糖尿病和基因
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2021者/1/12调查，也突破了国内以往局限于大城市 9
抗糖尿病药长期服用(5年)的无效 率知多少?
Kahn et al 报告长期服用(5年)的无效率: 罗格列酮 15%
二甲双胍 21%
格列苯脲 34%
2021/1/12
10
59%药物的不良反应与基因变异 相关
据报告,在美国不良反应发生率最高的27种药物中,有16种(59% )的发生原 因是其代谢时至少有一种药酶存在基因多态性,主要是慢代谢型(PM)患者;而一般常 见药物代谢酶的基因变异发生率为7% to 22% !之间,其范围有极显著差异.
SLC22A1 408 Met > Val
PPAR Pro12Ala
SLCO1B1 T521C CYP2C8*3 SLCO1B1 T521C CYP2C9*3
清除率降低 血浆C肽反应和胰岛素反应 均下降
血浓度升高 血浓度升高，胰岛素分泌 增多，降糖效应增强 突变病人的有效率降低
突变者疗效更佳 易发生药源性水肿 AUC增高 AUC和Cmax降低40% Cmax和AUC 增高 血浆清除率下降 发生低血糖的机率增高20
糖尿病和基因
WHO:控制糖尿病,刻不 容缓
━2010联合国糖尿病日;中国蓝光行动
糖尿病(T2D)是四大非传染病之一,是仅次 于心脑血管疾病和癌症的第三位死亡原因;
全球每9秒钟就有1人死于糖尿病,每年约死 亡400万人,失明约1500万人;
使心脏病与脑卒中增加3~4倍(US ,CDC 2007);
仅2010年全球为此支出3,780亿美元,占全
Trudy N. Griffith BSc. Pharm (Hons) 13 August 2010
2021/1/12
6
服用降糖药的患者40%未能达标 尤其是单一药物!
过去的10年,约40%T2D患者的糖化血红 蛋白(glycosylated hemoglobin ,HbA1c) 未 能达到< 7%! 尤其是服用单一药物不能控制 血糖在最佳水平!
8,肠促胰岛素激素拟似药(Incretin hormone mimetics);
2902,1二/1/12肽注基:黄色肽标酶记药Ⅵ物系抑目前制认剂为艾与(塞基D因P那多P态肽4性-密注I)切;相射西关液他者 列汀
5
当前T2D的控制率仅约
40%,而T2D
却占全部糖尿病患者的
90%~95%! Presented by
者 （ 200
百 万
150
） 100
50
流行性日益加剧……
366 171
0
2000
2030
3
Source: WHO and IDF
中国糖尿病患者居全球之首
“Prevalence of Diabetes among Men and Women in China” 中国成年人中糖尿病发病率为9.7%(远 高于全球平均患病率6.4%),现有患者9,240 万例,约占全球糖尿病患者1/3,居全球之首, 第二位为印度,5080万例; Wenying Yang etal. N Engl J Med 2010;362:1090-1101
rare side effect, lactic acidosis. Despite an exceptional efficacy and
Diabet. Med. 1994, safety profile, several T2Ds (about 38%) still fail to reach glycemic goals
作者报告,在2004~2006年间,用二甲双
胍共治疗T2D患者1,799例,以<7% HbA1C
为指标,随疗程进展每年平均有17%的患者
无效, 即HbA1C>7%!
2021/1/12
24
二甲双胍在体内的转运
二甲双胍为一亲水性有机阳离子(pKa 12.4) ,是有机阳离子转运体(organic cation transporters ;OCTs)包括OCT1, OCT2的底物, OCT1主要在肝细胞表达, OCT2则在肾细胞中 表达,二者分別将二甲双胍转运至肝细胞内和 肾脏上皮细胞内.
Pharmaceuticals 2010, 3,
2021/1/12
7
2610-2646
为什么药物的有效率不尽人意?
镇痛剂(COX-2) 抑郁症 哮喘 心律失常 糖尿病 偏头痛(急性) 偏头痛(预防) 丙型肝炎 尿失禁 阿茨海默病 肿瘤
80% 62%
57% 52% 50%
40%
60% 60%
47% 30% 25%
(多药与毒素外排基因)
MATE1:由SLC47A1编码,承载从肝细胞
转运
至胆汁;
MATE2:由SLC47A2编码,承载肾排泄.
2021/1/12
27
OCTs的表达及其基因多态性
OCT1 主要在肝细胞和肠上皮细胞表达,介导二 甲双胍在这些细胞的摄取;
OCT2,主要在远端肾小管细胞表达,介导、促进 包括二甲双胍在内的许多生物异源性物质在尿中 的排泄
17
关于药酶的基因多态性
P450的基因多态型（Genetic polymorphism）使药物代谢存在着种族和个体
差异，尤其是CYP2C19和2D6。目前分为4种表型：
正常代谢型 EM,又称快代谢型
（Extensive Metabolizer，占75-85%）;
缺乏代谢型 PM,又称慢代谢型
（Poor Metabolizer,占5-10%）;
素
药代动力学: – Absorption(吸收) – Distribution(分布) ADME – Metabolism(代谢) – Excretion(排泄)
药效动力学: – 受体 – 离子通道 –酶 – 信息通路 – 免疫系统
2021/1/12
16
基因多态性表现在何处?
药物代谢酶:如影响药物代谢的细胞色素Ｐ
2021/1/12
19
涉及降糖药的PGx
甲苯磺丁脲 CYP2C9 SUR1
格列美脲
CYP2C9 CYP2C9
二甲双胍 苯乙双胍
罗格列酮
OCT1 OCT2
PPAR
瑞格列奈 OATP1B1
那格列奈
CYP2C8 OATP1B1
CYP2C9
2021/1/12
CYP2C9*3 Exon18 C/T 或 T/T＋Exon16 C/T或t/T联合突变 CYP2C9*3 CYP2C9*3
※ Pharmacogenetics:研究单个基因与个体药物
反应差异的相关性
※ Pharmacogenomics:研究多个基因或整个基因 的相关性
目前已将二者统一称为PGx.
组与个体药物反应差异
2021/1/12
14
基因是影响药物作用的关键因素
2021/1/12
15
PGx是影响药物PK/PD的重要因
2021/1/球12 支出的12%!
2
糖尿病严重威胁人类健康
糖尿病每年给全球带来的巨大损失
死亡 3+ million 截肢 1+ million 肾衰 500,000+ 失明 300,000+ 医疗开支 USD 156+ billion
2021/1/12
400
全
球 350
糖
尿 300
病 患 250
CDS与IDF联合调研结果指出:我国糖尿 2021病/1/12治疗费用每年高达1,734亿元(约250亿美 4
全球现有十一大类抗糖尿病药
1,胰岛素及其衍生物;
2,磺脲类;
3,双胍类;
4,噻唑烷二酮类;
5,α-糖苷酶抑制剂;
6,格列奈类胰岛素促泌剂(Meglitinides);
7,胰岛淀粉样肽(Amylin analogues);普兰林肽 注射液
(P=.006-P.001).
2021/1/12
JAMA 2001; 286: 2270-227911
T2DM是多基因/多因素疾病
2021/1/12
12
Nature. 2009 October 8; 461(7265): 747–75
个体化 Pharmacogenomics in type
II diabetes mellitus management: peagresssn迄ooec)今n的iaat,研Si经olint究z全ees表p基cdas明因nmst,组糖o)和ew扫尿d侯a描i病c选r(i药dgn基e物en因o治*m(疗cea-的wndi个dide体ate差
异,目前认为至少与四类降糖药相关.
*候選基因: 一個位于被怀疑与某疾病有关的
染色体区Pha域rma中cog的eno一mic段s a基nd P因ers,on由aliz转ed M录ed出icin來e 20的09:2蛋79–91
2021/白1/12 质推測為造成疾病的基因.
13
什么是药物基因学与药物基因组学?
2021/1/12
8
国人服用降糖药77%未达标
• 中华医学会糖尿病学分会2011年2月11日在 “诺和诺德糖尿病论坛”上公布的一项糖 尿病患者调查结果显示：糖化血红蛋白 (HbA1C)以７％为标准，有６５％的受访者 不达标；如以６,５％为标准，则有77％的 受访者血糖控制不达标。
• 这项调查启动于２００９年，全国共有４ １７家医院、143,123名患者参与。中华医 学会糖尿病学分会主任委员纪立农介绍说， 这是国际上迄今规模最大的２型糖尿病患
in metformin therapy.
11, 953-960 Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2
79–91
2021/1/12
23
临床证明单用二甲双胍易出现继 发性失效Secondary Failure of
Metformin Monotherapy in Clinical Practice
OCT1的变异已知有12个: S14F, R61C, F160L,S189L, G220V, P341L, R342H, G401S, V408M, 420del,G465R, R488M,其中标记为兰 色者为功能降低的转运体。
2021/1/12
28
为什么二甲双胍必需个体化给药?
应用最广泛;在美国处方量排名前15位!
为什么有些人应用二甲双胍 无效?
FDA;1995
2021/1/12
21
二甲双胍是治疗T2D的一线
药物
减少肝糖的输出
增加胰岛素敏感
降低LDL和TG
降低C反应蛋白
减轻体重或保持
不引发低血糖风险
可引发恶心痉挛及腹泻
罕见乳酸中毒
禁忌证:CHF,肾功不良,>80
2021/1/12
岁老人!
22
在服用二甲双胍的患者中, 有35-40% 禁食血糖水平未 达标!
治疗指数窄;
为多因素病;
疗效差异大;有的有效,有的无效,有的甚至发生乳 酸中毒!
(MALA range from three to nine cases per 100,000 patient-years) once it develops, it has been associated with a 50% to 75% mortality rate.
涉及二甲双胍的PGx
━转运体基因多态性
OCTs :Organic cation transporter gene (有机阳离子转运体基因)
OCT 1: 由SLC22A1编码,承载肝摄取; OCT 2: 由SLC22A2编码,承载肾排泄;
MATE :Multidrug and toxin extrusion gene
Diabet. Care 1994, Metformin is not without adverse events such as diarrhea and 17, 1100-1109 nausea that occur in about 30% of patients; or a more serious but very
超速代谢型 UM（Ultrarapid Metabolizer,占1-10%);
中间代谢型 IM（Intermediate Metabolizer,占10于EM与PM之间）。
15%)(此型介
2021/1/12
18
Transporters expressed in the human hepatocyte
2021/1/12
25
二甲双胍的摄取及其作用机制
LKB, alias of serine-threonine kinase 2021/1/12 11 (STK11);
PGC-1α, peroxisome proliferator
J. Clin. Invest 26 2007:17:1422-1431
450等
的多态性;
药物转运蛋白:如影响药物吸收、分布和排
泄的
Ｐ-糖蛋白的多态性;
受体或靶位:如β２肾上腺素能受体的多态 性;
离子通道:如钙离子通道的多态性;
信息通路的靶点:如酪氨酸激酶等;
这些都是生物标记物(Biomarkers),它们
的多态性导致了药物治疗中的药效和不良
பைடு நூலகம்
2021/1/反12 应的多样性。
抗糖尿病药长期服用(5年)的无效 率知多少?
Kahn et al 报告长期服用(5年)的无效率: 罗格列酮 15%
二甲双胍 21%
格列苯脲 34%
2021/1/12
10
59%药物的不良反应与基因变异 相关
据报告,在美国不良反应发生率最高的27种药物中,有16种(59% )的发生原 因是其代谢时至少有一种药酶存在基因多态性,主要是慢代谢型(PM)患者;而一般常 见药物代谢酶的基因变异发生率为7% to 22% !之间,其范围有极显著差异.
SLC22A1 408 Met > Val
PPAR Pro12Ala
SLCO1B1 T521C CYP2C8*3 SLCO1B1 T521C CYP2C9*3
清除率降低 血浆C肽反应和胰岛素反应 均下降
血浓度升高 血浓度升高，胰岛素分泌 增多，降糖效应增强 突变病人的有效率降低
突变者疗效更佳 易发生药源性水肿 AUC增高 AUC和Cmax降低40% Cmax和AUC 增高 血浆清除率下降 发生低血糖的机率增高20
糖尿病和基因
WHO:控制糖尿病,刻不 容缓
━2010联合国糖尿病日;中国蓝光行动
糖尿病(T2D)是四大非传染病之一,是仅次 于心脑血管疾病和癌症的第三位死亡原因;
全球每9秒钟就有1人死于糖尿病,每年约死 亡400万人,失明约1500万人;
使心脏病与脑卒中增加3~4倍(US ,CDC 2007);
仅2010年全球为此支出3,780亿美元,占全
Trudy N. Griffith BSc. Pharm (Hons) 13 August 2010
2021/1/12
6
服用降糖药的患者40%未能达标 尤其是单一药物!
过去的10年,约40%T2D患者的糖化血红 蛋白(glycosylated hemoglobin ,HbA1c) 未 能达到< 7%! 尤其是服用单一药物不能控制 血糖在最佳水平!
8,肠促胰岛素激素拟似药(Incretin hormone mimetics);
2902,1二/1/12肽注基:黄色肽标酶记药Ⅵ物系抑目前制认剂为艾与(塞基D因P那多P态肽4性-密注I)切;相射西关液他者 列汀
5
当前T2D的控制率仅约
40%,而T2D
却占全部糖尿病患者的
90%~95%! Presented by
者 （ 200
百 万
150
） 100
50
流行性日益加剧……
366 171
0
2000
2030
3
Source: WHO and IDF
中国糖尿病患者居全球之首
“Prevalence of Diabetes among Men and Women in China” 中国成年人中糖尿病发病率为9.7%(远 高于全球平均患病率6.4%),现有患者9,240 万例,约占全球糖尿病患者1/3,居全球之首, 第二位为印度,5080万例; Wenying Yang etal. N Engl J Med 2010;362:1090-1101
rare side effect, lactic acidosis. Despite an exceptional efficacy and
Diabet. Med. 1994, safety profile, several T2Ds (about 38%) still fail to reach glycemic goals
作者报告,在2004~2006年间,用二甲双
胍共治疗T2D患者1,799例,以<7% HbA1C
为指标,随疗程进展每年平均有17%的患者
无效, 即HbA1C>7%!
2021/1/12
24
二甲双胍在体内的转运
二甲双胍为一亲水性有机阳离子(pKa 12.4) ,是有机阳离子转运体(organic cation transporters ;OCTs)包括OCT1, OCT2的底物, OCT1主要在肝细胞表达, OCT2则在肾细胞中 表达,二者分別将二甲双胍转运至肝细胞内和 肾脏上皮细胞内.
Pharmaceuticals 2010, 3,
2021/1/12
7
2610-2646
为什么药物的有效率不尽人意?
镇痛剂(COX-2) 抑郁症 哮喘 心律失常 糖尿病 偏头痛(急性) 偏头痛(预防) 丙型肝炎 尿失禁 阿茨海默病 肿瘤
80% 62%
57% 52% 50%
40%
60% 60%
47% 30% 25%
(多药与毒素外排基因)
MATE1:由SLC47A1编码,承载从肝细胞
转运
至胆汁;
MATE2:由SLC47A2编码,承载肾排泄.
2021/1/12
27
OCTs的表达及其基因多态性
OCT1 主要在肝细胞和肠上皮细胞表达,介导二 甲双胍在这些细胞的摄取;
OCT2,主要在远端肾小管细胞表达,介导、促进 包括二甲双胍在内的许多生物异源性物质在尿中 的排泄
17
关于药酶的基因多态性
P450的基因多态型（Genetic polymorphism）使药物代谢存在着种族和个体
差异，尤其是CYP2C19和2D6。目前分为4种表型：
正常代谢型 EM,又称快代谢型
（Extensive Metabolizer，占75-85%）;
缺乏代谢型 PM,又称慢代谢型
（Poor Metabolizer,占5-10%）;
素
药代动力学: – Absorption(吸收) – Distribution(分布) ADME – Metabolism(代谢) – Excretion(排泄)
药效动力学: – 受体 – 离子通道 –酶 – 信息通路 – 免疫系统
2021/1/12
16
基因多态性表现在何处?
药物代谢酶:如影响药物代谢的细胞色素Ｐ
2021/1/12
19
涉及降糖药的PGx
甲苯磺丁脲 CYP2C9 SUR1
格列美脲
CYP2C9 CYP2C9
二甲双胍 苯乙双胍
罗格列酮
OCT1 OCT2
PPAR
瑞格列奈 OATP1B1
那格列奈
CYP2C8 OATP1B1
CYP2C9
2021/1/12
CYP2C9*3 Exon18 C/T 或 T/T＋Exon16 C/T或t/T联合突变 CYP2C9*3 CYP2C9*3
※ Pharmacogenetics:研究单个基因与个体药物
反应差异的相关性
※ Pharmacogenomics:研究多个基因或整个基因 的相关性
目前已将二者统一称为PGx.
组与个体药物反应差异
2021/1/12
14
基因是影响药物作用的关键因素
2021/1/12
15
PGx是影响药物PK/PD的重要因
2021/1/球12 支出的12%!
2
糖尿病严重威胁人类健康
糖尿病每年给全球带来的巨大损失
死亡 3+ million 截肢 1+ million 肾衰 500,000+ 失明 300,000+ 医疗开支 USD 156+ billion
2021/1/12
400
全
球 350
糖
尿 300
病 患 250
CDS与IDF联合调研结果指出:我国糖尿 2021病/1/12治疗费用每年高达1,734亿元(约250亿美 4
全球现有十一大类抗糖尿病药
1,胰岛素及其衍生物;
2,磺脲类;
3,双胍类;
4,噻唑烷二酮类;
5,α-糖苷酶抑制剂;
6,格列奈类胰岛素促泌剂(Meglitinides);
7,胰岛淀粉样肽(Amylin analogues);普兰林肽 注射液
(P=.006-P.001).
2021/1/12
JAMA 2001; 286: 2270-227911
T2DM是多基因/多因素疾病
2021/1/12
12
Nature. 2009 October 8; 461(7265): 747–75
个体化 Pharmacogenomics in type
II diabetes mellitus management: peagresssn迄ooec)今n的iaat,研Si经olint究z全ees表p基cdas明因nmst,组糖o)和ew扫尿d侯a描i病c选r(i药dgn基e物en因o治*m(疗cea-的wndi个dide体ate差
异,目前认为至少与四类降糖药相关.
*候選基因: 一個位于被怀疑与某疾病有关的
染色体区Pha域rma中cog的eno一mic段s a基nd P因ers,on由aliz转ed M录ed出icin來e 20的09:2蛋79–91
2021/白1/12 质推測為造成疾病的基因.
13
什么是药物基因学与药物基因组学?
2021/1/12
8
国人服用降糖药77%未达标
• 中华医学会糖尿病学分会2011年2月11日在 “诺和诺德糖尿病论坛”上公布的一项糖 尿病患者调查结果显示：糖化血红蛋白 (HbA1C)以７％为标准，有６５％的受访者 不达标；如以６,５％为标准，则有77％的 受访者血糖控制不达标。
• 这项调查启动于２００９年，全国共有４ １７家医院、143,123名患者参与。中华医 学会糖尿病学分会主任委员纪立农介绍说， 这是国际上迄今规模最大的２型糖尿病患
in metformin therapy.
11, 953-960 Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2
79–91
2021/1/12
23
临床证明单用二甲双胍易出现继 发性失效Secondary Failure of
Metformin Monotherapy in Clinical Practice
OCT1的变异已知有12个: S14F, R61C, F160L,S189L, G220V, P341L, R342H, G401S, V408M, 420del,G465R, R488M,其中标记为兰 色者为功能降低的转运体。
2021/1/12
28
为什么二甲双胍必需个体化给药?
应用最广泛;在美国处方量排名前15位!
为什么有些人应用二甲双胍 无效?
FDA;1995
2021/1/12
21
二甲双胍是治疗T2D的一线
药物
减少肝糖的输出
增加胰岛素敏感
降低LDL和TG
降低C反应蛋白
减轻体重或保持
不引发低血糖风险
可引发恶心痉挛及腹泻
罕见乳酸中毒
禁忌证:CHF,肾功不良,>80
2021/1/12
岁老人!
22
在服用二甲双胍的患者中, 有35-40% 禁食血糖水平未 达标!
治疗指数窄;
为多因素病;
疗效差异大;有的有效,有的无效,有的甚至发生乳 酸中毒!
(MALA range from three to nine cases per 100,000 patient-years) once it develops, it has been associated with a 50% to 75% mortality rate.
涉及二甲双胍的PGx
━转运体基因多态性
OCTs :Organic cation transporter gene (有机阳离子转运体基因)
OCT 1: 由SLC22A1编码,承载肝摄取; OCT 2: 由SLC22A2编码,承载肾排泄;
MATE :Multidrug and toxin extrusion gene
Diabet. Care 1994, Metformin is not without adverse events such as diarrhea and 17, 1100-1109 nausea that occur in about 30% of patients; or a more serious but very
超速代谢型 UM（Ultrarapid Metabolizer,占1-10%);
中间代谢型 IM（Intermediate Metabolizer,占10于EM与PM之间）。
15%)(此型介
2021/1/12
18
Transporters expressed in the human hepatocyte
2021/1/12
25
二甲双胍的摄取及其作用机制
LKB, alias of serine-threonine kinase 2021/1/12 11 (STK11);
PGC-1α, peroxisome proliferator
J. Clin. Invest 26 2007:17:1422-1431
450等
的多态性;
药物转运蛋白:如影响药物吸收、分布和排
泄的
Ｐ-糖蛋白的多态性;
受体或靶位:如β２肾上腺素能受体的多态 性;
离子通道:如钙离子通道的多态性;
信息通路的靶点:如酪氨酸激酶等;
这些都是生物标记物(Biomarkers),它们
的多态性导致了药物治疗中的药效和不良
பைடு நூலகம்
2021/1/反12 应的多样性。