科技创新助力肿瘤精准医学发展

科技创新助力肿瘤精准医学发展
作者：潘锋张清涵
来源：《中国医药科学》2021年第24期
由國家血液系统疾病临床医学研究中心、苏州大学附属第一医院和江苏省血液研究所共同主办的“2021苏州血液学峰会”，2021年10月8日在苏州召开，全国人大常委会副委员长、中国科学院院士陈竺教授通过视频对本次峰会的召开表示热烈祝贺。

自2008年创办以来苏州血液学峰会迄今已成功举办13届，已成为全国众多血液学同道和血液学领域知名学者，分享学术前沿进展的平台和我国血液学领域的年度重要盛会。

中国工程院院士、北京大学医学部原主任詹启敏教授以“科技创新助力肿瘤精准医学发展”为题发表了主题演讲。

詹启敏院士强调，恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一，肿瘤成因复杂，是外界环境、个体生活习惯和个体基因组等多因素相互影响的结果。

精准医学近年来在肿瘤诊疗领域正在得到越来越多的应用，为肿瘤的预防、早期检测、诊断和治疗提供了新的策略和方法。

但精准医学发展仍面临巨大的挑战，需要通过科技创新不断突破生物样本库、大数据和法律法规这三个制约肿瘤精准医学发展的“瓶颈”问题，抢占医学科技创新制高点。

医学进步的两大特征
詹启敏院士说，百年来医学发展一直紧跟科学发展的脚步，科技创新和学科交叉共同促进了现代医学的进步，科技创新与学科交叉是医学进步的两大特征。

1895年，德国实验物理学家伦琴发现了 X 射线，很快 X 射线被医学家用于临床，这是物理学发现在医学中最迅速的应用。

X 射线能较好地显示人体骨骼和体内病变，医生可以在没有切口的情况下观察到人体内部情况，医学诊断由此发生了革命性的变革。

此后，X 射线在理论和方法上都飞速发展，形成了一门综合学科并一直伴随临床诊断到今天。

1928年，英国细菌学家弗莱明偶然发现青霉素可以在短时间内将葡萄球菌全部杀死。

1935年，英国牛津大学生物化学家钱恩和物理学家弗罗里德培养分离、提纯和强化了青霉素，提高了青霉素的功效。

青霉素的发现和量产为千百万肺炎、脑膜炎、脓肿、败血症患者带来了生命的希望，成功救治了许多伤病员和感染性疾病患者。

1953年，克里克和沃森发现了DNA 双螺旋结构，揭示了生命的奥秘，开启了分子生物学时代。

1954年，美国波士顿布里格姆医院的约瑟夫·默里医生为一位晚期肾炎患者从其孪生兄弟身上移植了一个健康的肾脏，移植的肾脏得以长期存活。

第一例肾移植手术成功开创了器官移植新时代，肾移植在临床上得到广泛应用并成为对某些终末期肾病的一种有效的医疗方法。

1972年，亨斯费尔德在英国放射学年会上正式宣告了 CT 的诞生。

CT 的发现成为20世纪放射诊断学领域最重要的成就之一，CT 广泛运用于临床检测后将人类医疗水平提高到了一个新层次。

1999年，美国 Townsend 等三位科学家在美国第46届核医学年会上首次发布了 PET- CT 原型机，PET-CT 在体检、肿瘤早诊、肿瘤转移及疗效监测和评价等方面有着广泛的应用，目前已被视为临床诊断肿瘤和指导治疗的最佳手段之一。

1987年，法国妇产科医师 P. Mouret成功完成了世界首例电视腹腔镜下胆囊切除术，这种微创手术极大地减轻了患者的术后痛苦。

随着医疗技术的创新，微创手术正逐渐成为外科常规治疗方法之一并为手术机器人的问世奠定了基础。

1990年，人类基因组计划开始实施;2000年，人类基因组草图完成;2003年，人类基因组计划完成。

人类基因组计划的完成对血友病等单基因疾病和肿瘤、糖尿病等多基因疾病的预防诊断和治疗具有十分重要的意义。

詹启敏院士表示，回顾医学的发展历程不难发现，医学的发展很大程度上有赖于科学技术的进步，渗透着化学、物理学、生物学、信息学等多学科的交叉与融合。

医学进步与科技创新和前沿学科交叉融合息息相关，一百多年来生命科学、大数据、纳米技术、人工智能等前沿技术的发展和交叉融合，极大地促进了现代医学的革命性发展，精准医学、靶向治疗、分子诊断、分子影像、分子病理等蓬勃发展，医疗技术和模式不断发生转变，从简单到复杂，从单一到综合，从粗线条到较为精准。

对肿瘤的认知还只是“冰山一角”
詹启敏院士说，肿瘤是威胁人类生命健康的重大疾病之一，2020年发布的数据显示，2018年全球肿瘤新发病例数为1927万人，死亡960万人;肿瘤新发病例数前5位的国家分别是，中国457万、美国228万、印度132万、日本103万、德国63万。

2020年癌症死亡人数前5位的国家分别是中国300万、印度85万、美国61万、日本42万、俄罗斯 31万。

世界卫生组织（WHO）多年前曾发出警告称，“到2020年，肿瘤每年将造成1000万人的死亡，除非我们积极行动。

”
詹启敏院士强调，肿瘤同样也是危害中国人健康的“头号杀手”，与呼吸系统疾病、脑血管病、心脏病相比恶性肿瘤导致的中国居民死亡人数最多，达到每年约300万人。

中国每年肿瘤新发病例数居世界首位，达到每年429.2万人，占全球的22%，并且中国癌症图谱具有独特性，除了全球高发的肺癌外食管癌、胃癌、肝癌等消化道肿瘤是中国特色的高发肿瘤。

我国肿瘤患者5年生存率较发达国家相比仍存在较大差距，美国肿瘤患者5年生存率为66%，而中国只有40.5%。

2020年位居中国癌症死亡人数前10位的肿瘤分别是肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、神经系统癌症、白血病和宫颈癌，其中肺癌死亡71万人、肝癌死亡39万人、胃癌死亡37万人，以上10种癌症占肿瘤总死亡人数的83%。

詹启敏院士指出，当前我们对肿瘤的了解和认知还只是“冰山一角”，在临床肿瘤治疗方面虽然有手术、放疗、化疗和中国特色的中医药疗法以及靶向治疗、基因治疗、免疫治疗等，但由于大多数患者确诊已是肿瘤中晚期，失去了最佳治疗窗口，临床治疗显得比较被动和盲目，这也是造成我国肿瘤患者死亡率较高的主要原因之一。

詹启敏院士介绍，肿瘤的发生发展是遗传背景、变异、免疫和内分泌改变等遗传与环境共同作用的结果，吸烟、饮酒、病毒感染、生活方式、生活环境等环境因素可造成个体的基因突变，在环境与遗传因素相互作用下最终导致肿瘤发生，精准预防就是对高风险人群的确定和重点预防。

詹启敏院士说，肿瘤的发生发展首先会在细胞层面产生分子改变，进而出现组织器官病变，此后发展为临床肿瘤，这时肿瘤才露出“冰山一角”。

在肿瘤发生发展过程中基因和蛋白的改变要远远早于临床病理改变，遗传异常改变、表观遗传改变、代谢异常变化等都会出现基因表达谱的改变，以及突变谱、SNP、甲基化和蛋白表达、血尿蛋白酶的活性等的改变，利用芯片技术、测序技术和大数据、质谱、核磁技术等，可以检测到疾病改变早期的分子标志物从而实现早期诊断，在细胞层面通过分子分型、药物创新和精准治疗可以更早地阻断肿瘤进展，取得更好的治疗效果。

肿瘤分子标志物可用于疾病预测、早期诊断、肿瘤定位、制订治疗方案、检测病程进展、监测疗效、判断预后、监测复发。

分子诊断是实现精准诊断的最有力武器
詹启敏院士介绍，精准医学的首次提出源自2011年美国国家研究理事会的一份报告，精准医学是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速发展以及生物信息与大数据科学的交
叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。

随着2015年美国总统奥巴马提出“精准医学计划”以来，精准医学开始在全球被广泛重视和关注，各国相继开展精准医学计划，包括英国10万人基因组计划、法国基因组医疗2025项目、韩国万人基因组计划、澳大利亚零儿童癌症计划等。

中国也于2016年发布精准医学研究重点专项项目，针对我国常见高发、危害重大的疾病及若干流行率相对较高的罕见病，实施从队列、平台、技术、体系、示范应用等精准医学的全链条协同攻关。

精准医学的实施将有助提高国民健康水平，优化国家医疗资源配置，推动相关学科和技术快速发展，带动相关产业发展。

詹启敏院士说，精准医学要求对疾病的诊断和治疗贯穿医学全过程，包括对风险的“精确”预测，对疾病的“精确”分类，对疾病的“精确”诊断，对药物的“精确”应用，对疗效的“精确”评估，对预后的“精确”预测以把握复发风险。

肿瘤精准医学应关注的科学问题有：通过阐释发生发展机制，回答肿瘤发生的本质问题;通过探索生物标志物和早期诊断，为肿瘤治疗提供有效时机;通过准确的分子分型和分子分期，为肿瘤患者的个体化治疗和预后判断提供帮助;通过研发新的靶向药物，更加特异性地实现对肿瘤的精准治疗;通过实施分子流行病调查、精准预防、精准干预等综合型防控措施，实现对肿瘤的早期预警和早期干预;医学、组学、材料、工程、信息、光学等的多学科交叉将进一步提升人类认识肿瘤和防控肿瘤的水平。

詹启敏院士说，肿瘤精准医疗需要分子诊断、分子影像和分子病理的精准诊断，分子诊断是目前实现精准诊断的最有力武器。

在过去的数十年里分子诊断发展迅速，在肿瘤和某些出生缺陷疾病方面显示了独特的效果。

分子诊断的发展主要得益于 DNA 测序技术、PCR 技术、芯片技术、质谱技术和核磁技术，对变异 DNA 和蛋白分子的准确检测是分子诊断的关键，分子诊断技术创新是精准医疗发展的必然需求。

分子诊断目前主要是检测肿瘤组织的基因突变和扩增，组织和血液中游离 DNA（ctDNA）、非编码 RNA、小分子代谢产物等，通过 DNA 检测能够诊断出部分罕见病如唐氏综合征、白化病、神经管畸形、早衰症等，分子诊断在降低出生缺陷发病率上发挥了重要作用，同时近年来分子诊断开始越来越多地应用在指导肿瘤的临床治疗，显示出了广阔的前景。

詹启敏院士分享了分子诊断在肺癌分子分型和乳腺癌早期诊断等领域的最新研究进展。

过去的研究主要认为，在小细胞肺癌中最重要的突变基因是 TP53和 RB1基因的缺失型突变，以及 MYC 基因的扩增。

最新的研究认为，可通过小细胞肺癌中 ASH1等4个关键转录因子的表达量高低，将小细胞肺癌进行分型，以此建立小细胞肺癌的诊治体系。

此外，多个研究发现在早期肺腺癌和转移性肺腺癌中，各种重要癌基因的占比并不一样，因此治疗决策也不完全相同。

在乳腺癌早期诊断方面，通过对早期乳腺癌患者和良性乳腺瘤患者血浆和匹配的组织标本，进行目标基因扩增测序和捕获测序分析发现，早期乳腺癌患者血浆中ctDNA中突变癌基因存在明显的异质性;血浆ctDNA结合超声和钼靶检测能够极大地提高早期乳腺癌的检出率，具有较高的诊断效能，是ctDNA联用多种检测手段的经典案例。

分子影像和分子病理发展潜力巨大
詹启敏院士介绍，分子影像学是一种主要以特异性分子探针为基础的检测技术，通过分子影像技术能够实现在活体细胞和分子水平上研究组织器官的功能异常，能够观察到疾病的早期微小病变，从而达到早诊和特异性诊断、疗效观察和制订治疗计划或进行新药研制筛选的目的。

分子影像是分子生物学、细胞生物学、化学、纳米技术、数据处理、图像处理技术等多学科结合的成果，发展空间和前景远大。

目前，分子影像学研究主要集中在肿瘤检测与治疗、神经与心血管系统成像、干细胞与组织再生、药物研发等方面，三维或四维成像可为临床提供
3D 或4D 图像;全数字化提供了更高的高空间分辨率和时间分辨率;功能化分子影像可同时反映形态学变化和功能变化;微观化和分子化分子影像，可显示反映活体异常或微小代谢;图像的同步共享和互认成为趋势;影像资料云数据库有利于诊疗和数据挖掘。

MRI、分子荧光成像、PET-CT 是当前最重要的分子影像成像技术，分子影像学的发展使医学影像不同学科的联合成为可能，使医学影像学科体系更加完备科学合理。

詹启敏院士介绍，分子病理学始于20世纪80年代的 DNA 原位杂交，此后随着越来越多的肿瘤相关基因的被发现，癌基因和抑癌基因突变与拷贝数改变开始用于肿瘤检测。

21世纪初肿瘤靶向治疗催生了靶向诊断，一批用于检测靶向药物靶点的分子病理技术迅速问世，目前已应用于临床的分子病理技术有显色原位杂交和荧光原位杂交等，分子病理补充了传统病理诊断的不足，将现代临床病理诊断推向了一个新的高度。

分子病理已经在病理诊断工作中开始发挥重要作用，特别是免疫组织化学染色在鉴别诊断中的作用尤为突出，通过循证医学发现了不同病理类型对应着不同的肿瘤标志物，而这些肿瘤标志物可作为制订临床治疗方案的参考建议。

未来随着医学科技的发展分子病理将更广泛用于临床，指导临床分子分型、分子分期、鉴别诊断、预后判断、治疗方案选择等，从而实现对肿瘤患者的个性化治疗。

精准治疗面临新挑战
詹启敏院士介绍说，有研究发现抗抑郁药只有62%有效，糖尿病药物57%有效，抗肿瘤药物25%有效，临床药物治疗安全性和有效性的差异是众多复杂因素共同作用的结果，是基因与环境相互作用的结果，如何筛选对药物有效的人群，如何实施个性化的治疗是个体化医疗的临床需求。

詹启敏院士介绍，近年来分子靶向治疗研究快速兴起并开始在肿瘤临床治疗中得到应用，第一个肿瘤靶向治疗出现于2001年，即治疗 BCR- Abl融合基因引起的慢性粒细胞白血病的伊马替尼，随后分子分型和靶向治疗在肺癌等肿瘤的研究上快速发展。

目前肿瘤靶向治疗主要有治疗白血病的格列卫（Gleevec），治疗乳腺癌的赫赛丁，治疗结直肠肿瘤的爱必妥，治疗黑色素瘤的易普利单抗，治疗非小细胞肺癌的吉非替尼和埃克替尼。

随着功能基因组学和蛋白质组学研究的逐步深入，将发现和确定越来越多的新的与肿瘤相关的分子靶点，从而促进肿瘤靶向小分子药物研制與应用，特异性强分子靶点明确的抗体药物将会陆续研制成功，新型抗体靶向药物将是肿瘤靶向药物研发的发展方向。

分子诊断是实现精准诊断的最有力武器
詹启敏院士介绍，精准医学的首次提出源自2011年美国国家研究理事会的一份报告，精准医学是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速发展以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。

随着2015年美国总统奥巴马提出“精准医学计划”以来，精准医学开始在全球被广泛重视和关注，各国相继开展精准医学计划，包括英国10万人基因组计划、法国基因组医疗2025项目、韩国万人基因组计划、澳大利亚零儿童癌症计划等。

中国也于2016年发布精准医学研究重点专项项目，针对我国常见高发、危害重大的疾病及若干流行率相对较高的罕见病，实施从队列、平台、技术、体系、示范应用等精准医学的全链条协同攻关。

精准医学的实施将有助提高国民健康水平，优化国家医疗资源配置，推动相关学科和技术快速发展，带动相关产业发展。

詹启敏院士说，精准医学要求对疾病的诊断和治疗贯穿医学全过程，包括对风险的“精确”预测，对疾病的“精确”分类，对疾病的“精确”诊断，对药物的“精确”应用，对疗效的“精确”评估，对预后的“精确”预测以把握复发风险。

肿瘤精准医学应关注的科学问题有：通过阐释发生发展机制，回答肿瘤发生的本质问题;通过探索生物标志物和早期诊断，为肿瘤治疗提供有效时机;通过准确的分子分型和分子分期，为肿瘤患者的个体化治疗和预后判断提供帮助;通过研发新的靶向药物，更加特异性地实现对肿瘤的精准治疗;通过实施分子流行病调查、精准预防、精准干预等综合型防控措施，实现对肿瘤的早期预警和早期干预;医学、组学、材料、工程、信息、光学等的多学科交叉将进一步提升人类认识肿瘤和防控肿瘤的水平。

詹启敏院士说，肿瘤精准医疗需要分子诊断、分子影像和分子病理的精准诊断，分子诊断是目前实现精准诊断的最有力武器。

在过去的数十年里分子诊斷发展迅速，在肿瘤和某些出生缺陷疾病方面显示了独特的效果。

分子诊断的发展主要得益于 DNA 测序技术、PCR 技术、芯片技术、质谱技术和核磁技术，对变异 DNA 和蛋白分子的准确检测是分子诊断的关键，分子诊断技术创新是精准医疗发展的必然需求。

分子诊断目前主要是检测肿瘤组织的基因突变和扩增，组织和血液中游离 DNA（ctDNA）、非编码 RNA、小分子代谢产物等，通过 DNA 检测能够诊断出部分罕见病如唐氏综合征、白化病、神经管畸形、早衰症等，分子诊断在降低出生缺陷发病率上发挥了重要作用，同时近年来分子诊断开始越来越多地应用在指导肿瘤的临床治疗，显示出了广阔的前景。

詹启敏院士分享了分子诊断在肺癌分子分型和乳腺癌早期诊断等领域的最新研究进展。

过去的研究主要认为，在小细胞肺癌中最重要的突变基因是 TP53和 RB1基因的缺失型突变，以及 MYC 基因的扩增。

最新的研究认为，可通过小细胞肺癌中 ASH1等4个关键转录因子的表达量高低，将小细胞肺癌进行分型，以此建立小细胞肺癌的诊治体系。

此外，多个研究发现在早期肺腺癌和转移性肺腺癌中，各种重要癌基因的占比并不一样，因此治疗决策也不完全相同。

在乳腺癌早期诊断方面，通过对早期乳腺癌患者和良性乳腺瘤患者血浆和匹配的组织标本，进行目标基因扩增测序和捕获测序分析发现，早期乳腺癌患者血浆中ctDNA中突变癌基因存在明显的异质性;血浆ctDNA结合超声和钼靶检测能够极大地提高早期乳腺癌的检出率，具有较高的诊断效能，是ctDNA联用多种检测手段的经典案例。

分子影像和分子病理发展潜力巨大
詹启敏院士介绍，分子影像学是一种主要以特异性分子探针为基础的检测技术，通过分子影像技术能够实现在活体细胞和分子水平上研究组织器官的功能异常，能够观察到疾病的早期微小病变，从而达到早诊和特异性诊断、疗效观察和制订治疗计划或进行新药研制筛选的目的。

分子影像是分子生物学、细胞生物学、化学、纳米技术、数据处理、图像处理技术等多学科结合的成果，发展空间和前景远大。

目前，分子影像学研究主要集中在肿瘤检测与治疗、神经与心血管系统成像、干细胞与组织再生、药物研发等方面，三维或四维成像可为临床提供
3D 或4D 图像;全数字化提供了更高的高空间分辨率和时间分辨率;功能化分子影像可同时反映形态学变化和功能变化;微观化和分子化分子影像，可显示反映活体异常或微小代谢;图像的同步共享和互认成为趋势;影像资料云数据库有利于诊疗和数据挖掘。

MRI、分子荧光成像、PET-CT 是当前最重要的分子影像成像技术，分子影像学的发展使医学影像不同学科的联合成为可能，使医学影像学科体系更加完备科学合理。

詹启敏院士介绍，分子病理学始于20世纪80年代的 DNA 原位杂交，此后随着越来越多的肿瘤相关基因的被发现，癌基因和抑癌基因突变与拷贝数改变开始用于肿瘤检测。

21世纪初肿瘤靶向治疗催生了靶向诊断，一批用于检测靶向药物靶点的分子病理技术迅速问世，目前已应用于临床的分子病理技术有显色原位杂交和荧光原位杂交等，分子病理补充了传统病理诊断的不足，将现代临床病理诊断推向了一个新的高度。

分子病理已经在病理诊断工作中开始发挥重要作用，特别是免疫组织化学染色在鉴别诊断中的作用尤为突出，通过循证医学发现了不同病理类型对应着不同的肿瘤标志物，而这些肿瘤标志物可作为制订临床治疗方案的参考建议。

未来随着医学科技的发展分子病理将更广泛用于临床，指导临床分子分型、分子分期、鉴别诊断、预后判断、治疗方案选择等，从而实现对肿瘤患者的个性化治疗。

精准治疗面临新挑战
詹启敏院士介绍说，有研究发现抗抑郁药只有62%有效，糖尿病药物57%有效，抗肿瘤药物25%有效，临床药物治疗安全性和有效性的差异是众多复杂因素共同作用的结果，是基因与环境相互作用的结果，如何筛选对药物有效的人群，如何实施个性化的治疗是个体化医疗的临床需求。

詹启敏院士介绍，近年来分子靶向治疗研究快速兴起并开始在肿瘤临床治疗中得到应用，第一个肿瘤靶向治疗出现于2001年，即治疗 BCR- Abl融合基因引起的慢性粒细胞白血病的伊马替尼，随后分子分型和靶向治疗在肺癌等肿瘤的研究上快速发展。

目前肿瘤靶向治疗主要有治疗白血病的格列卫（Gleevec），治疗乳腺癌的赫赛丁，治疗结直肠肿瘤的爱必妥，治疗黑色素瘤的易普利单抗，治疗非小细胞肺癌的吉非替尼和埃克替尼。

随着功能基因组学和蛋白质组学研究的逐步深入，将发现和确定越来越多的新的与肿瘤相关的分子靶点，从而促进肿瘤靶向小分子药物研制与应用，特异性强分子靶点明确的抗体药物将会陆续研制成功，新型抗体靶向药物将是肿瘤靶向药物研发的发展方向。