病毒学第九章：病毒与肿瘤
病毒与人类肿瘤
病毒与人类肿瘤肿瘤发生的原因肿瘤是严重威胁人类健康的常见病，死亡率很高，故在人们的心目中“肿瘤”几乎是“死神”的代名词。
目前对多数肿瘤还缺乏有效的防治方法，主要是由于对它们的病因和发病机制还很不清楚。
肿瘤是怎样发生的呢？这是一个十分复杂的生物学过程，是内因遗传因素和外因致癌因素相互作用的结果。
致癌因素包括物理因素和化学因素，前者如紫外线或其他辐射线，后者如亚硝胺类、多环芳香烃等化合物；生物因素则有病毒、细菌、寄生虫等的感染。
生物因素中的病毒与肿瘤发生的关系最为密切，据世界卫生组织估计，约15-20%人类肿瘤的发生与病毒有关。
由于病毒癌基因的发现，推动了细胞原癌基因的研究，提出了细胞癌变的癌基因学说，引发了人类认识癌症起源的一场革命。
在19世纪以前，人们普遍认为肿瘤只是一类遗传性疾病，和微生物无关，直至1908年丹麦生物学家维赫尔姆·埃勒曼（Vilnelm Ellermann）和奥勒夫·班格（Oluf Bang）将患白血病鸡的血液和器官浸出液接种到健康鸡的身上发生了白血病以后，才在人类历史上首次证明动物肿瘤可由病毒引起。
目前已知绝大多数动物肿瘤是由病毒引起，相关的动物肿瘤病毒已多达100多种。
1909年美国纽约洛克菲勒研究所的佩顿·劳斯（Peyton Rous）将患有肉瘤的鸡的肿瘤细胞移植到另一些健康鸡身上，发现可使其中有些鸡也发生了肉瘤。
他又将除去肿瘤细胞的肿瘤滤液进行移植试验，也获得了同样的结果。
因此他提出鸡肉瘤的发生与其滤液中存在的病毒有关。
后来，他还发现了几种鸟类肿瘤病毒。
劳斯的研究开辟了肿瘤病因学的一个新领域，奠定了肿瘤病毒病因学的实验基础。
1966年12月已87岁高龄的劳斯，由于他对科学的特殊贡献，获得了诺贝尔医学和生理学奖。
1933年理查德·毕肖普（Richard Bishope）发现了第一个DNA肿瘤病毒即兔乳头瘤病毒。
1953年路德维克·格罗斯（Ludwik Gross）等分离到一种能引起多类组织（腮腺、肾、骨、乳腺）发生肿瘤的病毒，称之为多瘤病毒。
病原生物学-RNA病毒与人类肿瘤共47页文档
HIV模型图
脂双层膜 gp120 包膜糖蛋白 gp41 p24衣壳蛋白 p14内膜蛋白 p7核衣壳蛋白
逆转录酶 整合酶 蛋白酶
HIV的基因功能小结
调节基因编码蛋白的功能
1．env基因 编码并糖基化成gp160， 再裂解成gp120和gp41。
pol
env src LTR
调节和 编码病毒 编码逆转录 编码病毒 编码酪氨酸 启动转录 核心蛋白 酶和整合酶 外膜蛋白 蛋白激酶
内源性病毒是指病毒在初次感染机体 或细胞后，其基因组整合到宿主细胞 的DNA中，并成为宿主细胞基因组的 一部分，以前病毒的形式存在，前病 毒DNA可通过细胞分裂传递给子细胞。
RNA肿瘤病毒均为逆转录病毒科。以颗 粒中含有逆转录酶为特点，病毒既能在宿 主细胞中繁殖而不中断细胞分裂，也能使 动物和人细胞转化，诱发人和动物产生肿 瘤，故称为RNA肿瘤病毒或称逆转录病 毒（retrovirus） 。
劳氏肉瘤病毒（RSV）是1911年由Rous 首次发现的RNA肿瘤病毒。
逆转录病毒具有致癌能力和成瘤性，如 引起动物产生白血病、淋巴瘤和其它恶 性肿瘤等。在某些RNA肿瘤病毒还发现 了病毒癌基因。
包括外源性病毒(exogenous virus) 和内源性病毒(endogenous virus)。
外源性病毒是指在动物之间或细胞之 间进行水平传播的病毒。有些外源性 病毒的基因组还带有病毒癌基因，如 RSV含有src癌基因。
长末端 重复序列
RSV病毒基因组的结构
正常的病毒基因
癌基因
LTR gag
逆转录病毒在自然界普遍分布，对动物 的致瘤作用非常广泛，从爬虫类（蛇）、 禽类直到哺乳类和灵长类动物
大学病毒学课件第一章导论
a.能通过细菌滤器 b.仅能在感染的细胞内繁殖，在体外非生命
的物质中不能生长 c.“有感染性的、活的物质”，并将其命名为
virus
• 第一个动物病毒的病例——牛口蹄疫（1898） 德国细菌学家勒夫勒（Loeffler）和费罗施（Frosh）发现引
起牛口蹄疫的病原也可以通过细菌滤器，从而再次证明伊万诺夫 斯基和贝杰林克的重大发现。证明高度稀释的滤液可以再现疾病， 否定了毒素说。
毕晓普（美国） J. Michael Bishop
瓦尔姆斯（美国） Harold E. Varmus
发现了逆转录酶病毒致癌基因的细胞起源，否定以前的看法:癌基 因必然源自病毒。获1989年诺贝尔生理学和医学奖。
普鲁西纳（美国）（S.B.Prusiner)
１９９７年诺贝尔医学或生理学奖、发现感染性蛋白子 （prion）
证明TMV-RNA分子具有侵染性
发现干扰素 测定了TMV外壳蛋白的氨基酸序列 阐明类病毒的本质 发现逆转录酶
测定了φX174的DNA全序列 人干扰素基因工程宣告成功 分离到与AIDS相关的人类逆转录病毒
提出朊病毒
斯坦利（1904-1971）美国著名化 学家，1935年提纯了烟草花叶病 毒，1946年获得诺贝尔化学奖
劳斯（ 1879-1970）美国著名病毒学家， 证明病毒可引起动物的癌症，获1966年 诺贝尔生理学医学奖
德尔布吕克（Delbruck M）(德国)、赫尔希（Hershey A）(美 国)、卢里亚（Luria S）（意大利）因提出病毒的“一步生长曲 线”，发现病毒的复制机理与噬菌体的基因重组现象，证明遗传 物质是DNA而不是蛋白质，获1969年诺贝尔生理学医学奖。
病毒与肿瘤
2. RNA肿瘤病毒
RNA肿瘤病毒在分类上属于逆转录科病毒（retroviridae）。该 科分三个亚科：RNA肿瘤病毒亚科、慢病毒亚科、泡沫病毒亚科。
这类病毒在自然界普遍分布，其动物的致瘤作用非常广泛，包 括从爬行类（蛇）、禽类直到哺乳类和灵长类动物，可诱发白血病、 肉瘤、淋巴瘤和乳腺瘤等。RNA肿瘤病毒依其形态、抗原性和酶的 特性分为A、B、C、D4个型，它们的结构和形态基本相似，多呈 圆形或类圆形，成熟的病毒颗粒有一个电子密度较深的核心，由核 衣壳所包围。以C型病毒最常见，B型病毒次之。
5)乙型肝炎样病毒科 乙型肝炎病毒(HBV)(人类) 土拨鼠肝炎病毒(WHV) 地松鼠肝炎病毒(GSHV) 鸭乙型肝炎病毒(DHBV)(北京鸭和麻鸭等)
DNA肿瘤病毒致癌的机制： DNA病毒感染细胞后出现两种后果： (1) 溶解性感染：病毒DNA未能被整合到宿主的基因 组中，大量的病毒复制，最终使细胞死亡。
反转录病毒颗粒结构
长末端 重复序列
正常的病毒基因
癌基因
LTR gag
pol
env src LTR
调节和 产生病毒 产生逆转录 产生病毒 产生p60src蛋白质，
启动转录 衣壳蛋白
酶和整合酶
垮膜蛋白
磷酸化蛋白。靶蛋 白磷酸化
反转录病毒癌基因（v-onc)的起源
LTR GAG
DNA损伤过多的细胞进行分化，从而抑制突变基因的 产生。 5、防卫系统：谷胱甘肽移酶可以保护细胞DNA免受各种 破坏剂的损伤。
三、病毒与肿瘤
1917年美国学者Rous首先发现鸡肉瘤病毒，还有 几种鸟的肿瘤病毒。1934年在家兔的疣和乳头状瘤中分 离出病毒，并用肿瘤滤过液接种于家兔，诱发了乳头状 瘤的生长。
病毒与肿瘤之间的关系
病毒与肿瘤之间的关系病毒是一种不能进行独立代谢只能在活的细菌或细胞内生长和增殖的微生物。
凡能在人或动物体内引起肿瘤或在体外能使细胞恶性转化的病毒都称为肿瘤病毒。
研究证明，动物的白血病、淋巴瘤、肉瘤以及人类T细胞白血病等的发生与病毒密切相关。
现已认识到，病毒可能对7％一8％左右的人类癌症的发生起重要作用。
肿瘤病毒按照其所含的核酸不同分为两大类，即DNA肿瘤病毒和RNA 肿瘤病毒。
一、DNA肿瘤病毒引起动物和人类肿瘤的DNA病毒主要为多瘤病毒科、腺病毒科、乳头瘤病毒科、疱疹病毒科、嗜肝病毒科。
DNA肿瘤病毒一般为横向(水平)传播，在自然界，它能广泛感染多种动物和人，在体外能使正常细胞恶性转化。
大部分DNA 肿瘤病毒能在一定条件下引起动物肿瘤。
DNA肿瘤病毒的双链DNA可直接整合到宿主细胞DNA链上去，形成DNA肿瘤病毒转化基因编码的核致癌蛋白，这种核致癌蛋白可与细胞抗癌蛋白相结合，并使后者灭活，从而导致细胞的恶性转化。
二、RNA肿瘤病毒在RNA病毒的10个科中，目前仅知其中1个科的病毒具有致瘤作用，称为RNA肿瘤病毒。
其特点是病毒颗粒中含有逆转录酶，又称逆转录病毒。
主要有鸡Rous肉瘤病毒、小鼠白血病病毒、猫白血病病毒、牛白血病病毒和猿肉瘤病毒等。
RNA病毒对动物的致瘤作用非常广泛，主要诱发白血病、肉瘤、淋巴瘤和乳腺癌。
RNA肿瘤病毒的致癌机制：RNA病毒的RNA，需要先由病毒的逆转录酶以病毒的RNA为模板，转录形成互补的DNA，然后再整合到宿主细胞的DNA中，使细胞发生转化。
有一类病毒的致癌遗传信息整合到宿主细胞的染色体上，可由亲代细胞垂直传播到子代细胞；另一类病毒由外界以横向水平传播方式感染，直接携带癌基因，编码癌蛋白的合成，使细胞转化；或者作为宿主细胞癌基因的启动因子，插入癌基因附近区域，使之激活，导致细胞恶变。
三、乙型肝炎病毒与原发性肝癌感染乙型肝炎病毒(HBV)者往往容易引起肝脏慢性病变。
病毒与肿瘤
（ ０ ７）
ｒ ５Ｏ （６ｏ ５ 】
多瘤病毒 组 （ Ｋ．Ｊ Ｂ ．Ｃ．Ｌ Ｖ） Ｐ ．腺病 毒 祀痘类病毒 （ 传染性湿疣病毒 ） ，不能在 特 定 的呻 瘤 中堡 常发 现 ． 酶未有 肯 定 的 结 论， Ｅ Ｂ病毒 ｛ Ｂ ，八 乳头 状撂病 毒 Ｅ Ｖ） （ Ｐ 人 嗜 丁淋 巴细 胞 病 毒 １型 （ Ｈ Ｖ）
ｆ１ ） ２ ０
使蛔 胞发 生 突变 ．或细胞 Ｄ Ａ 扩增 ，但 Ｎ 经近多年 的研 宄，未能证实 单纯疱 疹病毒 与人曲肿瘤有 关。另外有三 类病毒 包括
鼻哂癌
肝 癌
官颈癌
自血 病 总 计
５ ． ８ ６ ２ ９（ ５ ） ８ ７
２ ，３（ ７ ３５ ３３ ｝ ７ １６０ ３１ ２ ９ ，２（９２ ）
一
病毒 。病 毒 Ｄ Ａ 基 因 组分 子 量 为】０ｘ Ｎ ０
、
Ｅ Ｂ病毒 与人肿瘤
】 尔 病 Ｎ 的重 序 有 ０ 道 顿 毒ＤＡ 复 列
下 Ｒ．】 ［ ４ 剐 Ｒ ．Ｄ Ｎ 分 构成
（ ） Ｂ病毒 一 Ｅ
１６ 年英国 Ｅ ｓ ｉ 和 Ｂ Ⅱ等从非洲 ９４ ｐｔ ｎ ｅ ａ
宫颈癌 阴户癌 、阴茎
癌 、肛 门和肛周癌 皮肤癌 用户癌 睡茎癌、 成 年人 Ｔ细胞 自血病
如单纯疱疹病 毒 曾被一 疑 与生殖器及肛 币 门癌症有关 ．这是根 据血清流疗 病学厦 豁 分灭活 的单纯癌疹病毒 能使 鼠细胞 转 化而 提出的。 虽然 这些病毒在流 产型感染 时能
病毒直 径为 １ －２０ｍ 中央 为梭心 ．梭 ２ ０－ ０ｎ ．
壳由 Ｉ ６ ２个 壳粒组成２ Ｏ面体 外有 囊膜。
欧伯基特淋 巴撂建立了细胞株．发现其中
病毒学第九章：病毒与肿瘤
外源性病毒的特点：病毒基因组存在于被感染细胞内，从体细胞到体细胞、从机体到机体的水平传播。根据外源性病毒转化细胞的能力及致瘤时间的快慢，又可分为急性RNA肿瘤病毒和慢性RNA肿瘤病毒。
动物中绝大部分的肉瘤病毒和少部分白血病病毒都属于外源性急性RNA肿瘤病毒。
外源性肿瘤病毒的分组及特性比较
比较项目
获得启动子与增强子
当逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携带的长末端重复序列（LTR内含较强的启动子和增强子）插人到细胞原癌基因附近或内部，可以启动下游邻近基因的转录和影响附近结构基因的转录水平。从而使原癌基因过度表达或由不表达变为表达，导致细胞发生癌变。
基因易位 染色体易位在肿瘤组织中屡见不鲜，基因定位研究证明，在染色体易位的过程中发生了某些基因的易位（translocation）和重排，使原来无活性的原癌基因移至某些强的启动基因或增强子附近而被活化，因而原癌基因表达增强，导致肿瘤的发生。
一、肿瘤的发生原因
对整个机体而言，肿瘤形成是由于缺乏有效的免疫防御功能；对细胞而言，则是正常的细胞周期出现障碍。 1、遗传因素： 日本人的胃癌死亡率比美国人高7倍，美国人的肺癌残废率又比日本人高2倍多，而苏格兰人又比美国人高2倍。 美国黑人前列腺癌的残废率高于美国白人2倍多。 广东人移居上海10年以后，鼻咽癌的发生率仍高于上海本地居民2.64倍。食管癌高发区的河南省林县居民，移居山西省黎城后80-100年，移民的食管癌死亡率仍高于当居民5.7-8.6倍。 2、环境因素：
DNA损伤
细胞分裂：致癌剂加速细胞分裂
细胞分化过程中的各种关卡：这些关卡可以防止含有DNA损伤过多的细胞进行分化，从而抑制突变基因的产生。
防卫系统：谷胱甘肽移酶可以保护细胞DNA免受各种破坏剂的损伤。
病毒与肿瘤
二、原癌基因和抑癌基因
1.1细胞的正常生长与增殖受两大类基因来调控: 一类为正调控信号，促进细胞生长和增殖，并阻止其发生终末分化，调控失常时表现为肿瘤细胞的恶性生长，现已知多数原癌基因起这一作用; 蛋白质激酶类、生长因子类、信息传递蛋白。 一类为负调节信号，抑制增殖，促进分化、成熟和衰老，最后凋亡，抑癌基因，则在这方面发挥作用。 常见的抑癌基因常见的抑癌基因有Rb基因，p53基因，p16基因等。 其中，Rb基因编码P105R转录因子，p53基因编码P53转录因子，p16基因编码一种P16蛋白。
病毒与肿瘤
1.1 肿瘤: 动物体内一些异常生长﹑不受一般生长控制的细胞增殖形成的赘生物﹐良性为“瘤”,恶性为“癌”。肿瘤的发生是多因素相互作用的结果﹐它与环境﹑遗传、病毒等有关因素密切相关。遗传因素 基因组改变或基因异常如染色体丢失、重排﹑DNA序列改变。环境因素 物理的电离辐射﹑紫外线辐射﹑及化学的致癌物﹑促癌物等可引起突变或损伤﹐均可诱发肿瘤。病毒因素 病毒DNA的整合及一些细菌的诱发。
1.2病毒与肿瘤
1.3．肿瘤治疗 外科手术摘除: 治疗区域有限 放射线照射: 治疗区域有限 药物治疗︰ 治愈很有限﹐ 肿瘤细胞疫苗、肿瘤核酸疫苗、肿瘤基因工程疫苗、临床上疫苗主要用于疾病的预防。
四、人乳头瘤病毒（HPV）-宫颈癌
HPV病毒是人类乳头瘤病毒的缩写，是一种乳多空病毒科的乳头瘤空泡病毒A属，是球形DNA病毒感染引起的一种性传播疾病。主要类型为HPV1、2、6、11、16、18、31、33及35型等，HPV16和18型长期感染可能与女性宫颈癌有关。
妇女持续受到HPV感染后长时间内，发展成高度鳞状上皮宫颈损伤的风险很高，说明宫颈癌前病变、宫颈癌与HPV感染，尤其是HPV16/18等高危型HPV感染密切相关并随着HPV16/18检出率升高而升高。
RNA病毒与人类肿瘤
背景
• 艾滋病起源于非洲，后由移民带入美国。 1981年6月5日，美国亚特兰大疾控中心在 《发病率与死亡率周刊》上简要介绍了5例 艾滋病病人的病史，这是世界上第一次有 关艾滋病的正式记载。1982年，这种疾病 被命名为“艾滋病”。不久以后，艾滋病迅速 蔓延到各大洲。
• 1985年，一位到中国旅游的外籍青年患病 入住北京协和医院后很快死亡，后被证实 死于艾滋病。这是我国第一次发现艾滋病
我国的状况
• 第一个时期（传入期）从1985年开始， 每年只有几例感染者被发现，多数是国外 来华的人员，或者是出国回归人员。大概 持续了4－5年。
• 第二个阶段（蔓延期）1989年至1993年， 主要集中在云南边境，中国开始了艾滋病 的流行。
• 2．Pol基因 编码聚合酶前体蛋白 （P34），经切割形成蛋白酶、整合 酶、逆转录酶、核糖核酸酶H，均为 病毒增殖所必需。
• 3．gag基因 编码聚合前体蛋白 （P55），经蛋白酶水解成P17、 P24、P7核蛋白，使RNA不受外界 核酸酶破坏。
4．TaT基因 编码P14蛋白，可与LTR结 合，以增加病毒所有基因的转录率，也 能在转录后促进病毒mRNA的翻译。
5．Rev基因 产物是一种顺式激活因子， 增强gag和env基因的表达，以合成相 应的病毒结构蛋白。
6．Nef基因 编码蛋白P27，对HIV基 因的表达有负调控作用，蛋白作用于 HIV cDNA的LTR，抑制整合的病毒转 录。
HIV的复制
• 1 包膜融入胞内：HIV包膜上与CD4的结合 区位于病毒gp120的C3区段，结合后病毒 包膜和细胞膜融和，核衣壳进入细胞桨。
起牛产生B细胞淋巴瘤；HTLV能导致人 发生T细胞淋巴瘤和某些神经系统疾病。 • HTLV缺少病毒癌基因，但其基因组中含 有一个PX区域，此区域的编码产物可对 病毒基因和细胞基因表达起调控作用。
病毒与肿瘤关系的研究
病毒与肿瘤关系的研究病毒和肿瘤之间的关系一直是科学家们所关注的热点话题之一。
病毒是一种微生物，病毒感染可以引起各种疾病，例如感冒、流感、艾滋病等。
而肿瘤则是由人体细胞发生异常分裂所形成的一种病理状态，能够导致癌症等严重后果。
在许多情况下，病毒感染和肿瘤的发生发展之间似乎存在相互联系。
在本文中，我将讨论病毒和肿瘤之间的关系，以及已有研究的成果和未来展望。
病毒感染和癌症的关系病毒感染是癌症发生和发展的一种可能因素。
病毒能够影响细胞的基因活动，这可能会导致异常细胞增殖和转化成癌细胞的过程。
世界卫生组织（WHO）估计，约有18％的癌症和15％的死亡率与病毒感染有关。
以下是一些常见的病毒与癌症之间的关系：1. 乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）：这两种病毒与肝癌的发生之间存在着密切的联系。
患有慢性肝炎的人群，肝癌的发生率也相对较高。
2. 人类乳头状瘤病毒（HPV）：这种病毒在人类身上很常见。
虽然许多人感染后不会出现明显的症状，但某些类型的HPV病毒会导致宫颈癌和其他癌症。
HPV疫苗已经被开发出来，并且正在被广泛推广。
3. 人类T细胞淋巴病毒（HTLV）：这种病毒感染后会导致T细胞白血病和淋巴瘤。
它在亚洲、南美洲和中非国家很常见。
虽然还有其他许多病毒与肿瘤之间的关系，但上述三种是最为常见的。
病毒和肿瘤的研究通过对病毒感染和癌症发生的机制的了解，科学家们已经取得了一些重要的发现。
以下是一些值得关注的研究成果：1. 病毒基因与肿瘤基因的相似性：科学家们发现，某些与许多病毒相似的基因也会在癌症中发生变异。
这意味着病毒和癌症之间可能存在着某种相似的基因机制。
2. 病毒介导的癌症的预防和治疗：病毒介导的癌症通常发生在病毒感染后的许多年甚至几十年之后。
因此，科学家们正在开发预防策略和有针对性的治疗方法，以阻止这些癌症发生。
3. 病毒和免疫系统之间的关系：许多病毒通过干扰免疫系统来感染人体。
了解这种互动机制有助于我们开发更有效的疫苗和免疫疗法，进一步预防和治疗病毒介导的癌症。
病毒与肿瘤的相互作用研究
病毒与肿瘤的相互作用研究自古以来，人们都对疾病的起源产生了浓厚的兴趣。
随着医学技术的不断发展，人们对于病毒与肿瘤的相互作用也越来越深入的研究。
病毒与肿瘤之间有千丝万缕的联系，研究这种相互作用可以更好地帮助人们了解疾病的本质，进而提出更为有效的治疗手段。
病毒性肿瘤是一种由病毒引发的肿瘤，有许多与之相关的研究。
在病毒侵入细胞的过程中，病毒对于细胞的基因组有着不同程度的影响，有时会引起细胞的基因突变，从而导致肿瘤的发生。
此外，病毒对于人体免疫系统的影响也是不可忽视的。
一些病毒能够降低人体免疫系统的抵抗力，使人体更容易受到疾病的侵扰，从而进一步加重肿瘤的发展。
在病毒性肿瘤的研究中，最为广泛的研究对象是乙型肝炎病毒和人类乳头瘤病毒。
乙型肝炎病毒属于肝病毒科，主要感染肝细胞，引发肝炎、肝硬化甚至是肝癌。
病毒引起人类乳头瘤病毒，更多的影响则是在妇女健康领域，其中最常见的形式是宫颈癌。
这些病毒在肿瘤发生过程中有着不同的作用机制，且二者的相互关系异常复杂，对病毒与肿瘤相互作用的研究至关重要。
近年来，越来越多的研究人员探索病毒和肿瘤之间复杂的关系。
他们研究的范围涵盖了分子水平、细胞水平以及整个生物体的水平。
这些研究深入解析了病毒的特性及其作用机制，也揭示了许多肿瘤的发生及其致瘤途径。
此外，研究者们还提出了各种病毒疫苗以及药物，帮助人们更好的应对病毒及其引发的疾病。
总之，病毒与肿瘤的相互作用是一项非常重要的研究，它不仅能够帮助我们更深入地了解疾病，还有望为疾病的治疗提供更好的帮助。
未来，我们需要继续加强对病毒与肿瘤的研究，发掘更多的新发现，最终建立更加全面、完善的疾病治疗体系。
病毒与肿瘤的关系健康教育
病毒与肿瘤的关系健康教育肿瘤的发生是一个极其复杂的过程，受多种因素作用引起机体细胞的遗传物质变异或是表达异常，包括体内因素和体外因素。
体外因素包括物理性、化学性和生物性等，其中生物性致肿瘤因素可包括病毒、细菌、寄生虫等，而经过多年研究证明，病毒对人类肿瘤的作用是比较肯定的。
一、肿瘤病毒的概述近20年来，通过流行病学调查和分子生物学的研究，发现人类肿瘤和病毒两者存在密切关系，尤其是近10年开展了预防病毒感染可降低肿瘤发生的实验，更加明确地证明了人类肿瘤和病毒存在密切关系。
目前，较为明确与人类肿瘤有关的病毒包括4种DNA病毒和2种RNA病毒，其中前者包括EB病毒、高危型人乳头瘤病毒、乙型肝炎病毒及人疱疹病毒，后者有T细胞白血病病毒和丙型肝炎病毒。
据分析研究，现认为凡能引起人或动物发生肿瘤或体外能使细胞转化为恶性表型的病毒，均可称为致肿瘤病毒。
确定肿瘤病毒的标准：（1）先有病毒感染，后有癌变发生。
（2）新分离的肿瘤组织内存在病毒的核酸和蛋白质。
（3）体外组织培养中能转化细胞。
（4）分类学上同属的病毒可引起动物肿瘤。
（5）存在流行病学依据。
（6）用肿瘤或病毒的组织成分免疫高危动物或人群，其肿瘤发生率下降。
二、肿瘤病毒表达机制人类肿瘤病毒感染后一般具有长期潜伏和隐蔽的特点，只有在人体体内或体外因素作用下才可激活病毒的致瘤性。
而人类肿瘤的发生是多阶段多基因改变的过程，一方面是病毒进入细胞对宿主细胞遗传信息的改变，包括DNA突变、染色体异常、对DNA 的后天修饰和组蛋白的各种修饰等，以及蛋白质与蛋白质间的交互作用；另一方面是机体免疫系统被破坏或免疫力下降时，肿瘤病毒使宿主细胞异常增生而发生癌变。
三、常见的肿瘤病毒（1）人T细胞白血病病毒。
人T细胞白血病病毒（human T cell leukemia virus,HTLV）与成人T细胞白血病（adult T cell leukemia,ATL）的发生有病因学上的联系。
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一、肿瘤的发生原因
对整个机体而言，肿瘤形成是由于缺乏有效的免疫防御功能； 对细胞而言，则是正常的细胞周期出现障碍。 1、遗传因素： 日本人的胃癌死亡率比美国人高7倍，美国人的肺癌残废率 又比日本人高2倍多，而苏格兰人又比美国人高2倍。 美国黑人前列腺癌的残废率高于美国白人2倍多。 广东人移居上海10年以后，鼻咽癌的发生率仍高于上海本地 居民2.64倍。食管癌高发区的河南省林县居民，移居山西省黎城 后80-100年，移民的食管癌死亡率仍高于当居民5.7-8.6倍。 2、环境因素：
结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，
细胞癌基因概述
细胞癌基因是细胞正常生长、分化所必需的，是生
长发育过程中所不可缺少的。
这些细胞癌基因在发育过程中的一定时间、一定组 织中定量的表达，产生生命活动中所必需的蛋白质，促 进某些生命过程的进行，使生长发育得以实现。 这些细胞癌基因在机体生长发育过程完成后多处于
• 不同类型的P105Rb对转录因子E2F有不同的亲和力。
• 低磷酸化型的P105Rb可与转录因子E2F结合形成复合物， 从而阻止E2F启动某些在细胞增殖过程中起主要作用的
基因的转录，如c-myc基因等。
• 高磷酸化型的P105Rb则可促使其与E2F转录因子分离，
从而使其呈现活性，细胞即由G1期进入S期。
多瘤病毒(py)(小鼠)
BKV和JCV(人类) 2)乳头状瘤病毒科 人类乳头状瘤病毒(HPV) Shope乳头状瘤病毒(兔) 牛乳头状瘤病毒(5个亚型) 马、牛、羊、麋鹿等乳头状瘤病毒。 3)腺病毒科 人类腺病毒(Ad)(至少已有37个亚型) A组(Ad12、18、31) B组(Ad3、7、11、14、16、21)
关闭状态，即不表达或低表达。
一旦在错误的时间，不恰当地点，不适量表达即可 能导致细胞无限制的增长而趋于恶性转化。
（一）病毒癌基因与细胞癌基因的差别
病毒癌基因与细胞癌基因非常相似，主要不同之处在 于：
细胞癌基因：含有内含子或者插入顺序。
病毒癌基因：不含有内含子。 二者在外显子序列中仅有非常微小的差别，他们的外 显子在进化过程非常保守，表明他们编码的蛋白质产物在 进化上的重要性。
这类病毒在自然界普遍分布，其动物的致瘤作用非常广泛，包 括从爬行类（蛇）、禽类直到哺乳类和灵长类动物，可诱发白血病、 肉瘤、淋巴瘤和乳腺瘤等。RNA肿瘤病毒依其形态、抗原性和酶的 特性分为A、B、C、D4个型，它们的结构和形态基本相似，多呈 圆形或类圆形，成熟的病毒颗粒有一个电子密度较深的核心，由核 衣壳所包围。以C型病毒最常见，B型病毒次之。
（四）癌基因的激活机制
细胞中原癌基因可以通过一些机制被激活，导致基 因表达或过表达，从而使细胞癌变，不同的癌基因激活
的机制与途径不同，一般分为4类：
1、获得启动子与增强子 当逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携带的
长末端重复序列（LTR内含较强的启动子和增强子）
插人到细胞原癌基因附近或内部，可以启动下游邻近 基因的转录和影响附近结构基因的转录水平。从而使 原癌基因过度表达或由不表达变为表达，导致细胞发 生癌变。
4 . 核蛋白类
产物与DNA 结合，与复制启动有关 myc ；fos；jun；erb-A
（三） 原癌基因
原癌基因的分类
原癌基因的分类与病毒癌基因一样，根据其蛋白质产物的功能、 性质可以分为以下几类： 蛋白质激酶类： c-raf；c-mos； 生长因子类： c-sis 信息传递蛋白类：c-ras 家族 核蛋白类： c-myc；c-fos
LTR GAG POL ENV LTR
LTR
GAG
POL
ENV
ONC
LTR
断裂基因
完整的没有断 裂的可读框
第二节：原癌基因与抑癌基因
细胞的正常生长与增殖受两大类基因来调控：一类为正调控信
号，促进细胞生长和增殖，并阻止其发生终末分化，调控失常时表 现为肿瘤细胞的恶性生长，现已知多数癌基因(oncogene)起这一作 用；另一类为负调节信号，抑制增殖，促进分化、成熟和衰老，最 后凋亡（apoptosis），抑癌基因（cancer suppressive gene；antioncogene）则在这方面发挥作用。
⑥ 病毒的核酸或核酸片段也可诱发肿瘤。
⑦ 同一病毒诱发的肿瘤具有共同的抗原性。
1. DNA肿瘤病毒
主要包括 5 类：多瘤病毒、乳头瘤病毒、腺病毒、嗜
肝病毒、疱疹病毒等可使动物发生肿瘤。目前与人类恶性
肿瘤关系密切的主要有人类乳头瘤病、 EB 病毒、乙型肝 炎病毒。
多瘤病毒科 猴病毒40(SV40)(猴)
指病毒核酸能够使细胞恶性转化的片断。 原癌基因 ( proto-oncogene，pro-onco ) 在人类、哺乳动物如大鼠、小鼠，乃至酵母、果 蝇中发现的与肿瘤病毒癌基因的同源顺序。这种基因
是正常的细胞基因，其表达产物的功能在于维持细胞
的正常生长发育，在进化上高度保守。当原癌基因的 使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。
基因，是指存在于正常细胞中，其编码产物能抑制细胞 生长、增殖的一组结构基因。 • 最初，通过细胞杂交实验，发现并鉴定了抑癌基因。
细胞杂交试验
正常细胞 肿瘤细胞 肿瘤细胞1 杂交融合 杂交融合 非肿瘤型杂交细胞
肿瘤细胞2
正常细胞
非肿瘤型杂交细胞 肿瘤细胞
失去某些基因
（一）、常见的抑癌基因
• 常见的抑癌基因有Rb基因，p53基因，p16基因等。
第九章：病毒与肿瘤
第一节：肿瘤病毒概述 第二节：原癌基因与抑癌基因 第三节：细胞转化与肿瘤
本章重点
1.反转录病毒癌基因的起源 2.原癌基因与抑癌基因 3.癌基因的激活机制 4.抑癌基因的作用机理
第一节：肿瘤病毒概述
肿瘤是指动物体内由一些异常生长，不受一般生长 控制的细胞增殖形成的赘生物，临床医学上有良性和恶 性之别，称良性肿瘤为“瘤”，恶性肿瘤为“癌”。
(1) 溶解性感染：病毒DNA未能被整合到宿主的基因
组中，大量的病毒复制，最终使细胞死亡。 (2) 病毒基因整合到宿主的DNA：DNA病毒带有转 化基因，使正常细胞转化为肿瘤细胞。
2. RNA肿瘤病毒
RNA肿瘤病毒在分类上属于逆转录科病毒（retroviridae）。该
科分三个亚科：RNA肿瘤病毒亚科、慢病毒亚科、泡沫病毒亚科。
接种给鸡后诱发肉瘤 。1966年，85
岁的劳斯获得诺贝尔奖。
反转录病毒颗粒结构
长末端 重复序列
正常的病毒基因
癌基因
LTR
gag
pol
env
src
LTR
调节和 产生病毒 启动转录 衣壳蛋白
src蛋白质， 产生 p60 产生逆转录 产生病毒 酶和整合酶 垮膜蛋白 磷酸化蛋白。靶蛋 白磷酸化
反转录病毒癌基因（v-onc)的起源
2、基因易位
染色体易位在肿瘤组织中屡见不鲜，基因定位研究
证明，在染色体易位的过程中发生了某些基因的易位 （translocation）和重排，使原来无活性的原癌基因移 至某些强的启动基因或增强子附近而被活化，因而原癌 基因表达增强，导致肿瘤的发生。
3、原癌基因扩增
原癌基因扩增（amplification）是原癌基因数量的
外源性肿瘤病毒的分组及特性比较
比较项目 癌基因 体外转化成纤维细胞 诱发动物肿瘤时间 编码转化蛋白 急性RNA肿瘤病毒 有 有 约3-4周 + 慢性RNA肿瘤病毒 未见 未见 约4-12个月 -
基因组完整性
复制独立性
不完整、有缺陷
无、需辅助病毒
完整、无缺陷
有
3. 反转录病毒致癌基因
Rous于1911年首先发现鸡肉瘤 病毒（后称劳斯肉瘤病毒RSV）， 研究证明它是一种反转录病毒，在
• Rb基因失活后，其表达产物不能与E2F形成复合物， E2F处于持续激活状态，导致细胞增殖。
p105Rb的作用机制（演示）
G0 G1期 Rb蛋白 E-2F DNA
S期
Rb蛋白 E-2F
P
DNA mRNA
• 其中，Rb基因编码P105Rb转录因子，p53基因编码P53
转录因子，p16基因编码一种P16蛋白。
（二）抑癌基因的作用机制
（一）Rb基因的作用机制
• Rb基因的失活主要与视网膜母细胞瘤的发生相关。 • Rb基因的表达产物为P105Rb，在细胞内存在低磷酸化型 （活性型）和高磷酸化型（非活性型）两种类型。
（二） 病毒癌基因的分类
根据癌基因编码蛋白质功能、性质进行分类。
1 . 蛋白激酶类
酪氨酸蛋白激酶： src、fgr、yes。
丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶： raf、mos、
2 . 生长因子类
sis PDGF-2 ； int-2 EGf 的相似物； erb-B EGf受体
3 . GTP结合蛋白类
产物具有GTP酶的活性 ras ( H-ras；K-ras )
按病毒的传播方式和致癌作用的相对速度，可将其
分为内源性病毒（endogenious virus）和外源性病毒
（exogenious virus）。 内源性病毒以整合的前病毒的形式存在于细胞 DNA中，随细胞分裂而扩增，并可遗传。特点是：病 毒基因整合于细胞DNA中，垂直传递；受细胞调节系
统的控制，通常不表达；一般情况下不引起细胞转化或
二、肿瘤发生的分子基础
1、基因突变：肿瘤抑制基因p53
2、DNA损伤
3、细胞分裂：致癌剂加速细胞分裂 4、细胞分化过程中的各种关卡：这些关卡可以防止含有 DNA损伤过多的细胞进行分化，从而抑制突变基因的 产生。
5、防卫系统：谷胱甘肽移酶可以保护细胞DNA免受各种
破坏剂的损伤。
三、病毒与肿瘤
1917年美国学者Rous首先发现鸡肉瘤病毒，还有 几种鸟的肿瘤病毒。1934年在家兔的疣和乳头状瘤中分 离出病毒，并用肿瘤滤过液接种于家兔，诱发了乳头状 瘤的生长。