细胞凋亡信号通路详细资料与总结ppt课件
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细胞凋亡信号通路详细资料与总结ppt课件
解 DNA。 –CAD 为caspase-activated Dnase（脱氧核苷酸酶），存在于胞质中。
8
细胞色素释 放引起的凋 亡（线粒体 凋亡通路）
9
死亡受体凋亡通路
fas 又称作 APO-1， TNFR（ 肿瘤坏死因子受体）和 NGF 受体家族。 1993 年人白细胞分型国际会议统一命名为 CD95。 Fas 蛋白（受体）与 Fas 配体组成 Fas 系统，二者 的结合导致靶细胞走向凋亡。
生物信号转导
细胞凋亡信号通路
1
• （1）Caspase蛋白 • （2）线粒体凋亡通路 • （3）死亡受体介导的凋亡通路 • （4）p53蛋白 • （5）Bcl-2家族蛋白
2
电子云密度大，黑
3
细胞凋亡的途径主要有两条
★一条是通过胞外信号激活细胞内的凋亡 酶caspase ★一条是通过线粒体释放凋亡酶激活因子 激活caspase
14
基因产物 BCL-2 BCL-x BCL-w Bax Bak MCL-1 Bad Ced-9 E1B19K
BCL-2家族成员
功
能
凋亡抑制剂，可和 Bax 及 Bak 结合 其 L 型抑制凋亡，S 型促进凋亡，与 Bax 及 Bak 结合 凋亡抑制剂
凋亡促进剂，可与 BCL-2，BCL-XL，EIB19K 结合
◆ bcl-2 蛋白，是膜的整合蛋白，主要存在于线粒体外膜、核膜及部分内质 网中。
◆ Bcl-2家族成员都含有1-4个Bcl-2同源结构域（BH1-4），并且通常羧基 末端有一穿膜的结构域 (transmembrane region，TM)。其中BH4是抗凋 亡蛋白所特有的结构域，BH3是与促进凋亡有关的结构域。
10
=TNF
8
细胞色素释 放引起的凋 亡（线粒体 凋亡通路）
9
死亡受体凋亡通路
fas 又称作 APO-1， TNFR（ 肿瘤坏死因子受体）和 NGF 受体家族。 1993 年人白细胞分型国际会议统一命名为 CD95。 Fas 蛋白（受体）与 Fas 配体组成 Fas 系统，二者 的结合导致靶细胞走向凋亡。
生物信号转导
细胞凋亡信号通路
1
• （1）Caspase蛋白 • （2）线粒体凋亡通路 • （3）死亡受体介导的凋亡通路 • （4）p53蛋白 • （5）Bcl-2家族蛋白
2
电子云密度大，黑
3
细胞凋亡的途径主要有两条
★一条是通过胞外信号激活细胞内的凋亡 酶caspase ★一条是通过线粒体释放凋亡酶激活因子 激活caspase
14
基因产物 BCL-2 BCL-x BCL-w Bax Bak MCL-1 Bad Ced-9 E1B19K
BCL-2家族成员
功
能
凋亡抑制剂，可和 Bax 及 Bak 结合 其 L 型抑制凋亡，S 型促进凋亡，与 Bax 及 Bak 结合 凋亡抑制剂
凋亡促进剂，可与 BCL-2，BCL-XL，EIB19K 结合
◆ bcl-2 蛋白，是膜的整合蛋白，主要存在于线粒体外膜、核膜及部分内质 网中。
◆ Bcl-2家族成员都含有1-4个Bcl-2同源结构域（BH1-4），并且通常羧基 末端有一穿膜的结构域 (transmembrane region，TM)。其中BH4是抗凋 亡蛋白所特有的结构域，BH3是与促进凋亡有关的结构域。
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=TNF
细胞凋亡及信号通路详解(收藏)
内质网主导的细胞凋亡1.细胞凋亡的概念2.细胞凋亡的分类2.1细胞凋亡的内部线粒体途径2.2细胞凋亡的内部内质网途径2.3细胞凋亡的外部死亡受体途径1.细胞凋亡的概念细胞凋亡是指机体在生理或病理条件下，为了维持自身内环境的稳态，通过基因调控使细胞产生主动、有序的死亡；同时伴随着一系列形态和生化方面的变化，包括核固缩、DNA片段化、细胞膜重塑和起泡、细胞皱缩、形成凋亡小体等，最后凋亡的细胞被巨噬细胞吞噬而消亡。
细胞凋亡是细胞为了更好地适应其内外环境而引发的死亡过程，它是一种正常的细胞死亡，涉及一系列基因的激活、表达及调控等。
在细胞凋亡整个过程中，质膜保持完整，细胞无内容物外溢，不引起炎症反应。
2.细胞凋亡的分类凋亡发生的途径分为内源性线粒体途径、内源性内质网途径、外源性死亡受体途径；或者某些条件下的granzyme B介导的凋亡过程。
2.1 细胞凋亡的内部线粒体途径细胞凋亡的内部线粒体途径：当细胞受到内部凋亡刺激因子作用，如癌基因的活化DNA损伤、细胞缺氧、细胞生长因子缺失等，可激活细胞内部线粒体凋亡途径，引起细胞凋亡；内部线粒体凋亡途径也可以被死亡配体所激活。
在该途径中，Bcl-2家族蛋白通过调节膜电位从而控制线粒体外膜通透性。
2.1.1Bcl-2家族Bcl-2家族蛋白是控制线粒体相关的凋亡因子释放的主要调节因子。
根据它们在细胞凋亡中的作用可分为两类：促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白，其中促凋亡蛋白还可以分为具有BH1-3结构域的蛋白和只具有BH3结构域的蛋白。
促凋亡蛋白成员中的Bak以及抗凋亡蛋白成员如Bcl-2，Bcl-xL等主要存在于线粒体膜上；其他成员如Bid、Bad主要存在于胞质中。
Bax一般存在于胞质中，当接收到凋亡信号时，Bax重新定位于线粒体表面，在线粒体表面构成跨线粒体膜的孔，导致膜电位降低，膜通透性增加，从而释放凋亡因子。
目前关于Bax、Bak的激活方式，存在两种假说：直接激活模式和间接激活模式。
细胞凋亡(Apoptosis)信号通路
细胞凋亡(Apoptosis)是生物界广泛存在的一种基本生命现象，如同细胞生长、发育、增殖一样，起着十分重要的作用。
目前认为，诱导凋亡的细胞外刺激必须通过细胞内一系列信号传递，造成ＤＮＡ选择性的在核小体之间断裂是其重要标志之一。
该名词在20世纪70年代被首次提出，指的是在生理或某些病理条件下由基因控制的一种单个细胞温和死亡形式。
多细胞生物在发生、发展过程中，为了保持正常的生理机能，一部分的细胞发生自发性细胞死亡，这种细胞死亡是被细胞内一系列相关的分子所调控，并伴随有典型的形态学改变，这种现象被称为细胞凋亡。
细胞凋亡是指细胞在一定的生理或病理条件下，受内在遗传机制的控制自动结束生命的过程。
而细胞程序性死亡（programmed cell death,PCD）是指生物在发育过程中对一定生理刺激的反应性死亡，它需要一定基因表达。
凋亡是对细胞死亡过程中一系列固定模式的形态变化的描述，而PCD则是侧重功能上的概念。
两者有差异，但常混为一谈。
细胞凋亡(Apptosis)或程序化细胞死亡(programmed cell death，PCD)，是多细胞有机体为调控机体发育，维护内环境稳定Pb基因控制的细胞主动死亡过程。
目前，细胞自发退化死亡现象有种种命名。
较为常用的是程序化细胞死亡(Pr08Nmmed celld6ath，PcD)，最初用于胚胎发育方面。
胚胎分化过程中特定部位的细胞自发退化死亡是由于该部位的细胞内基因按一定程序表达的结果，又称基因指令性细胞死亡、生理性细胞死、自然发生细胞死亡、细胞舍生、凋亡或细胞凋亡等。
细胞凋亡是以细胞核浓缩、染色体DNA被以核小体为单位切成梯状片段（ladder）、细胞缩小，最终形成细胞凋亡小体等形态变化为特征。
不引起周围细胞的溶解。
细胞凋亡是在细胞群中散发，阶段性进行，并且依存于ＡＴＰ的供给和ＲＮＡ、蛋白质的合成，是主动排除机制。
不仅在个体发育时和卵细胞退缩等生理状态下可观察到，而且在自身免疫性疾病、神经变质性疾病、缺血性疾病等很多疾病及病理状态下也可观察到。
细胞凋亡的信号通路
caspase-4（Tx/ICH2/ICE rel-II） caspase-5（ICE rel-III/TY） caspase-6（Mch2）
Lamin A ； keratin 18
caspase-7（ICE-LAP3/Mch3/CMH-1） PARP ； pro-caspase 6 ； DFF
caspase-8（FLICE/MACH/Mch5） caspase-9（ICE-LAP6/Mch6）
参与死亡受体信号转导的接头蛋白： （死亡结构域蛋白 death domain protein）
FADD：Fas相关死亡结构域蛋白 FasL+Fas （死亡结构域） +FADD —细胞凋亡 TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白 TNF+TNFRI（死亡结构域）+ TRADD—细胞凋亡
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caspase 超家族成员及其相应底物
名称及其别名
底物
caspase-1（ICE）
Pro-IL ； pro-caspase 3，7
caspase-2（Nedd-2/ICH1）
caspase-3（apopain/CPP32/Yama） PARP ； SREBP ； DFF ； DNA-PK
三聚体化
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2.2线粒体通路 （Mitochondrial pathway）
线粒体不仅是细胞能量代谢的中心，而且在细胞内源性的死 亡信号所诱导的细胞凋亡中处于中心位置。 细胞内部的死亡信号源自各种因素，如DNA损伤、氧化应激、 X-射线、化疗药物、营养缺乏等。 因而，线粒体所介导的凋亡途径又称为细胞凋亡的内源途径。
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2.2线粒体通路
损伤因素 线粒体跨膜电位（△ψ）的消失 线粒体渗透转运孔（PT pore）的开放 细胞色素C（cyt C）从线粒体中的释放
分子生物学-细胞凋亡 PPT课件
其變態過程中尾部的消失伴隨大量細胞死
亡，高等哺乳類動物指間蹼的消失、顎融
合、視網膜發育以及免疫系統的正常發育
都必須有細胞死亡的參與。這些形形色色
的在機體發育過程中出現的細胞死亡有一
個共同特徵：即散在的、逐個地從正常組
織中死亡和消失，機體無炎症反應，而且
對整個機體的發育是有利和必須的。因此
認為動物發育過程中存在的細胞程式性死
• 通過FADD的 DED區(Death effector domain)， Procaspase-8 被募集在DISC上。
• 聚集後Procaspase-8，通過自身或相互之間的切割產 生成熟的Caspase-8。
*
Procaspase8的啟動過程
*
ii）Caspase-9的啟動 • 細胞色素c （Cytochrome c）從線粒體釋放。 • 通過Apaf-1 (Apoptotic protease activating factor-1)的
因此，Caspase在細胞凋亡過程中的作用處於中心地 位。
*
二、死亡受體介導的凋亡途經
死亡受體均屬於腫瘤壞死因數受體（TNFR）超家族， 可與相應的配體（Ligand）結合後。 主要包括: •Fas/FasL、 •TNFR/TNF、 •TRAILR/TRAIL。
*
1．Fas/FasL 系統
1） Fas/FasL 蛋白：
*
•悉尼·佈雷諾建立了美麗線蟲（C elegans） 模型。
•約翰·蘇爾斯頓發現雌雄同體的美麗線蟲在發育成熟 過程中，1090個體細胞中必定有131個細胞死亡。 說明線蟲的每個細胞的位置、分裂與命運都是由遺 傳決定的程式所精確地預先確定的。 •羅伯特·霍維茨發現了控制細胞凋亡的第一個基因 Ced-3。
《细胞凋亡信号通路》课件
细胞增殖与细胞凋亡的平衡
研究细胞凋亡与细胞增殖之间的平衡关系，理解其在组织发育和肿瘤形成中的作用。
细胞凋亡与自噬的相互作用
探索细胞凋亡与自噬之间的相互影响，揭示其在维持细胞稳态和疾病发展中的作用。
细胞凋亡与细胞信号转导通路的关系
解析细胞凋亡与其他信号转导通路之间的联系和相互作用，为药物研发提供新的靶点。
01
02
03
肿瘤细胞通过抑制细胞凋亡信号通路，逃逸机体免疫监视，实现恶性增殖。
细胞凋亡信号通路的异常与肿瘤的发生、发展密切相关，为肿瘤的诊断和治疗提供了新的思路。
针对肿瘤细胞中细胞凋亡信号通路的异常，开发新型抗肿瘤药物和治疗策略，具有重要的临床意义。
神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病等，其发病机制与细胞凋亡信号通路的异常密切相关。
神经元细胞的凋亡是神经退行性疾病发生发展的重要病理过程，对神经元细胞的保护和凋亡的抑制是治疗神经退行性疾病的重要方向。
研究细胞凋亡信号通路在神经退行性疾病中的作用，有助于深入理解疾病的发病机制，为治疗提供新的思路和方法。
心肌细胞的凋亡可以导致心肌功能减退、心室重构等病理改变，进一步加重心血管疾病的发展。
细胞凋亡的调控机制
CATALOGUE
03
基因突变与细胞凋亡
基因突变可以影响细胞凋亡的敏感性，一些基因的突变可以促进或抑制凋亡过程。
基因组稳定性与细胞凋亡
基因组的稳定性对于细胞的生存和凋亡具有重要意义，某些基因与维持基因组稳定性相关，从而影响细胞凋亡。
基因表达调控
基因表达的改变是细胞凋亡的重要调控方式之一，某些基因在凋亡过程中被激活或抑制，从而影响细胞命运。
线粒体通路概述：线粒体通路是一种由线粒体释放的凋亡相关分子介导的凋亡信号转导通路。当细胞受到某些刺激时，线粒体会释放出凋亡相关分子，如细胞色素C和Smac等，这些分子会进一步激活下游的caspase级联反应，导致细胞凋亡。
介导细胞凋亡的信号通路ppt课件
蛋白
• MADD：活化MAP激酶的死亡结构域蛋白
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细胞凋亡的膜受体通路
• FASL+FAS
+FADD
•
凋亡诱导复合物（DISC）
• 胞质中游离的caspase8聚集到这个复合物上
• 细胞有足够caspase8
细胞caspase8浓度不够
• 死亡受体活化，
•
细胞凋亡
•
切割Bid tBid从胞质到线粒体 CtyC 释24 放
• 参与死亡受体信号转导的接头蛋白： （死亡结构 域蛋白death domain protein）
• TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白 • TNF+TNFRI（死亡结构域）+ TRADD—细胞凋
亡
• FADD：Fas相关死亡结构域蛋白 • FasL+Fas （死亡结构域） +FADD —细胞凋亡 • RIP：受体相互作用蛋白 • CRADD：含有死亡结构域的caspase和RIP接头
16
17
4、活性氧（ROS）的生成增加、 Ca 2+内流增加也以促进Cyt C的释放 ， 从而导致细胞损伤。
18
二、线粒体通透性转换孔(PTP) 开放
线粒体通透性 转换孔(PTP) 开放
内膜通透性增加
线粒体基质膨胀
膜电位崩溃、外膜破裂
外膜皱襞少，表面积小，易破裂
释放膜间促凋亡蛋白
诱导细胞凋亡
19
1、形态学特征：
空泡化
固缩
出芽
边集
凋亡时细胞的形态学改变
凋亡小体
5
2、生化特征： ⑴胞浆内Ca2+浓度升高。 ⑵DNA内切酶活性被激活升高，双链DNA在 核小体之间切断形成10~185bp为基数的有序 片段。
• MADD：活化MAP激酶的死亡结构域蛋白
23
细胞凋亡的膜受体通路
• FASL+FAS
+FADD
•
凋亡诱导复合物（DISC）
• 胞质中游离的caspase8聚集到这个复合物上
• 细胞有足够caspase8
细胞caspase8浓度不够
• 死亡受体活化，
•
细胞凋亡
•
切割Bid tBid从胞质到线粒体 CtyC 释24 放
• 参与死亡受体信号转导的接头蛋白： （死亡结构 域蛋白death domain protein）
• TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白 • TNF+TNFRI（死亡结构域）+ TRADD—细胞凋
亡
• FADD：Fas相关死亡结构域蛋白 • FasL+Fas （死亡结构域） +FADD —细胞凋亡 • RIP：受体相互作用蛋白 • CRADD：含有死亡结构域的caspase和RIP接头
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4、活性氧（ROS）的生成增加、 Ca 2+内流增加也以促进Cyt C的释放 ， 从而导致细胞损伤。
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二、线粒体通透性转换孔(PTP) 开放
线粒体通透性 转换孔(PTP) 开放
内膜通透性增加
线粒体基质膨胀
膜电位崩溃、外膜破裂
外膜皱襞少，表面积小，易破裂
释放膜间促凋亡蛋白
诱导细胞凋亡
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1、形态学特征：
空泡化
固缩
出芽
边集
凋亡时细胞的形态学改变
凋亡小体
5
2、生化特征： ⑴胞浆内Ca2+浓度升高。 ⑵DNA内切酶活性被激活升高，双链DNA在 核小体之间切断形成10~185bp为基数的有序 片段。
《细胞凋亡》幻灯片PPT
细胞坏死
apoptosis 概述
一般过程：因补体反响或烈性病毒感染破坏了质 膜，或者能量依赖性离子泵被破坏产生的钠钾等 离子沿着各自的浓度梯度进入细胞，从而导致细 胞吸水膨胀，最终破膜而死。
特征：线粒体膨胀，细胞骨架降解，溶酶体释放酶， 细胞核内染色质沉淀靠近核膜边，蛋白质合成下降， 由于膜破裂，出现炎症反响。
移，使骨架蛋白交联形成，有利于凋亡小体形成。
3〕激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录。
4〕Ca 2+在ATP的配合下使DNA舒展，暴露出核小体之 间的连接区内的酶切位点。
apoptosis
〔二〕细胞凋亡信号的转导
多样性：不同种类的细胞有不同的信号转导系统
偶联性：死亡信号的转导系统与细胞增殖、分化过 程中的信号转导系统在某些环节上有穿插、偶联。
apoptosis 概述
凋亡的病理意义
•器官功能障碍 •恶性肿瘤发生
apoptosis
细胞凋亡过程的三个阶段
• 诱导期 • 效应期 • 降解期
apoptosis
凋亡
诱导 +受体 因素
cAMP
死
Ca2+
亡
神经酰胺
信
〔第二信使〕 号
诱导期
Dnase激活 Caspases激活
降解期
凋亡相关基因激活
效应期 巨噬细胞吞噬 分解凋亡细胞
分布：造血细胞，上皮细胞，淋巴细胞等多 种瘤细胞
抗凋亡机制： •直接抗氧化 •抑制线粒体释放促凋亡蛋白质 •抑制凋亡调节蛋白对细胞的毒作用 •抑制凋亡蛋白酶的激活
P53基因
wtP53
修复受损的DNA，如修复失败那么诱导细胞
凋亡
射线，毒素
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身剪激活，它们启动 caspase 的级联 反应，使caspase-3、-6、-7激活，这 几种Caspase可降解胞内结构蛋白和功 能蛋白，最终导致细胞凋亡。
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Bcl-2 家族
◆Bcl-2 是 一 种 原 癌 基 因 ， 名 称 来 源 于 B 细 胞 淋 巴 瘤 / 白 血 病 -2(B-cell lymphoma/Leukemia-2，bcl-2)。
Lamin A ； keratin 18 PARP ； pro-caspase 6 ； DFF
PARP
6
★启动者（initiator）：如 caspase-8、9，受到信号后，能通 过自剪接而激活，然后引起 caspase 级联反应，如 caspase-8 可 依次激活 caspase-3、6、7。 ★执行者（executioner或effector）：如caspase-3、6、7，它们 可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通 过自催化或自剪接的方式激活； 细胞中还具有 caspase 的抑制因子，称为 IAPs（inhibitors of apoptosis proteins），属于一个庞大的蛋白家族。它们能通过 BIR 结构域（baculovirus IAP repeats domain）与 caspase 结合， 抑制其活性，如XIAP。
Bcl-2家族，结合抑制。
7
Caspase 自身以非活化的 Procaspase存在，其激活依赖于其他的 Caspase 在它的天冬氨酸位点裂解活化或自身活化。 Caspase-8自剪切活化，激活 Caspase-3，Caspase-7成为凋亡的执行者。 Caspase-3 激活 Caspase-6。 Caspase 可降解结构蛋白、信号蛋白、转录调控蛋白、周期蛋白等等。 Caspase 还可降解CAD的调节蛋白，释放出CAD，CAD进入细胞核降
◆根据功能和结构可将Bcl-2基因家族分为两类： -----抗凋亡的（anti-apoptotic），如：Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1； -----促进凋亡的（pro-apoptotic），如：Bax、Bak、Bad、Bid、Bim，在 促凋亡蛋白中还有一类仅含BH3结构，如Bid、Bad、PUMA。
解 DNA。 –CAD 为caspase-activated Dnase（脱氧核苷酸酶），存在于胞质中。
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细胞色素释 放引起的凋 亡（线粒体 凋亡通路）
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死亡受体凋亡通路
fas 又称作 APO-1， TNFR（ 肿瘤坏死因子受体）和 NGF 受体家族。 1993 年人白细胞分型国际会议统一命名为 CD95。 Fas 蛋白（受体）与 Fas 配体组成 Fas 系统，二者 的结合导致靶细胞走向凋亡。
生物信号转导
细胞凋亡信号通路
1
• （1）Caspase蛋白 • （2）线粒体凋亡通路 • （3）死亡受体介导的凋亡通路 • （4）p53蛋白 • （5）Bcl-2家族蛋白
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电子云密度大，黑
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细胞凋亡的途径主要有两条
★一条是通过胞外信号激活细胞内的凋亡 酶caspase ★一条是通过线粒体释放凋亡酶激活因子 激活caspase
Fas-associated death domain）的DD
区1结99合3，年而人后白F细AD胞D 分的型N国端际D会ED议区统一命名为 CD95。
（death effector domain）就能与
CaFspaasse蛋-8（白或（-1受0）体前）体与蛋白F结as合配，体组成 Fas 系统，二者 的形 co结m成p合DleIxS导C)致，(d靶引ea起细thc-胞aisnpd走ausce向i-n8g凋、1亡s0ig通n。a过lin自g
◆ bcl-2 蛋白，是膜的整合蛋白，主要存在于线粒体外膜、核膜及部分内质 网中。
◆ Bcl-2家族成员都含有1-4个Bcl-2同源结构域（BH1-4），并且通常羧基 末端有一穿膜的结构域 (transmembrane region，TM)。其中BH4是抗凋 亡蛋白所特有的结构域，BH3是与促进凋亡有关的结构域。
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=TNF
• Fas 具有三个富含半胱氨酸的胞外区 和一个称为死亡结构域（Death domain，DD）的胞内区。
• Fas 的配体 FasL（Fas ligand）与 Fas
结f合as后又，称Fa作s 三A聚PO化-使1，胞属内的TDNDF区肿构瘤坏死因子受体和 N象G改F变受，体然家后族与接。头蛋白FADD（
caspase-7（ICE-LAP3/Mch3/CMH-1）
caspase-8（FLICE/MACH/Mch5） caspase-9（AP6/Mch6） caspase-10（Mch4/FLICE2） caspase-11（ICH3）
底物 Pro-IL ； pro-caspase 3，7 PARP ； SREBP ； DFF ； DNA-PK
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Caspase 家族与凋亡
1、Caspase家族 Caspase属于半胱氨酸蛋白酶，相当于线虫中的ced-3，这些蛋白酶是
引起细胞凋亡的关键酶，一旦被信号途径激活，能将细胞内的蛋白质降解 ，使细胞不可逆的走向死亡。它们均有以下特点： ①酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲核性； ②裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键，所以命名为caspase（ Cysteine aspartic acid specific protease ），方便起见称之为凋亡酶； ③都是由两大、两小亚基组成的异四聚体，大、小亚基由同一基因编码， 前体被切割后产生两个活性亚基。
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caspase 超家族成员及其相应底物
名称及其别名 caspase-1（ICE） caspase-2（Nedd-2/ICH1） caspase-3（apopain/CPP32/Yama） caspase-4（Tx/ICH2/ICE rel-II） caspase-5（ICE rel-III/TY） caspase-6（Mch2）
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Bcl-2 家族
◆Bcl-2 是 一 种 原 癌 基 因 ， 名 称 来 源 于 B 细 胞 淋 巴 瘤 / 白 血 病 -2(B-cell lymphoma/Leukemia-2，bcl-2)。
Lamin A ； keratin 18 PARP ； pro-caspase 6 ； DFF
PARP
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★启动者（initiator）：如 caspase-8、9，受到信号后，能通 过自剪接而激活，然后引起 caspase 级联反应，如 caspase-8 可 依次激活 caspase-3、6、7。 ★执行者（executioner或effector）：如caspase-3、6、7，它们 可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通 过自催化或自剪接的方式激活； 细胞中还具有 caspase 的抑制因子，称为 IAPs（inhibitors of apoptosis proteins），属于一个庞大的蛋白家族。它们能通过 BIR 结构域（baculovirus IAP repeats domain）与 caspase 结合， 抑制其活性，如XIAP。
Bcl-2家族，结合抑制。
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Caspase 自身以非活化的 Procaspase存在，其激活依赖于其他的 Caspase 在它的天冬氨酸位点裂解活化或自身活化。 Caspase-8自剪切活化，激活 Caspase-3，Caspase-7成为凋亡的执行者。 Caspase-3 激活 Caspase-6。 Caspase 可降解结构蛋白、信号蛋白、转录调控蛋白、周期蛋白等等。 Caspase 还可降解CAD的调节蛋白，释放出CAD，CAD进入细胞核降
◆根据功能和结构可将Bcl-2基因家族分为两类： -----抗凋亡的（anti-apoptotic），如：Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1； -----促进凋亡的（pro-apoptotic），如：Bax、Bak、Bad、Bid、Bim，在 促凋亡蛋白中还有一类仅含BH3结构，如Bid、Bad、PUMA。
解 DNA。 –CAD 为caspase-activated Dnase（脱氧核苷酸酶），存在于胞质中。
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细胞色素释 放引起的凋 亡（线粒体 凋亡通路）
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死亡受体凋亡通路
fas 又称作 APO-1， TNFR（ 肿瘤坏死因子受体）和 NGF 受体家族。 1993 年人白细胞分型国际会议统一命名为 CD95。 Fas 蛋白（受体）与 Fas 配体组成 Fas 系统，二者 的结合导致靶细胞走向凋亡。
生物信号转导
细胞凋亡信号通路
1
• （1）Caspase蛋白 • （2）线粒体凋亡通路 • （3）死亡受体介导的凋亡通路 • （4）p53蛋白 • （5）Bcl-2家族蛋白
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电子云密度大，黑
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细胞凋亡的途径主要有两条
★一条是通过胞外信号激活细胞内的凋亡 酶caspase ★一条是通过线粒体释放凋亡酶激活因子 激活caspase
Fas-associated death domain）的DD
区1结99合3，年而人后白F细AD胞D 分的型N国端际D会ED议区统一命名为 CD95。
（death effector domain）就能与
CaFspaasse蛋-8（白或（-1受0）体前）体与蛋白F结as合配，体组成 Fas 系统，二者 的形 co结m成p合DleIxS导C)致，(d靶引ea起细thc-胞aisnpd走ausce向i-n8g凋、1亡s0ig通n。a过lin自g
◆ bcl-2 蛋白，是膜的整合蛋白，主要存在于线粒体外膜、核膜及部分内质 网中。
◆ Bcl-2家族成员都含有1-4个Bcl-2同源结构域（BH1-4），并且通常羧基 末端有一穿膜的结构域 (transmembrane region，TM)。其中BH4是抗凋 亡蛋白所特有的结构域，BH3是与促进凋亡有关的结构域。
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=TNF
• Fas 具有三个富含半胱氨酸的胞外区 和一个称为死亡结构域（Death domain，DD）的胞内区。
• Fas 的配体 FasL（Fas ligand）与 Fas
结f合as后又，称Fa作s 三A聚PO化-使1，胞属内的TDNDF区肿构瘤坏死因子受体和 N象G改F变受，体然家后族与接。头蛋白FADD（
caspase-7（ICE-LAP3/Mch3/CMH-1）
caspase-8（FLICE/MACH/Mch5） caspase-9（AP6/Mch6） caspase-10（Mch4/FLICE2） caspase-11（ICH3）
底物 Pro-IL ； pro-caspase 3，7 PARP ； SREBP ； DFF ； DNA-PK
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Caspase 家族与凋亡
1、Caspase家族 Caspase属于半胱氨酸蛋白酶，相当于线虫中的ced-3，这些蛋白酶是
引起细胞凋亡的关键酶，一旦被信号途径激活，能将细胞内的蛋白质降解 ，使细胞不可逆的走向死亡。它们均有以下特点： ①酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲核性； ②裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键，所以命名为caspase（ Cysteine aspartic acid specific protease ），方便起见称之为凋亡酶； ③都是由两大、两小亚基组成的异四聚体，大、小亚基由同一基因编码， 前体被切割后产生两个活性亚基。
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caspase 超家族成员及其相应底物
名称及其别名 caspase-1（ICE） caspase-2（Nedd-2/ICH1） caspase-3（apopain/CPP32/Yama） caspase-4（Tx/ICH2/ICE rel-II） caspase-5（ICE rel-III/TY） caspase-6（Mch2）