磁共振新技术评估阿尔茨海默病脑内铁沉积

磁共振新技术评估阿尔茨海默病脑内铁沉积
李思瑶;何慧瑾
【摘要】越来越多的研究证明阿尔茨海默病(AD)有脑内铁的代谢紊乱、脑铁沉积增加,且脑内铁的过量沉积与氧化应激及β淀粉样变密切相关,与AD的发生和病情的进展关系密切.MRI可以无创性地检查脑内铁的变化,因而对AD的发病机制、早期诊断及动态监测病情变化具有重要价值.就目前所采用的AD脑铁测量的各种MRI序列及其优缺点进行综述,并介绍尚未应用于AD的定量测量脑铁的新技术.【期刊名称】《国际医学放射学杂志》
【年(卷),期】2010(033)001
【总页数】4页(P6-9)
【关键词】阿尔茨海默病;脑内铁沉积;磁共振成像;脑铁测量
【作者】李思瑶;何慧瑾
【作者单位】200040上海,复旦大学附属华山医院放射科;200040上海,复旦大学附属华山医院放射科
【正文语种】中文
越来越多的研究证明铁及其他一些金属离子（铜、锌等）与阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）的发病密切相关。

具有氧化还原活性的铁离子可与过氧化氢反应产生羟自由基从而引起氧化应激反应。

对尸检脑组织的生化分析显示AD病人脑内总铁浓度升高，但是皮质铁蛋白的浓度降低（皮质内的铁大部分是以
无活性铁蛋白的形式存在）[1]。

细胞外的淀粉样斑块及细胞内的神经纤维缠结（NFT）是AD的标志性病理改变，且这一改变与铁密切相关[2]。

铁为顺磁性物质，可以降低质子弛豫率，在T2WI、T2*WI及磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging,SWI)上呈低信号，淀粉样斑块有内源性铁的沉积[3]，在MRI 上产生对比，从而可对AD进行评价。

1 横向弛豫时间（T2、T2*）及横向弛豫率（R2、R2*）
T2、T2*加权成像的对比主要来源于组织各组成成分磁敏感性不同，如铁、去氧血红蛋白、髓鞘及组织的微观结构及其含水量等均可造成组织的磁敏感性差异[4]。

铁为顺磁性物质，可以缩短 T2、T2*，影响组织的R1、R2*。

但铁不是缩短T2的特异性物质，排列紧密的有髓神经纤维轴索也可以缩短T2，白质的T2与尾状核和壳核相似，但铁含量仅为尾状核和壳核的1/2[5]。

因此，尽管T2*及R2*与铁存在较好的相关性，但不能完全除外其他原因所引起的T2值缩短。

House等[6]采用1.4 T MR设备对AD病人及健康对照者（NC）尸检脑组织上的R1及R2进行了测量，并测量了标本的铁浓度、含水量及老年斑密度。

发现AD组颞叶皮质的铁浓度比NC组明显升高。

AD及NC组灰质内的铁浓度及含水量与R1、R2呈显著的线性相关。

与对照组相比，AD病人灰质区域的铁浓度及R1、R2升高具有统计学意义。

脑铁对于AD病人R1、R2起着十分重要的作用。

在1.4 T MR设备上R1、R2受含水量的影响较大，而受铁浓度的影响则相对较小。

House等[7]采用4.7 T MR设备研究了AD病人脑组织标本R2值与脑铁浓度，发现两者存在较强的线性相关，并认为组织含水量对R2的影响并不大。

Yao等[4]对健康受试者及脑标本均采用1.5、3.0、7.0 T MR设备进行T2*加权GRE序列扫描，并对脑标本进行组织学分析，认为运用R2*对脑铁浓度进行分析较为可信，在所选4个感兴趣区即尾状核、壳核、苍白球、丘脑，R2*值随着场强的增加而增加，近似线性关系，且铁浓度越大R2*受场强影响越明显，在7.0 T时测得的苍白球R2*值比1.5
T所测得R2*值高出5倍，且不存在磁饱和效应，进一步证明了可以应用高场强MR（7.0 T）设备提高脑铁测量的敏感性及分辨力。

另有研究也显示高场强除了可以获得较高的空间分辨力以外，对脑铁的敏感性也大大提高[8]。

动物实验显示转
基因鼠的淀粉样斑块与T2加权成像低信号区及组织铁染色阳性区域相关,提示淀粉样斑块中的铁增加了横向弛豫率[9]。

2 SWI及相位值
组织内的顺磁性物质可引起亚体素的磁场不均匀，同时引起磁共振信号强度和相位的改变。

SWI技术使用三维高分辨力、速度补偿的梯度回波序列得到强度图、相
位图以及两者相结合的图像以增强由于亚体素的磁场不均匀性导致的细微的信号对比。

由于空气组织界面的存在及背景磁场的不均匀性，相位图常存在低空间频率伪影（low-spatialfrequency），需要对原始相位图进行滤波，去除由于空气-组织界面和背景磁场的不均匀对相位造成的干扰，得到校正相位图[10]。

校正相位图上的信号强度直接反映各点的相位值，该相位值的范围在-π至π之间。

在校正相位图上根据脑区解剖学形态手工绘制感兴趣区即可测得该区域的相位值。

有顺磁性物质（如铁等）沉积的部分在校正相位图上相对于周围组织为负相位，表现为低信号(暗区)。

研究表明SWI对组织中铁所引起的磁敏感效应十分敏感,可用于检测与铁
分布异常有关的神经退行性病变，如AD、帕金森病、亨廷顿病、多发性硬化等[10]。

Harder等[11]采用回顾性分析方法利用SWI对134名年龄为1～88岁的
受试者右侧大脑半球深部灰质核团铁随年龄增加而沉积的规律进行研究，证明深部灰质核团SWI信号减低。

与Hallgren等[12]通过组织学检查所得的基底节区铁随年龄沉积的规律及Drayer等[13]进行的铁染色实验结果有较好的相关性。

Xu等[14]采用SWI校正相位图对78名年龄跨度为22～78岁的健康受试者双侧基底节及额叶白质、黑质、红核铁的沉积进行分析，也证明了相位值的变化与组织学所证实的脑铁随年龄增长而呈现的变化规律相一致，并由相位值推测左侧壳核、苍白球、
黑质、丘脑及左额叶白质铁浓度较右侧高。

脑铁与多巴胺的代谢密切相关，双侧大脑半球多巴胺分布不对称这一现象可以很好解释铁在双侧半球的不对称分布[15]。

Ding等[16]分别对AD组及对照组双侧基底节、内嗅皮质、双侧海马头部及体部
进行相位值的测量，发现正常组的相位值在杏仁核、尾状核头部、壳核均存在左右区域的显著性差异，且表现为左侧优势，即左侧相位值的偏移较右侧大。

与正常组相比，AD组双侧海马体部、内嗅皮质、额叶皮质、尾状核头部及壳核的相位值均有统计学差异，且右侧海马相位值的减低最明显，右侧海马头部的相位值与简易智能状态检测（mini mental state examination，MMSE）评分具有中等程度的正相关（r=0.603）。

右侧海马头部相位值的减低对于鉴别AD有较高的敏感度（95.8%）和特异度(80.8%）。

Chamberlain 等[3]采用9.4 T MR设备分析了Alzheimer's病转基因鼠离体脑标本正常皮质及含有斑块的皮质的T2WI、T2*WI
及SWI序列所产生的斑块对比度。

发现SWI的对比噪声比（contrast-to-noise ratio，CNR）最高，即 SWI更能清晰地显示斑块。

3 场强依赖的R2增加
场强依赖的R2增加(field-dependentR2inerease，FDRI)是基于铁蛋白使R2增加，与外加场强呈线性相关。

由于外加磁场的强度越大R2值也越大，组织在两个不同场强的设备中测量到的R2值存在差异，其差值的大小反映了铁蛋白浓度的多少，与之呈线性相关。

Bartzokis等[19，21-22]采用 FDRI的方法进行了一系列
的脑铁测量研究，认为FDRI可以特异性地反映沉积在铁蛋白分子中的铁的总量。

以往对标本的研究认为，AD病人基底节区转铁蛋白-铁比例下降提示该区铁平衡
受到破坏[17]。

对AD病人脑标本的研究证明，AD病人脑内单个铁蛋白分子中所含的铁离子较正常组脑内单个铁蛋白分子中所含的铁离子多[18]。

在一项对AD的研究中发现早发型AD（发病年龄＜70岁）与其年龄相匹配的对照组相比尾状核、壳核、苍白球FDRI明显升高，晚发型AD苍白球的FDRI较对照组低[19]。

早发
型AD尾状核、壳核、苍白球FDRI明显升高，这与铁蛋白铁是AD发病的危险因素这一理论相一致。

结合脑标本研究所得的结果可以用AD病程发展的假说来解释：活体磁共振所得的FDRI升高提示铁蛋白铁增加，并且其相关的毒性作用与早发型AD有关，随着疾病的进展可以导致铁蛋白分子的破坏或铁蛋白含量较高的少突胶质细胞的破坏，使具有毒性的铁“游离”出来，铁蛋白浓度减少但铁总量仍较高[20]。

但这一假说目前尚需前瞻性的研究来证实。

Bartzokis等[21]对AD组及对
照组基底节区进行FDRI扫描发现AD与对照组的FDRI值在尾状核及壳核存在明
显差异，即便是在进行显著性水平校正后(Bonferroni correction)及容积校正后仍存在明显差异 (尾状核P=0.02，壳核P=0.009)，说明AD组双侧尾状核、壳核铁蛋白铁浓度存在明显差异，而与FDRI不同，在1.5 T场强下R2所显示的AD及
对照组之间的差异性只达到传统的显著性水平，即P＜0.05。

这提示FDRI对于铁蛋白铁具有一定的敏感性，并且该研究认为病程对结果无影响，提示铁浓度的增加并不是疾病的结果，很可能是AD的一个危险因素。

另一项研究采用FDRI对165名健康人进行脑铁测量，首次采用MR技术证明了海马的铁随年龄增长而增加[22]。

由于内嗅皮质及海马是AD受累最早、最严重的结构，海马铁浓度的增加更加支持铁与AD的发病及病情进展密切相关。

准确的FDRI测量需要在不同场强的设备上对相同脑组织进行扫描，两组扫描所在层面要求完全相符，由于扫描操作技术较为复杂，使得该技术广泛应用于AD及各种与铁代谢异常相关的退行性神经病变的临床筛查较难实现。

4 磁场不均匀性（magnetic field inhomogeneities，MFIs)及磁场相关性（magnetic field correlation，MFC）
MFC利用外加磁场可引起生物组织产生静态磁场扰动（static magnetic field perturbation），这种磁场扰动是空间不均匀的，这与组织的形态结构及磁性不
同有关。

静态MFIs按照其在空间各方向上与体素大小的关系可分为宏观不均匀性
（macroscopic inhomogeneity）和微观不均匀性（microscopic inhomogeneity）[23]。

宏观MFIs主要是由于组织间的分界及组织与空气的分界所产生磁敏感性不连续，因此它反映的是宏观的解剖学结构不同，而微观MFIs主要是由于亚体素内结构不同所造成（如含铁丰富的细胞所产生的长径在1～100 μm范围内的磁场不均匀性），可以影响R2及R2*，小血管中的去氧血红蛋白所产生的BOLD效应对微观MFIs产生一定的作用。

MFC与R2及R2*不同，它不受弛豫机制（如偶极）的影响，只与MFI及水的扩散有关，因而可以更加直接地反映微观MFIs[24]。

采用非对称性单次发射平面回波序列[single-shot echo-planar imaging(EPI)asymmetric echo(ASE)sequence]可获得MFC图像。

Jensen等[23]采用MFC对健康人基底节区进行评估发现MFC和微观
MFC(MFCmic)值与组织学所测得的脑铁浓度呈高度线性相关，相关系数分别为R2=0.980和0.983。

Ge等[25]采用MFC对MS病人及对照组的深部灰质核团及白质区域进行研究，发现在MS病人中丘脑灰质MFC上升的比例与组织病理学所证实的丘脑神经元损伤的比例相似，认为MFC不仅可以进行准确的铁测量，而且可以作为评估神经退行性疾病病程的有效手段。

MFC是一种较新的测量脑铁的方法，虽然目前尚无采用MFC进行AD脑铁测量的报道，但有研究证明该方法能准确有效地评价脑铁浓度及MS脑内神经元的损伤程度，这无疑为人们研究AD脑内铁沉积及其伴发的神经退行性改变提供了一种新的有效的方法，当然实际的应用情况尚有待于进一步进行相关的研究证实。

5 小结
游离的铁具有高度的氧化还原能力，能够催化体内多种生物化学反应，与脑的正常发育密切相关，但由于铁的这种高度的氧化还原能力，可以在有氧的条件下产生自由基，尤其是具有高度活性的羟自由基，引起脂质过氧化，造成神经元损伤，引发一些神经退行性病变。

脑内铁的动态平衡破坏与AD密切相关，组织学研究显示
AD病人海马、杏仁核铁沉积明显增加[26]。

近年来对于铁在AD等神经退行性疾病中的作用越来越受到关注，MRI也开发出了许多用于铁成像的序列，应用这些序列对脑铁的测量进行了大量研究，认为MRI可以较为准确地定量检测脑内的铁浓度。

MRI作为一种简单、安全、无创的检查方法，具有较好的可重复性，不仅可以检测脑铁随年龄的变化规律，而且可以动态监测脑铁的变化，对于预防及早期发现与铁代谢异常有关的神经退行性疾病、监测病情进展情况及评估疗效提供有力的支持，这使得利用MRI进行铁成像拥有广阔的发展前景。

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