完成所需化合 物的全部结构测定工作而不需要借助其他 谱学信息。
• 2.粉末X射线分析（PXRD）常用于多 晶型的结构确证、热力学稳定性及其他定 性定量研究。PXRD不需要制备单晶，而且 快速、方便，样品可回收，是研究药物多 晶型最常用的方法之一。
吲哚镁锌纯晶型样品与含有微量杂质成分样品 的粉末X射线衍射图谱
3.3 原料药的稳定性和影响因素测定
为确认生产工艺的稳定性，通常采取对 三个不同批号的原料药样品进行检测；对存 放时间、环境温度、湿度与光照、加速实验 等可能改变药物药品性质的影响因素，也需 要粉末X射线衍射分析方法进行检测，给出 定性定量的分析结果。
• 此外，在晶型固体化学药物研究中， 单晶 X射线衍射分析技术不仅能够提供同 质异晶(相同物质不同晶型 )样品的分子排 列规律，同时可以给出样品中结晶水与各 种溶剂的定量数值，并能阐明造成固体化 学药物形成多晶型的原因，为寻找高效低 毒的晶型固体化学药物，为人们安全用药 提供可靠的技术保障
天然产物中微量成分的结构测定
3.1 单一化合物的鉴别
单一化合物的粉末X射线衍射谱的形成 取决于两个因素：组成分子的化学元素与分 子在晶胞的排列方式。为标示粉末X射线衍 射图谱，通常使用两个主要参数：表示衍射 线在空间分布的衍射角或晶面间距与衍射线 的强度。对于给定的单一晶型化合物，其粉 末X射线图谱具有专属性和指纹性。
阿司匹林的鉴别
蛋白质 X射线晶体学是分析蛋白质三维 结构最有效的方法，目前已经测定了分子量 达到近百万的病毒蛋白质和核糖体结构。由 于蛋白质结晶比较脆弱，而且晶胞较大，通 常使用同步辐射光源获得高分辨的衍射结构 数据。
• 三、X射线粉末衍射技术在 药物分析中的应用
• 早在20世纪70年代，美国药典就将粉末 X射线衍射技术列为固体药物的检测分析方 法。目前我国药典也收载了该分析技术， 主要是应用于有机化学药物的检测分析。
天然紫杉醇二萜类化合物的晶体结构
2.4 固体药物晶型分析
同质异晶可造成药物的溶解度、溶出速 率、作用部位、稳定性、有害溶剂残留种类 与含量不同，从而造成同质异晶药物的药效 与毒副作用间存在较大差异。近年来，国内 外均已将固体化学药物的晶型研究与晶型药 物的质量控制作为新药研究的热点问题之一。
沙利度胺药物结构图
吸 光 率
2.5 生物大分子结构测定
3.2 原料药纯度的确定
当化学药物中的原料药是以单一化合物 的形式出现，通过粉末X射线衍射物相分析， 一般可以识别在1%以上的杂质，这些杂质可 以是反应不完全，也可以是异构体，或者是 不同晶型物质，或者是晶态与非晶态混合物 质等；当原料是以多组分形式存在时，则应 进行含量比例测定，并获得相应的粉末X射 线衍射图谱。
3.4 药物制剂的质量控制
添加各种辅料制成药物制剂后料药的晶型稳定性及含量，建立药物 制剂的对照粉末X射线衍射图谱，用来以相 同配方、相同工艺生产的不同生产厂家、不 同生产批号药品的质量控制。
四、展望
综上所述，X射线衍射分析技术在新药 及制药研究中有着广阔的应用范围和前景， 是一种现代物 理分析技术，可以帮助人类认 识和了解未知微观世界物质存在的形式与状 态，可以给出定性与定量分析结果。其分析 测试结果重复性好， 再现性强，减少人为因 素的影响，是目前世界先进国家普遍接受的 一种物理分析技术和测试手段。
• 单晶 X射线衍射结构分析是一种定量 的分析技术，可以提供分子的三维立体结 构信息，包括原子坐标、原子间键长与键 角值、扭角(二面角 )值、成环原子的平面 性质、氢键(分子内、分子间)、盐键、配位 键等相关晶体学参数，同时也是确定手性 药物分子绝对构型、分子立体结构中差象 异构体的权威分析技术。
吸 光 率
2.2 天然产物中全未知化合物的结构测定
随着提取分离技术的不断提高，在自然界中存 在的许多新颖结构骨架化合物被不断发现。这些全 新未知化合物的结构测定依赖于单晶X射线衍射分 析，以阐明其准确的立体结构特征。目前，国际化 学界对发现的具有新颖骨架类型的化合物结构，需 要应用以下两种方法之一来证明其结构的存在:
一、X射线技术简介
X射线有两方面的应用，即X射线荧光光 谱和X射线衍射。X射线荧光光谱用于检测元 素分析和元素定量，但其无法识别元素价态。 X射线衍射主要应用于两方面，一方面是单 晶衍射，用于确定结晶构型和分子排列。另 一方面是粉末衍射，即根据对粉末供试品作 研究得出的一系列晶面间距及相对衍射强度 与标准数据或由标准数据得到的相应数据， 比较进行物相鉴别的方法。
• 二、X射线单晶衍射技术在 药物分析中的应用
1913年，布拉格测定了氯化钠等矿物晶 体结构，展示了其在空间排列的分子立体 结构后，使化学家对分子结构的认识开始 进入了“真实” 的微观世界。为研究以药 物分子结构、药物的结构改造、新药的结 构预测、药物的结构与功能关系等为目标 的药物晶体学奠定了基础。
从五味子科植物中提取出的天然产物结构
2.3 手性药物绝对构型分析
在化学药物研究中，有一类药物为手性 药物，确定药物手性基团构型是需要解决的 关键问题，手性问题会直接影响药物的疗效 与毒副作用。我国今年即将颁布的手性创新 药物指导原则中明确规定：“手性药物分子 绝对构型测定的直接方法为单晶 X射线衍射 结构分析”。对于一般非手性创新药物而言， 也要求有单晶X射线衍射结构分析结果，这 表明单晶 X射线衍射技术在我国新药研究中 发挥着重要作用。
• 1.单晶X射线分析（SXRD）：主要用于 多晶型的结构确认，是国际上确证多晶型 结构的最可靠的方法。只要获得适合X射线 衍射实验使用的最小尺度在—的单晶体， 就可以进行单晶测试，独立完成所需化合 物的全部结构测定工作而不需要借助其他 谱学信息。
• 2.粉末X射线分析（PXRD）常用于多 晶型的结构确证、热力学稳定性及其他定 性定量研究。PXRD不需要制备单晶，而且 快速、方便，样品可回收，是研究药物多 晶型最常用的方法之一。
吲哚镁锌纯晶型样品与含有微量杂质成分样品 的粉末X射线衍射图谱
3.3 原料药的稳定性和影响因素测定
为确认生产工艺的稳定性，通常采取对 三个不同批号的原料药样品进行检测；对存 放时间、环境温度、湿度与光照、加速实验 等可能改变药物药品性质的影响因素，也需 要粉末X射线衍射分析方法进行检测，给出 定性定量的分析结果。
• 此外，在晶型固体化学药物研究中， 单晶 X射线衍射分析技术不仅能够提供同 质异晶(相同物质不同晶型 )样品的分子排 列规律，同时可以给出样品中结晶水与各 种溶剂的定量数值，并能阐明造成固体化 学药物形成多晶型的原因，为寻找高效低 毒的晶型固体化学药物，为人们安全用药 提供可靠的技术保障
天然产物中微量成分的结构测定
3.1 单一化合物的鉴别
单一化合物的粉末X射线衍射谱的形成 取决于两个因素：组成分子的化学元素与分 子在晶胞的排列方式。为标示粉末X射线衍 射图谱，通常使用两个主要参数：表示衍射 线在空间分布的衍射角或晶面间距与衍射线 的强度。对于给定的单一晶型化合物，其粉 末X射线图谱具有专属性和指纹性。
阿司匹林的鉴别
蛋白质 X射线晶体学是分析蛋白质三维 结构最有效的方法，目前已经测定了分子量 达到近百万的病毒蛋白质和核糖体结构。由 于蛋白质结晶比较脆弱，而且晶胞较大，通 常使用同步辐射光源获得高分辨的衍射结构 数据。
• 三、X射线粉末衍射技术在 药物分析中的应用
• 早在20世纪70年代，美国药典就将粉末 X射线衍射技术列为固体药物的检测分析方 法。目前我国药典也收载了该分析技术， 主要是应用于有机化学药物的检测分析。