Diamond-Blackfan贫血诊断及治疗的研究新进展
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1 D B A 的发病机制
目前，D B A 发 病 机 制 尚 不 清 楚 ，普 遍 认 为 其 为 一 种 核 糖 体 病 L3]。D B A 与 核 糖 体 蛋 白 （ribosomal proteins，R P )的 关 系 是 D B A 相 关 研 究 的 热 点 ，大多 数 （6 0 % ) D B A 患 者 均 伴 编 码 R P 的 基 因 异 常 。迄 今 为 止 已 发 现 1 9 个 尺P 基 因 异 常 ，包 括 R P 小亚基 (RP small subunit, i?PS ) 7 , R P S 10 , R P S 15A , R P S 17 , R P S 19 , R P S 24 ,R P S 26 ,R P S 27 , R P S 28 , R P S Z S ，/?/3 大 亚 基 （R P large subunit，/?/^) 5, R P L 11 , R P L 15 , R P L 18 , R P L 26 , R P L 27 , R P L 31 , K P L 3 5 及尺P L 35A 基 因 异 常 w 。一 方 面 基 因 突 变 导 致 R P 单 倍 剂 量 不 足 ，核 糖 体 无 效 组 装 ，发生 核 糖 体 应 激 或 者 核 仁 应 激 （nucleolar stress) ，引起 p53 激 活 ，并 且 游 离 的 R P (R P L 5 、R P L 11、R P S 19) 可 抑 制 鼠 双 微 蛋 白 （murine double minute，M D M )2 介 导 的 p5 3 泛 素 化 和 降 解 ，使 P5 3 稳 定 性 增 加 ，并且 进 一 步 活 化 ，从 而 引 起 红 系 祖 细 胞 p5 3 依 赖性 的细 胞 凋 亡 增 加 ，最 终 导 致 红 系 发 育 不 全 [5]。另 一 方 面 ， R P 单 倍 剂 量 不 足 导 致 部 分 红 系 基 因 （G A 77U 基因 等 ）的 翻 译 效 率 低 下 [67]，影 响 红 细 胞 生 成 。此 外 ， G A 77U 基 因 突 变 可 导 致 其 编 码 产 物 G A T A 1 蛋白 变短[8]，而 G A T A 1 蛋 白 是 一 种 关 键 的 红 系 造 血 转 录 因 子 ，因 而 造 血 转 录 因 子 的 合 成 受 到 影 响 . 致 使 红 细 胞 发 育 成 熟 障 碍 。 同 时 ，热 休 克 蛋 白 （heat shock protein，H S P )70 表 达 水 平 下 降 ，使 G A T A 1 蛋 白 易 在 半 胱 氨 酸 天 冬 氨 酸 蛋 白 酶 （cysteineaspartic protease ，caspase) 介 导 下 发 生 裂 解 〜 。有 研 究 发 现 .H S P 7 0 表 达 水 平 的 下 降 与 球 蛋 白 和 血 红 素 合 成 失 衡 有 关 [1°]。 由 此 可 见 ，D B A 的 发 病 并 非
【摘要】 先 天 性 纯 红 细 胞 再 生 障 碍 性 贫 血 （P R C A ), 乂 被 称 为 D iam ond-B lackfan贫 血 （D B A ).是 先 天 性 骨 髓 衰 竭 综 合 征 （IB M F S )的 亚 型 之 一 ，主 要 累 及 红 系 造 血 。该 病 的 临 床 特 征 主 要 有 红 系 造 血 衰 竭 、先 天 发 育 异 常 和 肿 瘤 易 患 性 。D B A 临 床 十 分 罕 见 ，临 床 医 师 对 该 病 尚 缺 乏 系 统 认 识 ，易 导 致 该 病 的 漏 诊 、误 诊 ，并 且 治 疗 方 式 不 一 。 为 了 进 一 步 指 导 D B A 的 临 床 诊 断 及 治 疗 ，笔 者 主 要 对 该 病 的 发 生 机 制 、临 床 特 点 、实 验 室 检 査 结 果 、诊 断 ，以 及 药 物 治 疗 、输 血 及 去 铁 治 疗 、造 血 干 细 胞 移 植 （H S C T ) 与基因治疗的最新研究进展进行阐述。
【关键词】 红 细 胞 再 生 障 碍 ，纯 ； 贫 血 ，Diamond-Blackfan; 先 天 性 骨 髓 衰 竭 综 合 征 ； 诊 断 ；药 物 疗 法 ； 输 血 ； 造 血 干 细 胞 移 植 ； 基 因 疗 法
基 金 项 目 ：国 家 自 然 科 学 基 金 （81170472、81370607、81570111、81770118) ; 天 津 市 科 技 重 大 专 项 与 工 程 （1 8 Z X D B S Y 0 0 1 4 0 );天 津 市 自 然 科 学 基 金 （16JCZDJC35300)
81770118) ；Tianjin Science and Technology Major Project and Engineering ( 18ZXDBSY00140);
National N atural Science Foundation of Tianjin ( 16JCZDJC35300)
• 108 •
Int J Blood Transfus Hem atoL March 2021* Vol. 44, No. 2
-专题论坛-
Diamond-Blackfan贫血诊断及治疗的 研究新进展
刘梦圆王化泉邵宗鸿 天 津 医 科 大 学 总 医 院 血 液 科 300052 通 信 作 者 ：邵 家 鸿 ，Email: shaozonghong@
• 109 •
(Diamond-Blackfan anemia, D B A ) 。D B A 十 分 罕 见 ，欧 洲 及 北 美 洲 国 家 的 D B A 发 病 率 为 （5 〜 7)/ 1 0 0 万 新生 儿 [1]，男 、女 性 发 病 率 比 约 为 1. 1 : 1 ，一 般 认 为 D B A 为 常 染 色 体 显 性 遗 传 [2]。 由 于 D B A 发 病 率 低 ，并 且 临 床 表 现 无 特 异 性 ，因 此 目 前 临 床 医 师 对 该 病 的 诊 断 、治 疗 及 预 后 评 估 缺 乏 系 统 认 识 。为 了 进 一 步 指 导 D B A 的 临 床 诊 断 及 治 疗 ，笔 者 拟 就 D B A 的 发 生 机 制 、临 床 特 点 、实 验 室 检 查 结 果 、诊 断 .以 及 药 物 治 疗 、输 血 及 去 铁 治 疗 、造血 干 细 胞 移 植 （hematopoietic stem cell transplantation, H S C T )与基因治疗进行介绍如下。
failure syndrom es; Diagnosis; Drug th e ra p y ； Blood tran sfu sio n ； H em atopoietic stem cell
transplantation； Gene therapy
Fund programs: National N atural Science Foundation of China (81170472，81370607，81570111，
guide diagnosis and treatm ent of DBA， this article focuses on the latest progresses among the
pathogenesis， clinical features， laboratory examination results? diagnosis. drug th erap y ， blood
通 常 表 现 为 大 细 胞 性 贫 血 ，有 时 表 现 为 正 细 胞 性 贫 血 。多 于 出 生 后 2 〜3 个 月 出 现 贫 血 ，部分患儿出生
300052, China
C orresponding a u th o r ： Shao Zonghong •, E m a il ： shauzon^hong@ sina. com
【A bstract】 Congenital pure red cell aplasia anemia ( P R C A )， also know n as Diamond-Blackfan
D O I：10. 3760/cm a. j. cn511693-20200320-00070
先 天 性 纯 红 细 胞 再 生 障 碍 性 贫 血 （pure red cell aplasia anemia，P R C A ) ，是 一 种 罕 见 的 先 天 性 骨 髓 衰 竭 综 合 征 （inherited bone marrow failure
transfusion and iron removal th e ra p y ， hem atopoietic stem cell transplantation (H S C T ) and gene
therapy of this disease.
【 Key words】 Red-cell ap lasia，pure; A n em ia，Diam ond-Blackfan； Congenital bone m arrow
D O I：10. 3760/cm a. j. cn511693-20200320-00070
Advances in diagnosis and treatment of Diamond-Blackfan anemia
Liu
yuan » Wa?i^ Huaquan » Shao Zonghong
Department o f H em atology， General H ospital o f Tianjin Medical U niversity， Tianjin
伴 有 先 天 发 育 异 常 ，颅 面 部 畸 形 最 为 常 见 。此 外 ， D B A 患 者 易 患 肿 瘤 ，尤 其 是 M D S 、A M L 及 实 体 瘤
中 的 结 肠 癌 、骨 肉 瘤 等 。 2. 1 贫血
大 多 数 D B A 患 者 因 中 、重 度 贫 血 就 诊 。D B A
syndromes，I B M F S )。 1 9 3 6 年 由 Josephs首 次 报 道 ，1 9 3 8 年 D i a m o n d 和 Blackfan详 细 描 述 了 该 病 的 临 床 特 点 ，并 将 其 命 名 为 Diamond-Blackfan贫血
国际输血及血液学杂志2021年 3 月 第 44卷 第 2 期
单 一 因 素 所 致 ，而 是 多 种 因 素 相 互 影 响 ，共 同 作 用 的 结 果 ，对 于 D B A 的 发 病 机 制 仍 需 进 一 步 深 入
研究。
2 D B A 的临床表现
D B A 是 一 种 红 系 造 血 衰 竭 综 合 征 ，贫血所致的 面 色 苍 白 为 D B A 患 者 的 主 要 临 床 表 现 ，并 且 患 者
cancer predisposition. In clinical practice» low incidence of DBA and unsystem atic cognition easily lead
it to be undiagnosed o r misdiagnosed. And treatm ent strategies of DBA varies. In order to fu rther
anemia ( DBA) , is a subtype of inherirom es (IB M F S ), mainly involving
erythropoiesis. DBA is characterized by erythroid hem atopoietic failure， congenital ab n o rm alities， and
目前，D B A 发 病 机 制 尚 不 清 楚 ，普 遍 认 为 其 为 一 种 核 糖 体 病 L3]。D B A 与 核 糖 体 蛋 白 （ribosomal proteins，R P )的 关 系 是 D B A 相 关 研 究 的 热 点 ，大多 数 （6 0 % ) D B A 患 者 均 伴 编 码 R P 的 基 因 异 常 。迄 今 为 止 已 发 现 1 9 个 尺P 基 因 异 常 ，包 括 R P 小亚基 (RP small subunit, i?PS ) 7 , R P S 10 , R P S 15A , R P S 17 , R P S 19 , R P S 24 ,R P S 26 ,R P S 27 , R P S 28 , R P S Z S ，/?/3 大 亚 基 （R P large subunit，/?/^) 5, R P L 11 , R P L 15 , R P L 18 , R P L 26 , R P L 27 , R P L 31 , K P L 3 5 及尺P L 35A 基 因 异 常 w 。一 方 面 基 因 突 变 导 致 R P 单 倍 剂 量 不 足 ，核 糖 体 无 效 组 装 ，发生 核 糖 体 应 激 或 者 核 仁 应 激 （nucleolar stress) ，引起 p53 激 活 ，并 且 游 离 的 R P (R P L 5 、R P L 11、R P S 19) 可 抑 制 鼠 双 微 蛋 白 （murine double minute，M D M )2 介 导 的 p5 3 泛 素 化 和 降 解 ，使 P5 3 稳 定 性 增 加 ，并且 进 一 步 活 化 ，从 而 引 起 红 系 祖 细 胞 p5 3 依 赖性 的细 胞 凋 亡 增 加 ，最 终 导 致 红 系 发 育 不 全 [5]。另 一 方 面 ， R P 单 倍 剂 量 不 足 导 致 部 分 红 系 基 因 （G A 77U 基因 等 ）的 翻 译 效 率 低 下 [67]，影 响 红 细 胞 生 成 。此 外 ， G A 77U 基 因 突 变 可 导 致 其 编 码 产 物 G A T A 1 蛋白 变短[8]，而 G A T A 1 蛋 白 是 一 种 关 键 的 红 系 造 血 转 录 因 子 ，因 而 造 血 转 录 因 子 的 合 成 受 到 影 响 . 致 使 红 细 胞 发 育 成 熟 障 碍 。 同 时 ，热 休 克 蛋 白 （heat shock protein，H S P )70 表 达 水 平 下 降 ，使 G A T A 1 蛋 白 易 在 半 胱 氨 酸 天 冬 氨 酸 蛋 白 酶 （cysteineaspartic protease ，caspase) 介 导 下 发 生 裂 解 〜 。有 研 究 发 现 .H S P 7 0 表 达 水 平 的 下 降 与 球 蛋 白 和 血 红 素 合 成 失 衡 有 关 [1°]。 由 此 可 见 ，D B A 的 发 病 并 非
【摘要】 先 天 性 纯 红 细 胞 再 生 障 碍 性 贫 血 （P R C A ), 乂 被 称 为 D iam ond-B lackfan贫 血 （D B A ).是 先 天 性 骨 髓 衰 竭 综 合 征 （IB M F S )的 亚 型 之 一 ，主 要 累 及 红 系 造 血 。该 病 的 临 床 特 征 主 要 有 红 系 造 血 衰 竭 、先 天 发 育 异 常 和 肿 瘤 易 患 性 。D B A 临 床 十 分 罕 见 ，临 床 医 师 对 该 病 尚 缺 乏 系 统 认 识 ，易 导 致 该 病 的 漏 诊 、误 诊 ，并 且 治 疗 方 式 不 一 。 为 了 进 一 步 指 导 D B A 的 临 床 诊 断 及 治 疗 ，笔 者 主 要 对 该 病 的 发 生 机 制 、临 床 特 点 、实 验 室 检 査 结 果 、诊 断 ，以 及 药 物 治 疗 、输 血 及 去 铁 治 疗 、造 血 干 细 胞 移 植 （H S C T ) 与基因治疗的最新研究进展进行阐述。
【关键词】 红 细 胞 再 生 障 碍 ，纯 ； 贫 血 ，Diamond-Blackfan; 先 天 性 骨 髓 衰 竭 综 合 征 ； 诊 断 ；药 物 疗 法 ； 输 血 ； 造 血 干 细 胞 移 植 ； 基 因 疗 法
基 金 项 目 ：国 家 自 然 科 学 基 金 （81170472、81370607、81570111、81770118) ; 天 津 市 科 技 重 大 专 项 与 工 程 （1 8 Z X D B S Y 0 0 1 4 0 );天 津 市 自 然 科 学 基 金 （16JCZDJC35300)
81770118) ；Tianjin Science and Technology Major Project and Engineering ( 18ZXDBSY00140);
National N atural Science Foundation of Tianjin ( 16JCZDJC35300)
• 108 •
Int J Blood Transfus Hem atoL March 2021* Vol. 44, No. 2
-专题论坛-
Diamond-Blackfan贫血诊断及治疗的 研究新进展
刘梦圆王化泉邵宗鸿 天 津 医 科 大 学 总 医 院 血 液 科 300052 通 信 作 者 ：邵 家 鸿 ，Email: shaozonghong@
• 109 •
(Diamond-Blackfan anemia, D B A ) 。D B A 十 分 罕 见 ，欧 洲 及 北 美 洲 国 家 的 D B A 发 病 率 为 （5 〜 7)/ 1 0 0 万 新生 儿 [1]，男 、女 性 发 病 率 比 约 为 1. 1 : 1 ，一 般 认 为 D B A 为 常 染 色 体 显 性 遗 传 [2]。 由 于 D B A 发 病 率 低 ，并 且 临 床 表 现 无 特 异 性 ，因 此 目 前 临 床 医 师 对 该 病 的 诊 断 、治 疗 及 预 后 评 估 缺 乏 系 统 认 识 。为 了 进 一 步 指 导 D B A 的 临 床 诊 断 及 治 疗 ，笔 者 拟 就 D B A 的 发 生 机 制 、临 床 特 点 、实 验 室 检 查 结 果 、诊 断 .以 及 药 物 治 疗 、输 血 及 去 铁 治 疗 、造血 干 细 胞 移 植 （hematopoietic stem cell transplantation, H S C T )与基因治疗进行介绍如下。
failure syndrom es; Diagnosis; Drug th e ra p y ； Blood tran sfu sio n ； H em atopoietic stem cell
transplantation； Gene therapy
Fund programs: National N atural Science Foundation of China (81170472，81370607，81570111，
guide diagnosis and treatm ent of DBA， this article focuses on the latest progresses among the
pathogenesis， clinical features， laboratory examination results? diagnosis. drug th erap y ， blood
通 常 表 现 为 大 细 胞 性 贫 血 ，有 时 表 现 为 正 细 胞 性 贫 血 。多 于 出 生 后 2 〜3 个 月 出 现 贫 血 ，部分患儿出生
300052, China
C orresponding a u th o r ： Shao Zonghong •, E m a il ： shauzon^hong@ sina. com
【A bstract】 Congenital pure red cell aplasia anemia ( P R C A )， also know n as Diamond-Blackfan
D O I：10. 3760/cm a. j. cn511693-20200320-00070
先 天 性 纯 红 细 胞 再 生 障 碍 性 贫 血 （pure red cell aplasia anemia，P R C A ) ，是 一 种 罕 见 的 先 天 性 骨 髓 衰 竭 综 合 征 （inherited bone marrow failure
transfusion and iron removal th e ra p y ， hem atopoietic stem cell transplantation (H S C T ) and gene
therapy of this disease.
【 Key words】 Red-cell ap lasia，pure; A n em ia，Diam ond-Blackfan； Congenital bone m arrow
D O I：10. 3760/cm a. j. cn511693-20200320-00070
Advances in diagnosis and treatment of Diamond-Blackfan anemia
Liu
yuan » Wa?i^ Huaquan » Shao Zonghong
Department o f H em atology， General H ospital o f Tianjin Medical U niversity， Tianjin
伴 有 先 天 发 育 异 常 ，颅 面 部 畸 形 最 为 常 见 。此 外 ， D B A 患 者 易 患 肿 瘤 ，尤 其 是 M D S 、A M L 及 实 体 瘤
中 的 结 肠 癌 、骨 肉 瘤 等 。 2. 1 贫血
大 多 数 D B A 患 者 因 中 、重 度 贫 血 就 诊 。D B A
syndromes，I B M F S )。 1 9 3 6 年 由 Josephs首 次 报 道 ，1 9 3 8 年 D i a m o n d 和 Blackfan详 细 描 述 了 该 病 的 临 床 特 点 ，并 将 其 命 名 为 Diamond-Blackfan贫血
国际输血及血液学杂志2021年 3 月 第 44卷 第 2 期
单 一 因 素 所 致 ，而 是 多 种 因 素 相 互 影 响 ，共 同 作 用 的 结 果 ，对 于 D B A 的 发 病 机 制 仍 需 进 一 步 深 入
研究。
2 D B A 的临床表现
D B A 是 一 种 红 系 造 血 衰 竭 综 合 征 ，贫血所致的 面 色 苍 白 为 D B A 患 者 的 主 要 临 床 表 现 ，并 且 患 者
cancer predisposition. In clinical practice» low incidence of DBA and unsystem atic cognition easily lead
it to be undiagnosed o r misdiagnosed. And treatm ent strategies of DBA varies. In order to fu rther
anemia ( DBA) , is a subtype of inherirom es (IB M F S ), mainly involving
erythropoiesis. DBA is characterized by erythroid hem atopoietic failure， congenital ab n o rm alities， and