中枢组胺能神经系统研究进展.

③许多非典型的抗精神病药也能增加组胺的代谢。
结论：组胺能系统功能紊乱是多巴胺能以外的系统导致精神 分裂症的因素之一。而组胺类制剂可能可以改善难治性精种 分裂症。
中枢组胺影响记忆、认知行为的可能机制
1、组胺亚型受体的表达随前年龄变化而变化，并可能导致 各种老年功能障碍，如反应迟缓、睡眠障碍等。 2、H3受体基因敲除小鼠在Barnes迷宫实验中表现出更强的 空间记忆。
②在大鼠角叉菜胶致炎模型中，组胺可产生明显的镇痛作用。
七、中枢组胺对痛觉和其它伤害性刺激
引起的行为的影响
1．中枢神经系统中组胺的镇痛作用
实验依据： ③动物实验证实给L－组氨酸或HNMT抑制剂，可通过升高脑内 组胺水平发挥镇痛作用。 ④使用特异性H3受体阻断剂，可增加组胺的合成与释放，可 产生镇痛作用。
4
5
心血管系统调控
参与学习记忆及情绪调节
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参与痛觉与应激反应
一、中枢组胺对睡眠-觉醒机制的影响
下丘脑结节乳头区(TMN)
1、觉醒状态：组胺能神经元Fos的表达均比睡眠状态下有 所增高，目这种增高不受昼夜节律的影响。 2、TMN区还包括其它与睡眠有关的神经肽，如腹侧下丘脑 的下丘脑多肽，基底前脑的胆碱能神经系统，以及篮斑的 肾上腺素能神经系统。单一神经元的缺失虽然能造成选择 性的睡眠障碍，但是不会引起整个觉醒系统的紊乱。 3、组胺能神经元与维持觉醒的关系更大。而肾上腺素能和 色胺能神经元对维持觉醒时的肌张力比较重要。
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中枢组胺能系统的解剖学
2
中枢组胺的药理作用
中枢神经单胺能神经系统
中枢神经系统中，有四种单胺能神经系统：色 胺能、多巴胺能、肾上腺素能及组胺能系统。 组胺：重要的神经递质和调质 参与多种生理调节过程
与很多中枢神经系统的疾病发生有关。
中枢组胺能系统的解剖学
大神经元 直径25――30μМ
存在部位：下丘脑结节乳头区
组胺对摄食影响的可能机制
1、组胺可能通过激活交感神经来调节褐色脂肪组织的能 量代谢 • 实验方法：不同脑区注射组胺．观察交感神经的活性和 褐色脂肪组织中非偶联蛋白－1( LCP－1)的mRNA表达。 • 发现：在第三脑室、室旁核以及视前区微量注射组胺能 引起交感神经的活化和UCP－1 mRNA表达的增加。而在 下丘脑腹内侧核和下丘脑外侧区微量注射相同剂量的组 胺则没有这样的效果。
3、H3受体拮抗剂在多种动物认知模型中，表现出加强认知 的作用。
4、H3受体拮抗剂对注意力缺陷多动症、阿尔茨海默病和精 神分裂症有治疗价值。但能增加焦虑和物体辨认障碍．因此 在用于治疗阿尔茨海默病人的时候，可能产生相关的副作用， 应谨慎使用。
六、中枢组胺对惊厥和癫痫的作用
1、EL小鼠是遗传性颞叶癫痫模型。提高脑内组胺水平．能延 缓EL小鼠癫痫的发作。H1受体拮抗剂苯海拉明能加速癫痫的发 作。 2、用H1受体基因敲除小鼠研究中枢组胺对惊厥的作用，发现 组胺通过H1受体对戊四唑引起的惊厥发挥抑制作用。 3、给大鼠低组胺饮食14天后，观察对惊厥的反应，发现低组 胺饮食大鼠更易发生戊四唑引起的惊厥。 4、高效液相色谱分析，低组胺饮食大鼠的皮层、海马和下丘 脑中的组胺含量都显著降低，惊厥行为的易化与组胺水平的 降低有关。 5、中枢组胺与帕金森综合征的关系：对于帕金森病人脑标本 的研究发现，在豆状核、黑质致密层、内侧苍白球和外侧苍 白球中组胺水平明显高于正常人。
四、中枢组胺对神经元的保护作用
很多报道证明了H2受体在脑缺血性损伤中神经元保护的重 要地位。阻断H2受体能促进大鼠端脑的儿茶酚胺代谢．加 重缺血性损伤。 实验方法：
在大鼠大脑局灶性缺血再灌注模型中，发现血流再通6、24、 48小时后给予组氨酸能减轻缺血引起的神经损伤。
雷尼替丁促进了缺血时的多巴胺和去甲肾上腺素的合成， 从而进一步加重了脑缺血再灌注的神经损伤。 H2受体阻断剂能拮抗组氨酸对缺血引起的神经损伤的保护作 用。H1受体阻断剂对组胺酸的作用没有影响，但雷尼替丁则 完全阻断了组胺酸的保护作用。
组胺对摄食和肥胖的影响抑制食物摄取抑制食物摄取增加食物的摄入量受体拮抗剂组胺中枢浓度的增加组胺合成酶抑制剂受体拮抗剂增加食物的摄入量短时问内给予大鼠l组氨酸能快速有效地抑制大鼠的食物摄入量fmh组氨酸脱羧酶的抑制剂能阻断l组氨酸转化为组胺从而降低脑内组胺的水平研究发现它能促进进食
中枢组胺能神经系统研究进展
α－FMH预处理
检测脑内、外周组胺浓度：脑内组胺浓度增加，而血浆中 的组胺浓度与对照组相比没有明显变化。
三、中枢组胺对心血管系统的调节作用
2、中枢组胺对出血性休克的复苏作用－－－实验2 出血性休克模型组 休克治疗组 HNMT抑制剂metoprine (15mg/kg)后 休克治疗组 用药后2小时 氯苯吡胺预处理 大出血30分钟内动物死亡 率上升 MAP和HR明显比正常血压组 大鼠升高 存活率为100％ 拮抗HNMT抑制剂的作用
七、中枢组胺对痛觉和其它伤害性刺激
引起的行为的影响
1．中枢神经系统中组胺的镇痛作用
特点： 低剂量镇痛，高剂量致痛。而在极大量(l00μg)时．组胺有 不可逆的镇痛作用．同时能产生毒性作用。 镇痛作用能被阿片受体拮抗剂纳洛酮、H1受体阻断剂替美斯汀 和H2受体阻断剂替奥替丁阻断。
实验依据：
①在热板实验中，直接向中脑导水管周围灰质或其附近的背脊 微量注射组胺(1μg)，能产生剂量依赖的、可逆的镇痛效应。
H3受体拮抗剂A－331440可能可以作为一类抗肥胖的新药。
三、中枢组胺对心血管系统的调节作用
1、中枢组胺对心血管的调节作用 瘦素通过直接或间接的途径激活了组胺系统，使心血管系 统的活性增加。 实验方法： （1）脑室内注射组胺20nmol：平均动脉压升高，心率(HR) 加快，回肠、肾和肠系蟆上动脉的收缩。 （2） H1受体阻断剂氯苯吡胺预处理大鼠：能取消组胺引起 MAP升高和HR加快，并能降低血管张力。 （3）脑室内注射瘦素能引起MAP升高和HR加快，氯苯吡胺 能拮抗瘦素的这种作用。 提示：组胺能神经系统通过H1受体参与了中枢信号传导通 路，并参了瘦素对心血管动力学的凋节。
组胺对摄食和肥胖的影响
组胺中枢浓度的增加 抑制食物摄取 抑制食物摄取
H3受体拮抗剂
组胺合成酶抑制剂 H1受体拮抗剂
增加食物的摄入量
增加食物的摄入量
实验研究
短时问内给予大鼠L－组氨酸，能快速有效地抑制大鼠 的食物摄入量 α－FMH（组氨酸脱羧酶的抑制剂），能阻断L－组氨酸 转化为组胺，从而降低脑内组胺的水平，研究发现它能 促进进食。 在给leptin之前用FMH预处理，能抑制leptin引起的进食 减少。 leptin能减少下丘脑组胺的量，增加甲基组胺和组胺的 比例，说明leptin促进了组胺的代谢。 组胺参与了leptin诱导的进食抑制，其机制可能 通过leptin直接激活或改变组胺代谢引起的。
五、中枢组胺对记忆、认知和情绪行为的影响
1、组胺能神经元以不依赖于胆碱能系统的方式促进了记忆。 研究认为伏隔核中的组胺能和胆碱能神经信弓传导以及两个 系统间的相互作用在认知方面起了主要的作用。组胺H1受体 和H2受体拮抗剂均能增强记忆的维持。 2、组胺对精神分裂症的作用：①动物实验中，用甲基苯丙 胺致实验动物的精神分裂模型，引起动物的行为增敏，发现 脑内组胺水平明显增加。②临床上发现精神分裂症患者的脑 脊液中，N－端甲基组胺（一种组胺的代谢产物）明显升高。
⑤降低脑内组胺的含量，则可以产生痛觉过敏。用α－FMH预 处理小鼠，能使痛阈下降，拮抗组胺及其受体激动剂/拮抗剂 产生的镇痛效应。
胞体内神经活性物质：除组胺外，还包括： γ－GABA、腺苷、脑啡呔、谷氨酰胺、P物质等。
组胺能神经元的伸出的轴突遍布整个大脑和脊髓。 其余分布比较丰富的脑区包括： 斜角带核中央导水管周围灰质、隔核、嗅球等，丘脑、 边缘叶、大脑皮层等也有广泛的投射。
中枢组胺功能
1
2 3
参与调节睡眠－觉醒机制 对摄食的影响 参与体温调节
组胺对摄食影响的可能机制
2、H1受体参与了组胺控制摄食和能量平衡的作用。 • 实验方法： H1基因敲除小鼠，观察食欲和褐色脂肪组织中非 偶联蛋白－1( LCP－1)的mRNA表达。 • 发现： （1）食欲旺盛 （2）解偶联蛋白－1(UCP-1) mRNA表达的减少。 （3）对瘦素的反应障碍
• 结论：
大脑额叶皮层
觉醒期在该区组胺的释放量是睡眠期的3.8倍
调节睡眠－觉醒的可能机制
前列腺素E2(PGE2)
前列腺索受体4亚型(EP4)mRNA在TMN区组胺酸脱羧酶免疫反应 阳性细胞中有表达， TMN区给予EP4受体激动剂能促进TMN诱导的觉醒。 PGE2通过EP4受体激活组胺能神经系统，从而促进觉醒。
腺苷
腺苷A2A受体激动剂能促进睡眠．同时能抑制大脑额叶皮层的 组胺释放，
TMN区GABA的含量显著增加。在TMN区给予GABAA受体拮抗剂， 则A2A受体激动剂减少组胺释放的怍用可被抑制。
A2A受体激动剂通过增加TMN区GABA的释放，抑制组胺能神经 系统．从而促进睡眠。
二、中枢组胺对能量平衡的调节作用
三、中枢组胺对心血管系统的调节作用
2、中枢组胺对出血性休克的复苏作用－－－实验1 出血性休克模型组 低剂量组 L－组氨酸（10O-5OOmg/kg） 高剂量组 L－组氨酸 5OOmg/kg 半小时之内动物死亡 率为100% 剂量依赖的增加低血 压大鼠的MAP和HR 2小时存活率为100％ 拮抗L－组氨酸的作用
H1受体在控制饮食节律和介导瘦素效应过程中起了关键作用。 H1受体可能成为摄食影响的可能机制
3、 H3受体可能成为治疗肥胖的新靶位
• 新型的非咪唑类H3受体拈抗剂A－331440 5mg／kg能明显 减轻实验动物的体重，15mg／kg能使体重减轻到与低脂饮 食动物相似的体重。 • 结论：
组胺能神经系统的激活能通过H1受体动员出血性低血压的 补偿机制的启动。 组胺N－甲基转移酶(HNMT)
中枢组胺对心血管调节的可能机制
精氨酸血管加压索(AVP) 脑室内注射AVP 静脉内注射AVP 静脉内注射去甲肾上腺崇 活化外周血管加压素能 受体的效应最显著 其次 最差
可能的解释：中枢组胺通过增加AVP和阿片样肽黑素皮质激 素原(POMC)衍生肽的分泌以及激活交感神经系统，来激活 肾上腺素能神经系统，从而产生对出血性低血压休克的复 苏效应。