口服固体制剂车间GMP检查主要缺陷及面临的问题(二)

厂房与设施方面：
大多属老厂房历史遗留问题，有的企业认为口服固体制剂产品本身风险较低，未按新修订药品GMP 的设计原则进行相应改造主要体现在厂房与设施格局设计不合理，可能会对正常生产操作带来不便，导致产品质量风险；仓储区物料的管理存在发生混淆、差错的风险；质量控制区域设置不合理，存在交叉污染的风险；对洁净区生产环境控制方面存在不足，可能会导致对产品污染的风险，记录中未体现辅料的称量记录。

主要缺陷举例：企业在洁净车间的设计和管理中存在多项易产生污染的风险，且评估和控制措施不够充分（或有效）：不同洁净区间压差低于10Pa，压差自动监控系统未报警；包装间的两条冷却水管与1 条信号管穿越到外包装间，穿越管路未密封。

企业对于停电对车间环境影响的评估中，仅对每个空调系统设置3 个监控点，未覆盖全部的关键生产区域，环境评估数据不充分企业进行彩钢板改造施工，施工区域停止生产，非施工区域正常生产操作，在产品变更评估中未涵盖尘埃粒子监控数据和微生物限度监控数据的评估；
一般缺陷举例:
（1）生产区厂房实施设计的空间不足，功能间设置，功能区域划分不合理，洁净区域环境监控不到位，主要有：一般生产区无容器具洗存间。

蜜丸制丸岗位用润滑油炼制未设置相应的场所。

储料室和粉碎室，粉碎室和称量室之间没有可以连通的门，存在污染和交叉污染的风险。

中药提取车间洁净区中间站与收粉间之间有一个未封闭的门，收粉间生产操作时存在对中间站存放物料产生交叉污染的风险。

（2）洁净区环境监控不到位，如：
未对洁净区内有压差梯度要求的功能间设置压差指示装置；操作背景的洁净级别为D 级，未对操作环境进行微生物监测；物流气锁间未设置回风。

2.仓储区空间不足，区域划分不规范，仓库管理不完善，
主要有：
（1）仓储区空间不足、区域划分不规范，存在物料存储过程中混淆和差错的风险，如：仓储区面积与生产品种的规模不相适应，标识毒剧药材的库房中存放贵细药材；药材库、成品库、阴凉库等不合格品区无隔离措施；成品库未设置阴凉留样室，未设置阴凉退货区；原辅料阴凉库固、液存放未分区管理等；冷库中待验区与合格区无醒目标识。

仓库管理不完善：
原辅料库、退回产品库无温湿度监控设施及记录；
节假日未对物料储存条件进行监控、记录；
提取车间物料暂存室无湿度调节设施
质量控制区硬件设计多集中在微生物实验室的设计方面，如（1）阳性菌检测室与微生物检测室共用人流通道
（2）阳性对照室人、物流共用；
（3）检测中心阳性对照室传递窗设置于人流通道更衣间内等。

机构与人员
组织机构，与企业质量管理体系相适应，并有数量足够、训练有素的员工。

执行，明确各级管理职责文件能被有效执行。

培训，各操作岗位人员的培训效果是有效执行的重要因素。

目前检查过程中大多数企业都会存在缺陷的方面。

培训内容不完整，人员变动频繁，岗前培训不及时有效，岗位职责了解不透彻，无法正确的岗位操作。

培训效果不佳，培训流于形式，培训管理缺乏科学
性。

不能满足岗位操作要求，口服固体制剂的一些老员工愿意凭借多年的操作经验进行生产操作，未按照验证确定的规程进行操作。

如培训记录信息不完整；
化验员缺少中药检验知识，QA 人员缺少对中药材和中药饮片鉴别
及养护知识培训
中药前处理及提取车间药材灭菌岗位人员对灭菌柜性能及操作管理规程不熟悉；
取样岗位操作人员、中药材库保管人员培训档案中无与本岗位相适应的培训内容，未对培训效果进行评估；中药饮片未按照相应的标准操作规程取样；
产品工艺验证方案中要求对操作人员进行培训，查阅企业综合车间人员培训记录，无该产品操作人员培训记录。

卫生方面：主要体现在对洁净服的管理不完善上
（1）洁净衣编号有重复，不能有效追溯洁净衣
清洗时间；
（2）未对外来人员洁净服的管理进行相关规定
人员职责方面：主要体现在对关键人员职责划分方面：（1）质量负责人与质量受权人岗位职责不
明确，有交叉（2）规定的职责超出质量受权人职责范围。

设备方面：缺陷主要体现在对设备使用操作不正确，
维护保养不及时，校准工作不重视，对设备清洁不彻底。

制药用水：缺陷主要体现在纯化水的制备、使用过程不能保证工艺用水的质量。

设备设计：包装线传送带在洁净区和非洁净区穿越。

无证明其工艺是安全的文件。

设备维护：（1）电子天平无使用、维护、保养记录；
（3）药材库温湿度计损坏；洗衣间压力表损坏；部分设备（如洗药机、粉碎机）未及时维修；（3）气相色谱仪干燥剂已失效；（4）配液罐内视灯损坏；（5）压片用冲头模具保存使用普通润滑油。

（6）沸腾制粒机辅机房蒸汽管线漏水；企业多重视设备的故障后维修，而忽视预防性的维护保养，设备发生故障的几率增加，从而影响生产活动，对产品质量造成风险。

设备使用：（1）设备、管路等缺少状态标识；（2）传递窗、电子台秤无使用记录；（3）热风循环烘箱运行记录中未体现淀粉的干燥记录（4）天平精度达不到相应的使用要求。

仪器仪表的检定校准：（1）仪器、仪表未进行检定：检查中发现企业出现过下列仪器仪表未经检定即投入使用的情况。

（2）仪器、仪表未在使用前进行校准：天平在使用前未使用标准砝码进行校准。

（3）仪器仪表虽经校准，但精度或量程不够：用于溶出仪温度校准的温度计精度不够；空调机组初中效过滤器压差表量程过大。

设备清洁：清洁验证数据支持不足，清洁方法的有效性有待商榷。

共线生产的产品情况、理化性质和毒理的研究。

甚至有的企业未将一些直接接触药品的设备
列入清洁验证的范围，没有相应的设备清洁规程。

岗位操作人员不能严格按照规程进行操作，出现了设备未能有效清洁的问题。

设备和设备管理缺陷项举例：（1）清洁规程制定方面存在问题：如缺少铝塑包装机上的集尘器及管路部分的清洁规程，操作人员也未开展清洁培训；拣选、洗药、干燥、粉碎工序的清洁操作中，缺少针对毒性药材的特殊清洁措施；纯化水储罐清洁规程内容不完整；不锈钢洁净室操作、清洁、维护保养SOP 文件中，缺少称量单元的下挡板与初效过滤器之间的清洁方法。

（2）设备清洁不彻底：设备的部分管路清洁不彻底，如全自动栓剂灌装机组进料口罐、整粒机筛网；真空干燥箱和不锈钢桶清洁后未干燥。

制药用水：该节出现的缺陷内容较少，说明口服固体制剂企业的纯化水管理情况普遍较好。

缺陷主要有：纯化水制水系统使用的过滤器、呼吸器疏于管理；纯化水现场监测记录未分别记录总送、总回、贮水罐电导率、酸碱度监测数值。

物料与产品：1.对于需要特殊管理或贮存有特殊要求的物料没有根据物料特殊性进行区别管理。

2.物料管理记录设计的信息不全，不利于物料的溯源。

3.对人员的培训不足，不能够按要求记录物料流向。

因此，确
保药品生产过程所使用物料数量、批次的准确性和可追溯性确保能够使用正确的物料，防止混淆和差错的发生。

物料储存，（1）物料标识缺失或信息不全，如：中药材验收记录缺少产地、采收加工日期；成品放行前未按待验状态贮存；原辅料交接单验收内容不完整；仓库物料货位卡缺少生产厂家信息；物料台账数量与实际不符。

（2）物料未按要求进行存放，如：标签、说明书未专库存放；产品合格证未按规定区域存放；明胶空心胶囊储存于原辅料常温库。

储存有效期相关：（1）企业对中药材、中间产品的有效期及复验期进行了规定，但缺乏稳定性数据支持。

（2）常温库区中浸膏粉物料标签标注储存期限为一年，但未标明生产日期。

确认与验证：湿法混合制粒机性能确认方案中未明确混合量；生产区安装真空除尘系统，29 个真空除尘管口，真空除尘管路的验证在产品工艺验证后进行确认；热风循环烘箱设备再验证方案未对装载方式进行确认，未规定物料降温场所、环境温湿度、降温所需时间及QA 取样时间点，未做物料铺盘厚度、干燥时间、翻盘时间和次数设备清洁验证残留物检测仅用目检，未作清洁后残留物试验（or清洁验证取样点未考虑设备最难清洗部位）；缺少对工艺过程中涉及的参数进行验证，如中药原粉辐照灭菌时间、剂量，干燥工序的干燥时间；或相关数据未归档；中药材采用121℃，
30 分钟湿热灭菌，未对湿热灭菌后药材的有效成分变化情况进行考察；未对干燥室的温度可控性、干燥时间等参数进行验证工艺验证方案中总混含量均匀度考察的取样方式规定不合理，未明确混合机混合均匀度的取样位置。