肠黏膜通透性与相关疾病

肠黏膜通透性与相关疾病
肠道作为机体与外界接触面积最大的器官（成人小肠黏膜上皮表面积达200 m2左右）并直接与外界环境接触，它不仅担负着吸收和转运维持机体生命活动所需主要营养物质的作用，而且其屏障功能在抵御外界因素（细菌、毒素等）侵袭，维持机体生命活动中起着关键性作用。

很多疾病都能够破肠黏膜屏障导致肠黏膜通透性增高，通常被认为这是相关疾病导致的继发性改变。

本文从肠道上皮屏障的结构、肠黏膜通透性改变的机制、肠黏膜通透性的检测方法及当前相关疾病的研究现状作一综述。

标签：肠黏膜通透性；机制；测定；相关疾病
1肠黏膜屏障及肠黏膜通透性的概念
整个消化道自内向外分为黏膜层、黏膜下层、肌层及浆膜层4层，其内表面是由肠上皮细胞之间通过连接复合体相互紧密连接在一起而形成的一个连续的上皮细胞层，分隔着机体的内环境和外部环境。

肠道黏膜上皮在阻止外界因素（细菌、毒素等）侵入机体时起着关键性作用。

正常情况下，肠黏膜有4道屏障：肠黏膜上皮细胞、细胞间紧密连接与菌膜构成的机械屏障；肠道长驻菌与宿主微空间结构形成的相互依赖、相互作用的微生态屏障；由胃肠道分泌的胃酸、胆汁、各种消化酶、溶菌酶、黏多糖、糖蛋白和糖脂等化学物质构成的化学屏障和肠相关淋巴组织（gut-asso-ciated lymphatic tissue，GALT）及其免疫活性产物构成的免疫屏障[3]，肠黏膜通透性改变是指肠黏膜上皮容易被某些分子物质以简单扩散的方式通过的特性，临床上肠黏膜通透性主要是指分子量>150的分子物质对肠上皮的渗透[6]。

2肠黏膜通透性增加的机制
有学者报道，创伤患者中53%的成人和61%的儿童都存在肠黏膜损伤，且损伤的程度从黏膜浅表到全层不等[7]。

大量文献证实，创伤、休克、出血等均会引起肠黏膜屏障受损导致肠黏膜通透性增加。

2.1 缺血缺氧小肠是对缺血缺氧极其敏感的器官之一[8]。

在生理情况下，肠绒毛顶部的氧分压仅为基底动脉氧分压的1/10[9]，在创伤、失血性休克等应激状态下，总血容量严重减少，机体为保证心、脑等重要脏器血供，通过交感-肾上腺髓质系统，使血流重新分布，导致肠黏膜血管收缩、血供减少，使肠黏膜处于严重低灌流状态，发生缺血缺氧。

组织细胞缺血缺氧时，出现细胞代谢障碍、细胞坏死脱落、膜结构受损、细胞间紧密连接松散等改变，进而导致肠黏膜通透性增加。

2.2炎症细胞目前，炎症细胞在肠黏膜通透性增高中的作用机制尚未完全明确。

有研究显示去除血中中性粒细胞能减轻烧伤大鼠肠黏膜组织学损伤及肠黏膜通透性增加[10]。

炎症细胞在肠黏膜通透性增加中所发挥的作用尚有待进一步的
研究。

2.3酸中毒Menconiet al[11]研究发现，将肠黏膜单层上皮细胞置于pH=5的条件下培养24 h后，可引起肠黏膜通透性增高。

同样，当肠黏膜缺血缺氧时，大量酸性代谢产物在在肠黏膜存积，上皮细胞处于酸中毒环境中，致使细胞膜结构受损，细胞间紧密连接遭到破坏，细胞内ATP合成减少，细胞发生代谢障碍，肠黏膜通透性增高。

酸中毒①可直接引起组织细胞代谢障碍，②也可间接通过细胞外的Ca2+内流增加而使细胞及组织水肿加重，导致肠黏膜通透性增加。

3肠黏膜通透性的检测方法
3.1糖分子探针包括阿拉伯糖、甘露醇、乳果糖、棉子糖、葡聚糖等。

其中甘露醇和乳果糖因其回收率较高，且受肠腔内渗透压影响较小，是目前用于肠黏膜通透性测定较为广泛的两种糖分子探针。

常用检测的方法包括气相色谱法、比色法、酶学法、气-液相色谱法等。

近来采用的电化学高效液相色谱法，因标本处理过程简单，测定快速，且有更高的灵敏度和特异性，并可同时测定几种糖类，临床应用较为方便。

但因其费用昂贵，且不能用于禁食患者，故而限制了其临床应用。

3.2同位素用于肠黏膜通透性测定的同位素探针包括51Cr-EDTA、99mTc-DTPA，有研究证实IBD患者的51Cr-EDTA结直肠通透性升高。

该方法容易检测，但具有一定的放射性而在一定程度上限制了其使用，另外，由于每次仅能采用一种同位素探针进行检测，故其结果准确性差。

3.3聚乙二醇类（PEGS）包括PEG-400，PEG-600，PEG-900，PEG-1000，PEG-4000，其分子量都较大，当注入肠腔后，除PEG-400外，其余很少被吸收，目前研究显示，PEGS同时具有水溶性及一定的脂溶性特点，在肠道中吸收时，易受渗透压浓度的影响，而静脉注射后，回收率低，故目前除PEG-400可考虑用作测定探针应用于临床外外，其余PEG类临床意义不大。

3.4循环D-乳酸D-乳酸是一种细菌发酵的代谢产物，肠道多种细菌均可产生，而机体正常组织则不能产生。

当机体处于应激状态下时，肠道缺血缺氧，細菌大量增殖，破坏肠黏膜屏障致肠黏膜通透性增加，此时肠道中细菌产生的大量D-乳酸即通过受损肠黏膜入血，而哺乳动物体内不具备将其快速代谢的酶系统，因而血中D乳酸水平的含量可反映肠通性的改变，故监测血中D乳酸水平可及时反映肠黏膜损害程度和通透性变化。

4肠黏膜通透性与相关疾病
目前一些研究发现：有些自身免疫性疾病常伴有肠黏膜通透性增加，且这种现象发生在疾病之前，被认为与疾病的发病机制相关，例如：糖尿病、乳糜泻、克罗恩病等。

4.1 1型糖尿病（T1D）T1D的病因和发病机制目前尚未完全明确，一般认
为与自身免疫相关。

WenleWang等通过研究发现在哺乳动物中存在参与紧密连接调节的Zot的类似物-zonulin。

zonulin是由肠上皮细胞分泌的一种可逆性调节细胞间紧密连接通透性的真核生物蛋白，其水平上调，细胞连接的通透性增加。

肠上皮紧密连接的损伤造成肠黏膜通透性的增加在T1D的发生中可能起重要的作用。

20多年前有人报道人类T1D患者肠黏膜通透性增高的病例，最近相关研究发现T1D患者的小肠通透性持续增高。

Watts等用zonulin受体拮抗物阻止小肠黏膜通透性的增加和糖尿病的症状，证明糖尿病虽然有遗传易感因素，但只要移走肠腔抗原或者阻止通透性的增加就可以预防疾病，表明通透性增加在其发病机制中发挥关键作用。

因此，这些资料表明在动物模型和人类1型糖尿病患者中，有相当比例在发病前就出现了肠黏膜通透性增高，而且肠黏膜通透性的增加在发病机制中起着重要作用。

4.2克罗恩病（CD）克罗恩病（CD）作为一种炎症性肠病，其具体病因尚不完全明确，多认为与自身免疫系统关系密切，而相关研究显示，肠黏膜通透性增加在其发病中似乎起了重要的作用。

很早以前人们就发现，临床上无症状的Crohn病患者，其肠黏膜通透性早在复发之前就出现增加。

而随着病情的进展，通过一系列机制进一步增加了肠黏膜通透性，进而使得多种抗原物质更易通过肠道进入人体，产生一系列免疫反应并进一步导致肠道屏障功能受损、通透性增加，如此形成恶性循环，对人体造成更大的损伤。

由此可见Crohn 病存在肠黏膜通透性异常，肠黏膜通透性异常进一步影响疾病进展，提示肠黏膜通透性在Crohn病发病机制中起着重要作用。

4.3乳糜泻乳糜泻又称麦胶性肠病（glutenous enteropathy），是一种慢性的对麦胶敏感的炎症性疾病，常在遗传易感者中因摄入麸质所致，主要通过小肠活检确诊。

最初发现患者症状与进面食有关，停止面食，症状可缓解，因此认为麦胶是可能的致病因素。

当zonulin的水平上调，紧密连接打开，麦胶蛋白便可通过紧密连接进入人体，诱导细胞及体液免疫反应，该免疫反应以肠道上皮细胞为靶器官，导致乳糜泻典型的肠道损害。

移除麦麸可以治疗该病，异常肠黏膜通透性也可以恢复正常。

另外，反应肠黏膜通透性的双糖吸收试验在乳糜泻的普查、随访以及判断疗效和预后方面均有积极的应用价值。

由此得知，在乳糜泻患者中肠黏膜通透性异常对疾病的发病起着重要作用。

5结论
肠黏膜通透性的增加在疾病中的扮演的角色已越来越受到重视，近年来关于它的机制、检测方法及与相关疾病的关系研究已取得了长足进展，但仍存在一些争议与盲区。

研究认为有很多疾病与肠黏膜通透性异常相关，但它们多是某些疾病导致肠道黏膜屏障损伤的结果，而似乎与疾病的发病机制无关，当相关疾病得到控制或治愈后，肠黏膜通透性的改变也随之恢复。

然而在某些自身免疫性疾病中，肠黏膜通透性增加表现为一个持续的、早期的特征，且对某些疾病的进展非常关键，当通透性增高被控制或恢复后，病情也得到控制或恢复。

因此，我们有必要了解肠黏膜通透性异常的发生机制、检测方法及与相关疾病的关系，从而更好的应用于临床工作，更好的服务于患者。

参考文献：
[1]Zhang JB，Du XG，Zhang H，et al. Breakdown of the gut barrier in patients with multiple organ dysfunction syndrome is attenuated by continuous blood purification：effects on tight junction structural proteins。

Int J Artif Organs，2010，33：5-14.
[2]Catalioto RM，Maggi CA，Giuliani S. Intestinal epithelial barrier dysfunction in disease and possible therapeutical interventions[J].Curr Med Chem，2011，18：398-426.
[3]何桂珍.肠道屏障功能与细菌移位[J].协和医学杂志，2012：260-264.
[4]Utech M，Bruwer M，Nusrat A. Tight junctions and cell- cell interactions [J].Methods MolBiol，2006，341：185-195.
[5]Hewitt K J，Aqarwal R，Morin P J. The claud in gene family：expression innormal and neoplastic tissues[J].BMC Cancer，2006，6：186.
[6]吴承堂，黄祥成，黎沾良.肠黏膜通透性增高及肠道细菌移位[J].世界华人消化杂志，1999，7（7）：605-606.
[7]Desai MH，Herndon DN，Rutan RL. et al. Ischemic intestinal complications in patients with burns[J].Surg Gynecol Obstet，1991，172：257-261.
[8]Granger D，korthuis R。

Physiologic meehanisms of postischemic tissue injury。

Annu Rev Physiol，1995，57：311-332
[9]黃翠兰，詹剑华.烧伤后机体肠道免疫变化及调理的研究现状[J].江西医药，2012，6（47）.
[10]Sir O，FaZal N，Choudhry MA，et al. Neutrophlil depletion prevents intestinal mucosal permeability alteration in bumn-injuried rats[J].Am J Physiol Regal Inter Comp Physiol，2000，May，278（5）：R1224-1231.。