医学专题细胞因子

趋化因子受体超家族(ChRsF)
结构特征 属于有7个穿膜区的G蛋白偶联受体 G-binding protein coupled receptor,G-PCR)。 又称7个穿膜区受体超家族。
成员 a. CXCR1-4 b. CCR1-8 c. CX3CR
表7-10： CC家族趋化因子受体及与其相作用配体
MCP-2 MCP-3
MCP-4 MCP-5(murine only) MRP-2(murine only)
来源 Lung, Heart, EC Spleen, Liver, BM T, MC Liver, lung F, M, L, EC, EP, Tumor cell lines
lines Lung, Colon, Intestine
sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、 sIL-6R等
小部分为分泌型，如sIL-4R、 sG-CSFR、sIL- 5R、sIL-6R 生物学活性：
膜受体正常代谢途径 亲和力一般降低 细胞因子“转运蛋白” 膜受体相应配体“竞争抑制剂”
细胞因子的主要生物学效应
1、抗感染和抗肿瘤作用 2、免疫调节作用、 3、参与细胞凋亡 4、刺激造血细胞增埴分化 5、促进各种细胞的生长和分化 6、参与和调节炎症反应 7、细胞因子异常可导致疾病的发生
如活化的淋巴细胞、活化的单核/巨噬细胞、 NK细胞、成纤维细胞、上皮细胞、内皮 细胞等。
Th1
Th2
细胞因子分泌 IL-2, IFN, TNF, IL-3, GM-CSF, IL-4,IL-5,IL-6,IL-9,IL-10,IL-
TNF
13,GM-CSF, TNF
免疫应答
细胞免疫,迟发性变态反应
体液免疫,速发型变态反应
免疫防御
HIV感染,疟疾(早期抵抗作用), 结 核病(保护作用)
疟疾(晚期抵抗作用), 妊娠(胚胎保 护)
免疫病理效应
自身免疫性脑脊髓炎,I型糖尿病,自 身免疫性甲状腺疾病, 急性移植排 斥,类风湿关节炎,多发性硬化症,习 惯性流产
HIV感染进展至AIDS，结核(加重 病程)， 慢性移植物抗宿主反应,哮 喘,春季结膜炎, 系统性红斑狼疮
可溶性TNF受体治疗类风湿关节炎 IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）治疗类风湿关节炎 DAB389-IL-2免疫毒素治疗T细胞淋巴瘤 抗TNF抗体治疗肠道自身免疫炎症
细胞因子的基因治疗
❖ 将细胞因子基因通过 in vivo 或 ex vivo的 途径导入病人体内，通过体内表达细胞 因子治疗疾病。 例如表达TNF的肿瘤疫苗；表达细胞因子 的腺病毒或裸DNA直接体内注射等
❖
TNFR超家族
结构特征： a. I 型跨膜蛋白，存在膜型和分泌型二种活性形式
b. 同源序列:胞外区有1-6个由富含半胱氨酸的基序 形成“配体结合区域”；胞内同源序列即“死亡结构域” c. 功能形式：稳定三聚体 成员 TNFRI/II、LFR、 Fas、
CD27、 CD30、 CD40、 CD134、 CD137/4-IBB、 LNGFR、TRAMP、DR2、 DR4、DR5、DcR2、DcR1、 OPG
6Ckine/SLC MIP-1α
MIP-1β
MIP-3β/ELC RANTES
CKβ8/MPIF1Exdous-2 NCC/LEC CKβ6/MPIF2/ eLoMtaCxin-2 TARC
Lymphoid F, M, L, N, E, MC,
F, M, L, N, MC Tumor cell lines Thymus, Lymph nF,oMde,sT, ME, Various cell lines Liver, lung, bone mLyamrrpohwnode tissues
❖ 转化生长因子-β(transforming growth factor- β)
目前发现至少有25种，是一类对免疫细胞及上皮细 胞有广泛抑制作用的细胞因子。
表趋化因子
来源
靶细胞
IL-8
M,T,EP,EC
N, T, Ba
ENA-78
EC, Platelests
❖ 趋化因子(Chemokine)
具有趋化作用的细胞因子, 能吸引免疫细胞到免疫 应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。分为 CXC,CC,C,CX3C亚家族
❖ 生长因子(Growth factor)
对各种细胞具有促生长作用的细胞因子，如表皮生 长因子，胰岛素样生长因子，血管内皮细胞生长因 子等。
b. IL-6R、 IL-11R、 G-CSFR、 G-CSFR、
gp130 均含一个IGSF和1个EpoR区
c. LIFR,含2个EpoR区
d. CNTFR, 含1个IGSF区和1个 EpoR区GPI 连
接受体
免疫球蛋白超家族（IgsF）
结构特征 胞外均有一个或多个Ig样结构域 成员 按结构和信号转导途径不同分为以下类型：
❖ 白细胞介素(Interleukin,IL)
国际统一命名的、介导白细胞间相互作用的细胞 因子，包括IL-1~IL-26 ❖ 集落刺激因子(Colony stimulating factor, CSF)
刺激造血细胞形成细胞集落,参与造血功能的细 胞因子称为集落刺激因子,如GM-CSF,G-CSF,MCSF, Epo,Tpo,等
已批准上市的细胞因子基因工程药物
名称
适应症
IFNα
白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌症、AIDS
IFNγ
慢性肉芽肿、生殖器疣、过敏性皮炎、感染性疾病、类风湿关节炎
G-CSF GM-CSF
自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、 AIDS、白血病、再生障 碍性贫血
自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少症、 AIDS、再生障碍性贫血、
造血细胞因子受体超家族
结构特征 膜外区均序列同源、结构相似于EpoR,
即膜外N端含4个高度保守Cys,近膜侧含 1个Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS)的基序
成员 a. IL-2R,、IL-3R、IL-4R、IL-5R、IL-7R、
IL-9R、GM-CSFR、EpoR；均含1 个 EpoR区
a. IL-1RtI(CD121a)、IL-RtII(CD121b); 胞外含3
个C2样区,胞内有丝氨酸/苏氨酸磷酸化位点 b. IL-6R链(CD126)、gp130(CD130)、G-CSFR；
胞外N端含1个C2样区，近膜侧含EPO结构域， 胞外区还含2-4个纤粘连素结构域，胞内含酪 氨酸磷酸化位点 c. M-CSFR(CD115)、SCFR(CD117)、PDGFR、 FGFR； 胞外5个Ig样区,在近膜侧为1个V样区， 余均为C2样区二聚体，胞内含PTK
细胞因子概念
由机体各种细胞分泌的具有调控细胞生长分化、 调节免疫功能和生理活性并参与病理反应的小分 子蛋白质。
细胞因子研究历史
❖ 1957年，发现干扰素（IFN） ❖ 1969年，提出淋巴因子（lymphokine）的概念 ❖ 1974年，定名细胞因子（cytokine） ❖ 近十余年,细胞因子发展迅猛, 现已发现几十种细胞因 子，并形成研究细胞因子的专门学说——细胞因子学
Epo
慢性肾衰导致的贫血、癌症或癌症化疗导致的贫血、失血后贫血
IL-2
癌症、免疫缺陷、疫苗佐剂
IFNβ
多发性硬化症
IL-11
放化疗所致血小板减少症
干细胞因子 (SCF)
EGF
与G-CSF联合应用于外周血干细胞移植 外用药治疗烧伤、溃疡
bFGF
外用药治疗烧伤、外周神经炎
Platelets
N, Ba
PF-4
Platelets
F, Ec
BLC
Spleen, lymph node B,T,M
SDF-1
Stromal cells
T, CD34+ Cells
表7-9。 CC家族趋化因子的来源及作用的靶细胞
趋化因子 Eotaxin Hcc-1 1-309/TCA-3 LARC MCP-1
疫调节、造血功能、炎症反应等有关
❖通过与细胞因子受体结合而发挥效应
❖ 旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine）,
•多相性、 网络性效应
细胞因子受体
❖免疫球蛋白超家族（IgsF） ❖造血细胞因子受体超家族（HCKRsF） ❖趋化因子受体超家族（ChRsF） ❖TFN受体超家族（TNFRsF） ❖IFN受体家族
趋化因子受体 CC Receptors
CCR1 CCR2A & B CCR3 CCR4 CCR5 CCR6 CCR7/EBI1 CCR8 CCR9/10
配体
MIP-1α,RANTES, MCP-1, MCP-1, MCP-3, MCP-5 Eotaxin, RANTES, MCP-2,3,4 MIP-1α, RANTES, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, RANTES MIP-3α/LARC/Exodus-1 MIP-3β/ELC I-309/mTCA-3 MCP-1,3
细胞因子的种类
1、白细胞介素(Interleukin,IL) 2、集落刺激因子(Colony stimulating factor,
CSF) 3、干扰素(Interferon,IFN) 4、肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF) 5、趋化因子(Chemokine)
6、生长因子(Growth factor)
细胞因子受体共同链
两个或更多细胞因子受体亚单位组成异聚或 多聚体形式，包括一特异性配体结合（链, 低 亲和力受体）和一个参与信号转导链（ 链， 高亲和力受体）。
IL-2受体
IL-2受体由3条肽链组成，包括 （CD25）、（CD122）、（CD132）
可溶性细胞因子受体(sCKR)
产生方式： 大部分为膜受体脱落，如SIL-1R、SIL -2R、
liver
Monocyte,
T
lymphocyte In disease condition
Thymus
T, Thymocytes M, T, N, Ba, E, MC, NK, DC, NK L MC, DC
T, M, N T In research T, N
L,M T
细胞因子的产生
❖正常细胞
M, Lymph Node, Lung Macrophage cell line Macrophage cell line
靶细胞 E, Ba M, HPC M, N, Ba L M, T, E, Ba, NK, M, T, E, Ba, NK
M, T, E, Ba, NK N, DC
M,T,E B,T B,T
N
GCP-2
Osteosarcoma cells N
GRO-α(MGSA)
M,EC,Tumor cells N
GRO-β(MIP-2α) MC,CM,ME
N
GRO-γ(MIP-2β) MC,CM,ME
N
IP-10
M,F,EC
Activated T, TIL
MIG
M
Activated T, TIL
NAP-2
❖肿瘤细胞
如Jurkat细胞、骨髓瘤细胞等。
❖基因工程技术
从工程细胞如大肠杆菌、酵母菌等产生重 组细胞因子。
细胞因子结构与功能特点
1、 小分子蛋白，单链或双链，多含糖基 2、量微而活性强 3、通过与细胞因子受体结合而发挥效应 4、旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine）
; 局部、细胞分泌细胞因子仅几天,半 衰期很短,短时效应 5、一种-多种,多效性,多相性；网络性效应 6、生理调节、病理反应；主要与机体免
细胞因子与临床
❖ 与疾病： 细胞因子及受体缺陷 细胞因子过高表达 可溶性受体水平升高
❖ 与治疗： 补充和添加 阻断和拮抗
临床治疗常见疾病
❖ 一. 感染性疾病 ❖ 二. 肿瘤 ❖ 三. 移植物的排斥 ❖ 四. 血细胞减少症 ❖ 五. 超敏反应 ❖ 六. 治疗自身免疫性疾病
❖细胞因子抑制剂的临床应用举例
❖ 干扰素(Interferon,IFN) 抵抗病毒的感染, 干扰病毒的复制的细胞因子，包括 IFN,IFN,(I型);IFN(II型)
❖ 肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF) 可直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子,包括TNF, TNF(LymphotoxinLT）,FASL,CD70L,CD30L,CD40L, OX40L,TRAIL(TNF related apoptosis-inducing ligand)等