药物合成教学中应用逆合成分析法的探讨
“有机合成与逆合成分析”教案
“有机合成与逆合成分析”教案“有机合成与逆合成分析”教案一、教学目标1.让学生掌握有机合成和逆合成分析的基本概念和原理。
2.学会运用逆合成分析法进行有机合成的设计和实施。
3.培养学生的逻辑思维和实验技能，提高其分析和解决问题的能力。
4.培养学生的创新意识和团队协作精神，增强其科学素养和职业素养。
二、教学内容1.有机合成的基本概念与原理2.逆合成分析法的原理与应用3.有机合成的设计与实施4.实验操作技巧与安全注意事项三、教学步骤1.导入新课：通过实例介绍有机合成与逆合成分析的重要性和应用领域，激发学生的学习兴趣。
2.理论讲解：详细阐述有机合成和逆合成分析的基本概念和原理，包括有机合成的定义、逆合成分析的原理、切断与重构的方法等。
3.案例分析：通过典型案例的讲解，让学生了解逆合成分析在实际问题中的应用，培养学生的逻辑思维和解决问题的能力。
4.实验操作：让学生参与实验操作，掌握实验技能和安全注意事项，提高学生的实践能力和团队协作精神。
5.复习与总结：回顾本节课的主要内容，总结有机合成与逆合成分析的原理和方法，强化学生的理解和记忆。
6.布置作业：让学生课后进行思考和练习，巩固所学知识，提高其分析和解决问题的能力。
四、教学方法1.采用多媒体教学，通过图片、动画等形式直观展示有机合成与逆合成分析的过程和原理。
2.结合实例进行讲解，让学生更容易理解和掌握相关概念和原理。
3.组织学生进行小组讨论，培养学生的合作精神和沟通能力。
4.进行实验操作演示，让学生直观了解实验方法和技巧。
5.通过提问、答疑等方式，及时解决学生在学习和实验过程中遇到的问题。
五、教学评估1.通过课堂提问、小组讨论等方式，了解学生对有机合成与逆合成分析的掌握情况。
2.进行实验操作考核，评估学生的实验技能和操作规范程度。
3.通过课后作业的完成情况，了解学生对本节课内容的理解和记忆程度。
4.在教学过程中及时给予学生反馈和指导，帮助学生改进和提高。
六、教学反思与改进1.对本节课的教学内容、教学方法、教学评估等进行反思，总结经验和不足之处。
第八章 药物合成设计——逆合成法 - Copy_PPT幻灯片
（1）逆向官能团互换 （FGI)
O
FGI
OH
O H
F G I
C H 2 N H 2
O H C N
（2）逆向官能团添加 （FGA)
O
F G A
（2）逆向官能团除去 （FGR)
CH3
Br
Br FGR
CH3
CH3
??
P h
NH2
NH2
B r
CH3
CH3
CH3
O
FGA
O CO2Et
OF G R P h O
O O
c o n
HOOC OHC
COOH CHO
con
O
H O O C
C O O H
H O O CC O O H
O O
（3）逆向重排 ——按某一重排反应的反方向把目标分子拆开或重新组装，
（rearr)
以此来简化目标分子。
O NH
rearr
OH N
H O O 2N
rearr
O 2N
O
不改变靶分子碳骨架的结构变换：P301
C O 2 E t D -A 反 应 逆 合 成 元
C O 2 E t
+ C O 2 E t
合 成 元
第三节 合成设计的逻辑学P302
合成树 为合成目标分子设计的多条相互关联或相互独立的逆合成路
线的平面展示图，犹如一株倒长的树，该图像就称为合成树。
。T M
。。
。
。
。。。
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（1）逆向切断——切断化学键的方法把靶分子骨架拆分为两个或两个以
（dis)
CN dis
阐述应用逆合成分析法解决有机合成
阐述应用逆合成分析法解决有机合成1824年，德国化学家魏勒（Wohler）在蒸发氰酸铵的水溶液时，意外地得到了一种白色晶体—尿素。
这是第一个人工合成的有机化合物，开创了有机化合物人工合成的新纪元。
有机合成是一个富有创造性的领域，它不仅要合成自然界含量稀少的有用化合物，也要合成自然界不存在的、新的有意义的化合物。
有机合成的基石是各种类型的有机反应以及组合这些有机反应以获得目标化合物的合成设计及策略。
有机合成是有机化学的中心，有机合成的教学贯穿于整个有机化学课程的教学过程中，也是有机化学课程的教学目的所在。
在讲解各类有机化合物的制备时，其实就是进行有机合成，只不过这类合成比较简单，通常一眼就可以看出由什么原料来制备，由原料到产物所经反应步骤也不会太长。
但对于复杂有机化合物分子的合成，特别是那些具有特殊结构的新物质的合成，就很难看出由哪些原料，经过什么反应来制备。
这就必须从所要合成产物的分子结构着手，通过逆推得到简单的起始原料，即“逆合成分析”[1]。
逆合成分析于20世纪60年代由哈佛大学教授科瑞（E.J.Corey）提出的[2]，该法是针对目标分子（target molecule，简写为TM），通过化学键切断（disconnection，简写为dis，在反应式中，切断用波纹线表示）的方法得到目标分子的前体，这些前体用已知的反应可重新生成目标分子。
上述过程反复进行，直至前体为简单的起始原料（start molecule，简写为SM）。
逆合成分析用双线箭头“”表示。
将逆合成分析逆转，加上试剂、条件并作适当修改，即得合成设计方案（图1）。
由此可见，逆合成分析的关键是如何进行化学键的切断。
因为任何有机化合物分子，特别是复杂的有机化合物分子中都含有很多化学键，切断时，确定如何把它分割成更小的部分以及应当打破哪一个化学键是极其重要的。
一个好的切断应同时满足三点：（1）有合适的反应机理，即切断后所得的分子碎片（正、负离子或自由基）有对应的合成等价物。
药物合成反应 第八章 反合成分析
H3C OH
OH dis
+
CH3CHO
H3C
CH3CH2MgBr
2）C—Z键：酰胺键、酯键、醚键等
3）C=C双键
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反合成分析手段（四）
• 官能团转换（FGI、FGA、FGR）
– 官能团转换三种方式
• 官能团互换（ FGI ）
Functional Group Interconversion • 官能团添加（FGA）
目标分子
OH Et
CH3
合成子(片段) 合成子(片段)
转换
OH +
Et -
CH3
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OH
Et
CH3
产物
反应
O + Et -MgBr
CH3
等价物(试剂) 等价物(中间体) 2
a-合成子——正离子 ，亲电性
合成子
等价物
官能团
Ra a0 a1 a2 a3
Me+
M e3S Br
M e2P +
-C H O
d3
-
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NH2 Li
NH2
-NH2
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反合成分析手段（一）
• 切割（Disconnection，简称 dis）
– 找出反合成子, 按相应规律进行切割 （主要依据单元反应）
O
O
O N
dis
OH O
O N
OHC H OH
O
Mannich反应反合成子
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– 以“策略性”键为目标进行切割
• 等价物(Equivalent)：与合成子相对应的化合物
逆向合成分析及其应用
Me2S=O CH2DMF, rt
COOEt
89 %
三元环
dis
COCl O
FGI
dis +
CO2Et
N2CHCO2Et
尝试其它的反合成路线
四元环
FGA CO2H CO2Et dis CH2(CO2 Et)2 + CH2Br CH2OH FGI CH2OH CO2Et BrCH2CH2 CH2Br + CH2 (CO2Et)2 CO2Et CH2Br FGI CO2Et
连有醛基、酮基、酯基和氰基的甲基或亚 甲基化合物，因a-C-H具有相当强的酸性，在 强碱作用下易失去一个质子形成稳定的d2-合成 子。 常用的合成等价体有：RCH2CHO, RCH2COPh, RCH2CO2Et, CH2(CO2Et), CH3COCH2CO2Et 和CH2(CN)2等。 常用的强碱主要有：叔丁醇（pKa≈20）、 二异丙基胺锂（LDA, pKa≈40）、丁基锂 （pKa40）、氢氧化钠（pKa≈16）、碳酸钾 （pKa≈10）。
OH FGI
-
O
MgBr
O FGA
O
O
dis
O
Try to synthesize
中环与大环
O H
O O
dis
FGI
O
OTs O
O
dis +
O
O CO2 Et OH CO2 Et
-
CH3Y- (Y =S、O、P)
-CN
-CH
2CHO
C C C NH2
一些连有强拉电子取代基的甲基或亚甲基化合 物，因a-C-H具有较强的酸性，在强碱作用下 易失去一个质子形成稳定的d1-合成子。 常用的合成等价体有：CH3NO2，CH3SOCH3， CH3SO2CH3 ， HCN ， R3SiCH2Cl ， Ph3P+CH2R X-， 硫叶立德试剂，和硫代缩醛等 。
课件3：3.4.2逆合成分析法
碳三键(C≡C)或醛基(—CHO) ②能使高锰酸钾酸性溶液褪色的有机物通常含有碳碳双键
(C══C)、碳碳三键(C≡C)、醛基(—CHO)或是苯的同系物 ③能发生加成反应的有机物通常含碳碳双键(C══C)、碳碳
④当反应条件为稀酸并加热时，通常为酯或淀粉的水解反 应
⑤当反应条件为催化剂并有氧气时，通常是醇氧化为醛或 醛氧化为酸
⑥当反应条件为催化剂存在下的加氢反应肘，通常为碳碳 双键、碳碳三键、苯环或醛基的加成反应
⑦当反应条件为光照且与卤素反应时，通常是卤素单质与 烷烃或苯环烷烃基取代基上的氢的取代反应，而当条件为 存在催化剂且与卤素反应时，通常为苯环上的氢原子直接 被取代
O C—OC2H2 C—OC2H2 O
O C—OH C—OH O2C2H5OH(2)羧酸可由醇氧化得到，草酸前一步的中间体应该是乙二
醇。
O
C—OH
CH2—OH
C—OH
CH2—OH
O (3)乙二醇的前一步中间体是1，2-二氯乙烷，1，2-二氯乙
烷可通过乙烯的加成反应而得到
CH2—OH
CH2—Cl
三键(C≡C)、醛基或苯环，其中醛基和苯环只能与氢气加成
④能发生银镜反应或能与新制备的Cu(OH)2悬浊液反应 的有机物含有醛基(—CHO) ⑤能与钠反应放出氢气的有机物必含羟基或羧基； ⑥能与Na2CO3或NaHCO3溶液反应放出CO2或使石蕊试 液变红的有机物必含羧基； ⑦能发生消去反应的有机物为醇或卤代烃； ⑧能发生水解反应的有机物为卤代烃、酯、糖或蛋白质；
（C6H8O4Cl2），由此推断甲的结构简式为（ A ）
逆合成分析法在精细有机合成工艺学教学中的应用
Ａｂｓｒ ｃ ｔ ａ ｔ：Ｆｉ ｅ Ｏｒ ａ ｉ ｙ ｔ ｅ ｉ ｃ ｎｏｏ ｓａｖ ｔｌｙ ｉ ｎ ｇ ｎ ｃ Ｓ ｎ ｈ ｓｓＴｅ ｈ ｌ ｇ ｗａ ｉａｌ ｍｐｏ ｔｎ ｐ ｃａ ｏ ｒｅ ｆｒｃ ｍｉ ａ ｉｃｐ ｉ ｅ ｙ ｒａ ｔｓ ｅ ｉｌｃ ｕ ｓ ｏ ｈｅ ｃ ｌｄ ｓ ｉｌｎ ．Ｂａ ｅ ｎ ｓｄｏ
Ｌ ｉｎ —ｓ ｅ ｇ，Ｌ ｎ，ＨＵ ＮＧ Ｐ ｎ —ｍｉｎ，ＸＩ ＮＧ ｆｅ ＩＪａ ｇ ｈ ｎ ＩＸｕ Ａ ｅｇ ａ Ｏ ｉ
（ ｃ ｏｌ ｆ ｈ ｍ ｓ ｙａ ｄＢｏ ｇ ａ Ｅ ｇｎｅｉｇ ｈ ｎ ｓａＵ ｉ ｒｔ ｆ Ｓ ｈｏ ｏ Ｃ ｅ ｉ ｒ ｎ ｉ ｏｉ ｌ ｎ ｉｅｒ ，Ｃ ａ ｇｈ ｎ ｅｓｙｏ ｔ ｌ ｃ ｎ ｖ ｉ Ｓｉ ｃ ｃ ｎ ｅ＆ Ｔ ｃ ｎｌｇ ， ｕ ａ ｈ ｎ ｓａ４ ０ ， ｈｎ ） ｅ ｅｈ ｏ ｙ Ｈ ｎ ｎＣ ａ ｇｈ １ １４ Ｃ ｉａ ｏ １
高中化学应用逆合成分析法教学的策略研究
高中化学应用逆合成分析法教学的策略研究作者：许国霞来源：《理科爱好者(教育教学版)》2019年第06期【摘要】本文主要解读高中有机化学合成类部分信息，介绍常见化合物的逆合成方法，有效突破有机化学合成流程图的设计难点，从而培养学生的探究意识，提高信息处理能力和思维能力。
【关键词】解讀高校有机化学合成类部分信息;逆合成分析;流程设计;典型例题导学【中图分类号】G633.8 【文献标识码】A 【文章编号】1671-8437（2019）34-0185-03近年江苏省有机化学部分考试形式是不定项选择题和有机化学综合题，其中利用不同类型有机物间的转化关系设计合理流程是有机化学的难点与区分点，是有机化学知识的制高点和生长点，更是学生思维能力培养的好素材。
笔者发现学生对根据复杂目标分子的结构来设计合成路线的试题普遍感到束手无策。
究其原因，一是部分高中教师总结得不够全面不够到位，掌控力不够;二是未能揭示各类有机物之间的内在联系与相互转化规律，将基本内容融会贯通，对涉及高校知识的信息不太看得懂，理解不到位、思路不开阔，所以自学能力和独立解决问题能力不够，因此，难以很好完成理论性、实践性都较强的合成路线设计试题。
那么，如何采取有效教学才能突破呢？近年来笔者大量查阅高校有机化学教材和各类教参资料，将有机化学逆合成分析法应用于教学实践中，发现从鉴赏大学有机化学信息出发，分析目标分子的结构和性质，能帮助学生快速分析推导出简单易得的起始原料，使合成路线设计有条不紊，所教学生在高三多次联考中，有机合成路线流程图设计都完成得非常好。
1 逆合成分析法的定义逆合成分析法也可称为反合成分析或合成子法，是在1964年由诺贝尔奖获得者科里（E.J.Corey）创立的，他提出有机合成的“逆合成分析方法”并成功地合成50多种药剂和百余种天然化合物。
逆向合成分析法是指从拟合成的有机化合物（目标化合物）开始，通过“切断”和逆向推导，最终确定该有机化合物的合成路线及所需的原料。
药物合成设计逆合成分析
——逆合成法
9.1 引 言
20世纪60年代后期，以E.J.Corey为代表的合成化 学家推出了逆合成（retrosynthesis）的概念。他从 设计方法学的角度将有机合成涉及的所谓“建筑艺术” 与逻辑推理很好地结合起来，同时吸收了计算机程序 设计的思维方法，形成了自成体系、有一定规律可循 的有机合成方法学，是对化学的又一巨大贡献。Corey 的有机合成设计原理提供了一种规范和系统化的有机 合成实践活动，具有相当大的影响力，Corey也因此获 得了1990年的诺贝尔化学奖。
（2）逆向官能团添加 （FGA)
O
FGA
OH
FGI
CH2NH2
OH CN
O
FGA
O CO2Et
（2）逆向官能团除去 （FGR)
CH3
Br
Br FGR
NH2
CH3
CH3
CH3
??
NH2
CH3
CH3
Ph Br
O F的主要目的是：
① 使目标分子变换成一种更易合成的前体化合物或易得的原料； ② 为作逆向的切断、连接或重排等逆合成分析，首先须经过官能团转化 把目标分子变换成必要的形式； ③ 添加导向基如活化基、钝化基、阻断基和保护基等，以提高化学、区 域或立体选择性。
。 。。。。。。。。。。。。。。。
。。。。。。。。。。。。。。。。
。。。 。
。
。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。
。 。 。
TM
合成树的树根即为目标分子（TM)；每一条枝干的末梢即为每一条逆合 成路线的起始原料。
9. 3 逆合成分析中的结构变换技巧
9.3.1. 优先考虑骨架的形成
逆合成法在解有机合成题中的应用
逆合成法在解有机合成题中的应用作者：曹玉勇来源：《中学课程辅导·教学研究》2013年第14期有机合成题是江苏历年来化学高考必考的题型之一，这种题型区分度较高；它不仅考查学生敏锐捕捉、尽快消化和科学重组题目中信息的能力，而且要求学生在分析、评价的基础上应用信息。
由于这种题型涉及的知识面较广、关系错综复杂、原料与产物之间跨度大，难以找出解决问题的突破口，学生得分率一般较低。
如何帮助学生提高解答这种问题的能力，逆合成法是比较有效的方法。
有机合成是指利用一种或数种结构比较简单的原料经过一步或数步有机化学反应得到既定目标产物的过程。
而逆合成分析是将合成目标经过多种逆合成操作转变成结构简单的前体，再将前体按同样方法进行简化，反复进行直到得出与市售结构相同为止。
逆合成的过程是：目标分子经过官能团转化得到另外的目标分子再通过多次逆合成转变形成原料。
利用逆合成法解此题型的一般基本思路：1.读通读懂信息：题中的信息是物质转化中的重要一环，要认真分析信息中牵涉到哪些官能团与原料、产品或中间产物之间的联系。
2.分析碳链的变化：有无碳链的增长或缩短，有无成环或开环。
3.分析官能团的改变：目标产物相对原料引入了什么官能团。
4.采用逆合成法将目标有机物分解成若干片断；设法将片断（小分子）拼接，找出合成途径。
5.在合成时可能会产生多种不同的方法和途径，应选择最合理、最简单、最经济的途径。
那么在此过程中最难的是逆向切断技巧，也就是怎样把目标产物切成几个片段的技巧。
下面介绍几个技巧1、优先考虑骨架的形成。
有机物由骨架与官能团两部分组成，在合成过程中，总存在骨架与官能团的变化。
有机合成问题，着眼于官能团与骨架的变化，有下列四种类型：a.骨架与官能团均不变，仅官能团位置变化。
CH2OHCH2CH3→CH3CHOHCH3b.骨架不变，官能团变化。
CH2= CH2→CH3CH2OH→CH3CHO→CH3COOHc.官能团不变，骨架变化。
逆合成分析原理的相关应用
逆合成分析原理的相关应用1. 什么是逆合成分析原理？逆合成分析原理是一种通过反向推导，确定化合物的结构的方法。
它是一种非常有用的分析技术，可以帮助确定复杂化合物的结构和成分。
2. 逆合成分析原理的基本原理逆合成分析原理的基本原理是利用已知化合物的反应路径、反应产物和反应条件，来确定未知化合物的结构和成分。
逆合成分析可以通过结合化学分析数据、质谱数据以及其他实验数据，来解析复杂的反应过程，从而推导出未知化合物的结构。
3. 逆合成分析原理的应用场景3.1 活性物质的发现逆合成分析原理可以用于确定具有特定生物活性的化合物的结构。
通过已知的生物活性测试结果，可以推导出导致该活性的结构性特征，进而设计和合成具有类似活性的化合物。
3.2 药物研究和开发逆合成分析原理在药物研究和开发中起着重要的作用。
通过分析已知药物的结构和作用机理，可以用逆合成分析方法推导出新的药物候选化合物的结构。
3.3 化学品生产和工艺优化逆合成分析原理可以用于解析化学反应过程，帮助优化化学品的生产工艺。
通过逆合成分析，可以确定产物的生成路径和反应条件，从而进行反应条件的调整和分析工艺的优化。
3.4 物质的鉴定和分析逆合成分析原理可以用于物质的鉴定和分析。
通过已知物质的特征数据，如质谱数据、红外光谱数据等，结合逆合成分析原理，可以推导出未知物质的结构和成分。
4. 逆合成分析原理的优势和局限性4.1 优势•可以通过已知化合物的反应数据推导出未知化合物的结构和成分。
•帮助解析复杂的化学反应过程，优化化学品的合成工艺。
•在药物研究和开发中可以提供新药候选化合物的设计思路。
4.2 局限性•逆合成分析原理需要大量的已知化合物和反应数据作为基础。
•对于复杂的化合物和反应体系，逆合成分析可能存在误差和局限性。
•逆合成分析的结果需要进一步的实验证实。
5. 结论逆合成分析原理是一种非常有用的分析技术，可以帮助确定复杂化合物的结构和成分。
它在活性物质发现、药物研究和开发、化学品生产工艺优化以及物质的鉴定和分析等方面有广泛的应用。
逆合成法的意义及应用
逆合成法的意义及应用逆合成法（inverse synthesis）是一种分析化学方法，它通过逆向推断分析出物质的化学结构。
逆合成法的意义非常重大，它在化学领域中有着广泛的应用。
首先，逆合成法在新药研发中扮演着重要的角色。
发现一种新的有效药物通常需要进行大量的合成和筛选实验，而逆合成法可以通过研究待发现的药物的目标结构，逆向合成可能的候选物质，以提供研发方向。
利用逆合成法可以预测可能的合成路线和关键反应，从而缩短研发周期，降低研发成本。
其次，逆合成法在化学分析中具有重要意义。
传统的分析方法往往需要大量的样品前处理和分离纯化步骤，耗时且复杂。
而逆合成法通过分析物质的质谱、红外光谱、NMR等数据，可以确定物质的结构，从而省去了繁琐的分离纯化步骤。
逆合成法还可以用于解析混合物中各组分的结构，提高分析的准确性和效率。
此外，逆合成法对于污染物和环境毒理学的研究也具有重要作用。
毒理学研究中，往往需要对有毒物质进行分析，以确定其结构和致毒机制。
逆合成法可以根据已知的毒性终端产物，逆向推导出毒物的结构和可能的形成途径。
通过对污染物的逆向合成，可以加深对它们的理解，为有害物质的监测和防治提供科学依据。
此外，逆合成法对于有机合成化学也有着重要的应用。
有机合成化学是一门应用广泛的学科，研究如何高效地合成有机分子。
在合成新化合物或合成复杂的有机分子时，需要设计合理的反应条件和合成路线。
逆合成法可以辅助设计新化合物的合成路线，甚至预测可能的副反应和副产物，从而指导和优化有机合成的过程。
另外，逆合成法对于研究复杂天然产物的合成也具有重要意义。
天然产物是药物和生物活性分子的重要来源，而大部分天然产物都具有复杂的结构。
通过逆合成法可以从一个复杂天然产物的结构入手，推导出合成路线，并逐步合成其中的结构单元，最终得到目标天然产物。
逆合成法为天然产物的全合成提供了理论指导和方法支持。
综上所述，逆合成法在化学领域中拥有广泛的应用。
它可以应用于新药研发、化学分析、环境毒理学研究、有机合成化学以及天然产物的合成等方面。
有机反应-逆合成分析和分子的切断
06
结论与展望
有机反应-逆合成分析和分子切断的重要性和意义
逆合成分析是有机合成中一种重要的策 略，通过逆向思维的方式将目标分子进
行切断，从而得到可能的合成路径。
分子切断是有机合成中实现特定化学键 构建的关键步骤，通过选择合适的切断 位置和方式，可以有效地实现分子的定
向转化。
有机反应-逆合成分析和分子切断对于 理解有机反应机理、优化合成路线和提 高有机合成效率具有重要意义，有助于
有机反应的历史和发展
历史
有机反应的历史可以追溯到19世纪初，随着化学键理论的建立和电子学说的引入 ，人们开始深入研究和理解有机反应的机理和规律。
发展
随着科学技术的不断进步，新的理论和实验手段不断涌现，推动着有机反应的发 展和创新。目前，有机反应已经成为化学学科中最为活跃和前沿的研究领域之一 。
02
逆合成分析的优缺点和应用
优点
能够提供有效的合成路线，减少实验探索的时间和成 本。
缺点
对分析者的经验和技能要求较高，有时可能存在多种 可能的切断位置和合成路径。
应用
在有机合成、药物合成、材料科学等领域中广泛应用， 是设计和优化合成路线的重要手段。
03
分子的切断技术
分子切断的定义和原理
分子切断的定义
有机反应-逆合成分析和 分子的切断
• 有机反应概述 • 逆合成分析的基本概念 • 分子的切断技术 • 有机反应-逆合成分析和分子的切断的
关系 • 实例分析 • 结论与展望
01
有机反应概述
有机反应的定义和重要性
定义
有机反应是指发生在有机化合物之间 的化学反应，通常涉及电子的转移、 重排或共享。
重要性
• 实现绿色、可持续的合成方法：随着环保意识的提高，发展绿色、可持续的有 机合成方法已成为当前和未来的重要研究方向，需要寻找环境友好、资源利用 率高的切断方法。
逆合成分析—化学制药工艺学3
逆合成分析—化学制药工艺学31 药物合成路线设计的基本思路在设计药物合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构开始，然后根据其结构采用相应的设计方法。
对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这些功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。
虽然药物合成路线的设计方法有很多，包括类型反应法、分子对称法、逐步综合法、逆合成分析法，但就像江河终将汇入大海，所有的方法其实都是一种方法—逆合成分析法。
没错，它就是药物合成路线设计的终极答案。
2 逆合成分析法的起源如果是Woodward一生奋斗的成就是将有机合成作为一种艺术展现在世人面前，那么Corey则是将有机合成从艺术转变成为科学的一个关键人物。
他的逆合成分析是现代有机合成化学的重要基石，推动了20世纪70年代以来整个有机合成领域的蓬勃发展。
——1990年诺贝尔化学奖从上述评价中我们可以看出，逆合成分析法在当今有机合成化学的作用和地位。
20世纪60年代哈佛大学教授E. J. Corey首先提出了逆合成分析法的概念，Corey教授因此获得了1990年诺贝尔化学奖。
从药物分子的最终化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法，称为逆合成分析法（retrosynthetic analysis）。
其实在此之前很多科学家早已用类似的思路来设计药物分子，如托品酮的合成。
1902年，德国科学家Willstatter（1915诺贝尔化学奖）。
以环庚酮为原料首次实现了托品酮的合成。
改路线步骤冗长（21步），条件苛刻，总收率仅为0.75%。
1917年，英国科学家Robinson（1947年诺贝尔化学奖）通过对托品酮结构进行拆分后发现其桥环结构可以通过两次Mannich反应来实现，结果只需要两步反应就能合成托品酮，产率高达90%。
3 逆合成分析法的基本概念切断（disconnection）：目标分子有机化学键被打断，形成碎片（切断要合理！）。
生物逆合成
生物逆合成生物逆合成（Biosynthetic reversal）是一种生物合成领域的研究方法，它的主要目的是通过改变生物合成途径中的反应顺序，将目标产物的合成路径逆向。
生物逆合成的研究可以帮助科学家们更好地理解生物合成途径的机制，并为新药物的发现和合成提供新的思路。
生物逆合成的基本原理是通过对生物体内的代谢途径进行改变，使其产生新的化合物。
这种方法的优势在于可以利用生物体内已经存在的合成途径和酶系统，从而避免了复杂的合成工艺和环境污染。
同时，生物逆合成还可以通过改变代谢产物的结构，进一步优化其性能和活性。
生物逆合成的研究方法主要包括以下几个步骤。
首先，科学家们需要选择一个目标化合物，并确定其在自然界中的合成途径。
然后，他们会分析该合成途径中的关键酶，以及其在反应过程中的作用。
接下来，科学家们会通过改变酶的顺序或引入新的酶，来重构生物体内的代谢网络。
最后，他们会对重构后的生物体进行实验验证，并分析产生的新化合物的结构和性质。
生物逆合成的研究已经取得了一些重要的成果。
例如，科学家们通过改变大肠杆菌代谢途径中的酶的顺序，成功地合成了一种新型抗生素。
这种抗生素在杀灭细菌的同时，还能抑制其生物膜的形成，具有较高的抗菌活性。
此外，生物逆合成还可以应用于天然产物的合成。
科学家们通过改变植物中的代谢途径，成功地合成了一种具有抗癌活性的天然产物。
尽管生物逆合成在药物合成和天然产物合成方面取得了一些重要的进展，但它仍然面临一些挑战。
首先，生物逆合成的研究需要对生物体的代谢途径有深入的了解，这对科学家们的专业知识和实验技术要求较高。
其次，生物逆合成的过程往往比较复杂，需要进行多次实验验证和优化。
最后，生物逆合成的方法在规模化生产方面还存在一定的难度，需要进一步的研究和改进。
总的来说，生物逆合成是一种重要的研究方法，它可以帮助科学家们更好地理解生物合成途径的机制，并为新药物的发现和合成提供新的思路。
随着技术的进一步发展和研究的深入，相信生物逆合成将在药物合成和天然产物合成领域发挥越来越重要的作用。
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剂存 在下还 原得到 氨 基 ； 甲酸 的结构 可 以 由苄基 苯 进行 氧化得 到 。这些 反应都 是学生 在有 机化 学 中学 过的， 因此 理解起来 比较容 易 。逆 向分 析见 图 Ｉ 。
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体变换成所有价廉易得的合成子等价试剂为止。然 后反过来将找到 的这些 小分 子或 等价物 按一 定 的顺 序和立体方式逐个地通过合成反应再 结合起来 ， 经 并
进行反应合 成 ； ２苯 基 丙二 酸二 乙酯 结 构 中添 加 将 。
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图 １ 逆 向分 析
收稿 日期 ：０ ８０ － 。 ２０ － ２ ５５
基金项 目： 医科大学 ２０ 年度教学改革及研究课题 ， 南方 ０７ 编号 Ｂ ００ ７ 。 １ ３ ４ ４ 作者简 介： 云（ ９９一 ， ， 伍小 １ ７ ） 女 湖南永州人 ， 讲师 ， ， 博士 从事药物化学教学与科研工作。
药学教育 ２ ０ ０８年 第 ２ ４卷 第 ５期
药 物合 成教 学 中应 用逆 合成 分析 法的探 讨
伍小云
南方 医科 大学药 学院 （ 州 ５０ １ ） 广 １５５
摘 要 药物的合成是药物化 学课程 中一个重要 内容 ， 药物合 成教 学中应用逆合 成分析法 ， 在 取得较好的效果。 药物化 学； 药物合成 ； 逆合成分析
关键词
加 入 ＷＴ Ｏ后 ， 国 的医 药研 究 必 须 实 现 由仿 我 制 为主 向创 造为 主的战略药 研究 竞 争力 的关 键 。 是
药物化 学是一 门发 现与发 明新药 、 成化 学药物 ， 合 阐
过必要 的修饰 ， 而得到所要合成 的 目标 化合物 】 。
学 习药 物 的合 成 时 ， 学生 已经学 习了有 机 化学
课程 ， 具备 进行逆 合成分析 的条 件。课 堂上 ， 首先介 绍逆 合成 分 析 的概 念 ， 合 成 子 （ｙｔｏ ） 等 价 试 如 ｓｎｈｎ ，
剂 （ｑ ｉ ｌ ｔ ｅｇｎ） 逆 向切断 （ ｎｉ ｅ ｃｌ ｉ ｏ － ｅｕｖ ｅ ａｅ ｔ 、 ａ ｎｒ ａｔ ｔ ａ ｄｓ ｎ ｈ ｔ ｉ ｃ
在 学生 对 逆合成 分 析有 一 定 的认 识后 ， 引导 学 生进行 逆合成 分析 ， 以下 举例说 明。 局 部麻 醉 药普 鲁 卡 因的合 成 分析 ： 鲁 卡 因 的 普
结构 中含有酯 基 ， 容 易想 到 可 以用 相 应 的 羧 酸 和 很
醇进行 酯化反应 得 到 ； 对氨 基 苯 甲酸 因为 其 氨基 不
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药 学教 育 ２０ ０ ８年 第 ２ ４卷 第 ５
在逆向分析的基础上 ， 引导学生从合成子出发，
写 出合 成路线 ， 加反 应 条件 ， 经过 必要 的修饰 ， 添 并
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而得到所要合成的 目 标化合物 ， 反应路线见图 ２ 。
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官能 团添 除 去 （ ｎｉ ｅ ｃｌｆｎｔ ｎ ｒｕ ｅ ｏｅ ａ ｔ ｔ ａ ｕ ｃ ｏ ａ ｇ ｐ ｒｍ ｖ ， ｈ ｔ ｉ ｉ ｌ ｏ 简称 Ｆ Ｒ） ， Ｇ 等 让学生 对逆合成 分析 有一定 的认 识 。
意识 ， 高学生 医药 研 制 、 研 创 新能 力 ， 提 科 在药 物 合 成 教学 中笔者尝 试 了逆 合成 分析 的方 法 ， 导学 生 引 进行 药物 的合成 路线 的设 计 ， 收到 了较 好的效果 。 “ 逆合 成 分 析 ” ｒｔ － ｎｈｔ ｎｌ ｉ） １６ （ｅ ｏｓ ｔ ｉ ａａｙ ｓ 是 ７ ｒ ｙ ｅｃ ｓ ９ 年美 国有 机化 学家伊 利亚 斯 ・ 詹姆 士 ・ 里 提 出 的 ， 科 也称反合 成分 析 ， 由靶 分子 出发 ， 逆 向切 断 、 即 用 连 接 、 和官能 团互换 、 重排 添加 、 除去 等方 法 ， 将其 变换 成若干 中间体或 原料 ， 后重 复上 述分 析 ， 至 中间 然 直
明药 物化学 性质 ， 研究 药 物 分子 与机 体 细胞 之 间 相 互作 用规律 的综 合性 学 科 ， 中合 成化 学 药物 是 其 其 中的一个重 要 内容 【 。药 物 的结构 是 非 常复 杂 的 ， ｌ Ｊ 因此合 成 路线也 非常复杂 ， 以前 的教学 中 ， 在 一般 以 原 料 出发 ， 按课本 上 介 绍 的路 线 ， 一步 一 步地 讲解 ，
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图 ２ 反 应 路线
镇 静催眠 药苯 巴比妥 的合 成分 析 ： 目标 化 合物 是丙二 酰脲 的结构 ， 易 由丙二 酸酯与脲缩合 合成 ； 容
丙二 酸酯上 的氢有 酸性 ， 以在 碱 性条 件下 发 生烷 可 基化反应 引入烷 基 ； 因为 卤代苯 的活性较低 ， 合成子 ２苯 基丙二 酸二 乙酯 不能 由丙 二 酸二 乙酯与 卤代苯 一
学生 觉得 不好理解 ， 习起来非 常吃力 ， 而失去 了 学 从 学 习的兴趣 。为了 提高 教学 质 量 ， 培养 学 生 的创 新
ｎｃｏ ， ｅｆｎ 简称 ｄｓ 、 向连接 （ｎｉｅｃｌ ｏｎｃｏ ， ｉ ｉ）逆 ａｔ ｔａ ｃｎｅｔｎ ｈ ｔｉ ｉ 简 称 ｃｎ 、 向重 排 （ｎ ｔｅｃｌｅｒ ｎｅ ｅｔ简 称 ｏ ）逆 ａｔ ｔａ ｒａｒ ｇｍ ｎ， ｉ ｉ ａ ｈ ｒａｒ 、 向官能 团互 换 （ｎｉ ｅｃｌｕｃｏａ ｇｏｐ ｅｒ）逆 ａｔ ｔ ａ ｆｎｔｎ ｒｕ ｈ ｔ ｉ ｉ ｌ ｉｅｅｎｅｓ ｎ 简 称 Ｆ Ｉ 、 向 官 能 团 添 加 （ｎｉ ｎ ｒ ｖｒｏ ， ｔ ｏ ｉ Ｇ） 逆 ａｔ － ｈ ｔａ ｆ ｃｏａ ｇ ｐａｄｔｎ 简 ｔｅｉ ｎｔｎｌ ｒｕ ｄｉｏ ， 称 Ｆ Ａ） 逆 向 ｃ ｕ ｉ ｏ ｌ ｉ Ｇ 和