骨桥蛋白与狼疮性肾炎的相关性

骨桥蛋白与狼疮性肾炎的相关性
杨嘉;邓丹琪
【摘要】骨桥蛋白可作为肾小管损伤的一个早期标志,在狼疮性肾炎的发病过程中起着至关重要的作用.目前认为,骨桥蛋白的表达和狼疮性肾炎损伤程度及病情变化有着密切关系,对于狼疮性肾炎有重要的诊断价值和疗效判断价值.本文就有关骨桥蛋白与狼疮性肾炎的相关性进行综述.
【期刊名称】《皮肤病与性病》
【年(卷),期】2016(038)003
【总页数】3页(P181-183)
【关键词】狼疮性肾炎;骨桥蛋白;相关性
【作者】杨嘉;邓丹琪
【作者单位】昆明医科大学第二附属医院皮肤性病科,云南昆明 650101;昆明医科大学第二附属医院皮肤性病科,云南昆明 650101
【正文语种】中文
【中图分类】R751.02;R593.24+1
系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus SLE)是一种病因未明伴随多样临床症状，累及多器官复杂的自身免疫性疾病, 其发病机制尚不明确。

目前认为其发病是在遗传、感染、环境因素、药物、内分泌影响等多种因素作用下, 引起机体免疫调节功能紊乱, 出现造血干细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞功能异常, 造成免疫耐受异常, 致使淋巴细胞不能正确识别自身组织,产生多种自身抗体和
免疫复合物，导致全身多器官、系统受损。

在SLE早期死亡病例中，狼疮性肾炎(lupus nephritis ，LN)最常见的临床表现占到60%～70%，是SLE最常见的临床表现，其主要病理特征是循环免疫复合物形成并沉积于系膜、内皮下，沉积于血管壁，从而构成弥漫性血管炎和血栓性微血管病变。

狼疮性肾炎的病因和发病机制尚不十分清楚，细胞因子异常表达或细胞因子网络失衡已被认为是其发病的重要因素之一，在LN中与炎症有关的Th1细胞因子如白介素(IL-2)、干扰素-γ(INF-γ)降低，Th2细胞因子如白介素-4(IL-4)、白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)升高。

多项实验提示血或尿中白介素18(IL-18)[1、2]、抗C1-q[3、4]，骨桥蛋白(OPN)[5]等的表达和LN损伤程度及病情变化有着密切关系，对于LN有重要的诊断价值和疗效判断价值[6]。

OPN(osteopontin，OPN)也称为早期T淋巴细胞激活因子，是一种强大的单核/
巨噬细胞趋化和黏附因子，主要由活化的巨噬细胞、白细胞和活化的T淋巴细胞
分泌，可以吸引巨噬细胞、树突状细胞(dendriticcells，DCs)向炎症部位聚集，参与炎症反应和免疫，并促进Th1细胞因子的表达和巨噬细胞分泌干扰素IFN-γ、
IL-12等，从而促进B细胞增殖和抗体的产生[7]。

OPN在细胞与骨的羟基磷灰石之间OPN起到桥梁作用，OPN又被称为“骨桥蛋白”。

人OPN基因位于染色体4q13，含有7个外显子及6个内含子，所编码的OPN
蛋白为带负电荷的糖基化磷蛋白，OPN约含314个氨基酸残基，其中富含天冬氨酸、丝氨酸和谷氨酸残基。

OPN蛋白含有一个特殊结构域：RGD(Arg2GLy2Asp)序列，主要与细胞的黏附功能有关。

近来许多研究发现OPN可介导巨噬细胞的粘附、迁移及趋化，在多种疾病引起的肾脏损伤中起重要作用。

在鼠的间质性肾炎
动物模型中，Giachelli 和Pichler发现肾小管上皮细胞在肾间质损伤的区域有OPN 蛋白和OPN mRNA 表达过度，OPN 表达出现在巨噬细胞浸润之前，肾小
管损伤的部位和巨噬细胞浸润的部位与OPN 表达部位密切相关，所以OPN可作
为肾小管损伤的一个早期标志[8]。

许多研究表明OPN 是介导巨噬细胞在肾组织浸润并导致肾损伤的关键因子,在正常成人肾脏中，OPN主要表达于远端肾小管。

病理状态下，各段肾小管包括近段肾小管OPN的表达均明显上调。

在自身免疫及其他炎性过程中OPN作为一个Thl型细胞因子可介导炎性反应, 导致不可逆的器官损害，例如狼疮性肾炎，刺激T 细胞增生，影响T细胞分化为Th1型和Th2型细胞,调节Th1/Th2平衡,参与细胞介导的免疫反应[9]。

OPN 是一个强大的巨噬细胞的粘附分子和趋化因子，巨噬细胞上有大量与OPN 高度亲合力的受体，OPN 可促使巨噬细胞到达肾间质，加重肾间质损伤。

OPN的高表达可作为LN活动和病情进展的一个重要指标，在狼疮性肾炎肾组织中检测OPN的表达对临床判断疾病活动度及肾脏损害程度有潜在意义。

余学清等人用抗OPN 抗体治疗实验性新月体肾炎，结果显示，经过OPN抗体治疗实验性新月体肾炎可明显抑制OPN mRNA和蛋白表达，减少巨噬细胞浸润，减少尿蛋白和部分逆转肾功能。

有研究提示，OPN基因敲除小鼠注射LPS不会进展为蛋白尿[10]。

Wong等人研究显示：在SLE患者中，0PN水平与SLE疾病活动显著正相关；患有LN的SLE患者，血浆0PN水平显著高于无LN的SLE的患者[11]。

Lorenzen J等人在蛋白尿动物模型中发现OPN能导致IkBa磷酸化，经OPN处理后，MMP-2、MMP-9、uPA mRNA随时间依赖性升高，OPN能通过活化NF-KB，促进MMP的表达，从而参与肾脏的损害[12]。

有研究表明，NF-KB的活化可能上调OPN的表达，提示在LN组织中NF—KB可能对OPN的表达具有正向调节作用，OPN能够刺激NIK依赖的NF-KB介导的PA的分泌和MMP-9的活化，以上均是通过IKKa/IKKp和MAPK介导的传导途径实现[13]。

NF-KB是一种重要的核转录因子，已有实验证明OPN为细胞免疫的早期活化因子之一，可通过整合素受体avβ3，活化NF—KB，促进Thl型细胞因子产生,会引起肾脏固有
细胞的增殖和小管间质病变，是引起肾脏损害的重要原因之一[14]。

OPN可能是LN的易感基因，OPN 基因存在多位点的基因多态性，DAlfonso等对意大利SLE 患者OPN 基因2 个SNPs(SNP-156,SNP+1239)多态性进行了研究，他们观察到在患者体内OPN血清水平是增高的，发现OPN基因多态性与患者易感性相关[14]。

Forton等对美国白种LN患者OPN基因(707位点)多态性进行了研究,认为高水平的OPN可能增加了LN 的易感性[16]。

0PN作为一个新的评价疾病状态的生物标志物，也可能是潜在的治疗干预靶标。

余学清等人用抗OPN 抗体治疗实验性新月体肾炎，经过抗OPN 抗体治疗可明显抑制OPN mRNA 和蛋白表达，减少尿蛋白和部份逆转肾功能，减少巨噬细胞浸润[17]。

综上所述， OPN作为一个重要的细胞因子在诱发和促进LN患者Thl免疫反应和肾脏病变中起重要作用，并且高水平的OPN增加了LN的易感性。

血清OPN对SLE及LN的诊断敏感性高．可作为监测LN的一种早期疾病标志之一。

此外，抗OPN治疗LN，也是潜在的治疗干预标靶，成为新的生物学标志物还要进一步研究。

【相关文献】
[1] Richardson B Primer: epigenetics of autoimmunity[J]. Nat Clin Pract Rheumatol ，2007,3(9):521-527.
[2] Zhang Y, zhao M. Impaired DNA methylation and its mechanisms in CD4+T cells of systemic Lupus erythematosus[J] . Journal of Autoimmunity, 2013, 13 (6):0896-8411. [3] Meyer OC,Nicaise-Roland P,Cadoudal N, et a1．Anti-C1q antibodies antedate patent active glomerulonephritis in patients with systemic lupus erythematosus[J]. Arthritis Res Ther,2009, 11(3):87.
[4] Katsumata Y,Miyake K,Kawaguchi Y, et al. Anti-C1q antibodies are associated with systemic lupus erythematosus global activity but not specifically with nephritis: a controlled study of 126 consecutive patients[J]. Arthritis Rheum,2011,63(8):2436-2444.
[5] Bematsky S, Boivin JF, Joseph L, et al. Mortality in systemic lupus erythematosus[J]. Arthritis Rheum ,2006,(54)：2550-2557.
[6] Jayne D，Passweg J，Marmont A，et a1．Autologous stem Cell transplantation for systemic lupus erythematosus[J]．Lupus，2004，(13)：168—176．
[7] Sodek J，Ganss B，McKee MD．0steopontin[J]．Crit Rev Oral Biol Med,2000．(1)：279—303．
[8] Giachelli CM，Pichler R，Lombardi D，et al. Osteopontin expression in angiotension "-induced tubulointerstitial nephritis[J]. Kidneylnt，1994，(45)：515 - 524.
[9] GiganteA，AmorosoD， FerriF，et al.Systemic lupus erythematosus and renal involvement Which role of citokines expression[J].EurrevMedPharmacolSci, 2006,( l05) ：223-228.
[10] Yu XQ，Nikohe paterson DJ，Mu W，et al．A functional role for osteopontin in experimental crescentic glomerulonephritis in the rat[J].Proeeeding of the association of American physicians，1998，(110)：50-64.
[11] Wong K，Lit LC，Tam Ls，et aI．Elevation of plasma osteopontin concentration is correlated with disease activitv in patients with systemic lupus
erythematosus[J]．Rheumatology(0xford)，2005，(44)：602—606．
[12] Lorenzen J，Shah R，Biser A，et a1．The role of osteopontin in the development of albuminuria[J]．J Am Sac Nephrol，2008，(19)：884-890．
[13] Rangaswami H．JNKl differentially regulates osteopontin induced nuclear factor inducing kinase/MEKKl dependent activating protein-mediated promatrix metalloproteinase-9 activation J3[J]．J Biol Chem，2005，280(19)：19381—19392．[14] Morimoto J，Kon S，Matsui Y，et al．Osteopontin: as a target molecule further treatment of inflammatory diseases[J]．Curr Drug Targets，2010，(11)：94-95．
[15] D’Alfonson S,Barzzone N,Giordano M,et al.Two single-nucleotide polymorphisms in the 5’ and 3’ends of the osteopontin gene contribute to susceptibility to systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Rheum,2005,52(2):539-527.
[16] FortonAC, Peri MA, Goldman D, et al Anosteopntin(SPPI)polymorphism is associated with systemic lupus erythmatosus[J]. Hun Mutat,2002,19(4):459.
[17] Yu XO，Nikolic-paterson DJ，Mu W，et al. A functional role for osteopontin in experimental crescentic glomerulonephritis in the rat[J]. Proceeding of the association of American physicians，1998，110(2)：50 - 61.。