HER2阳性转移性乳腺癌多线靶向治疗耐药后再次使用曲妥珠单抗疗效及预后分析
最新关于药品“曲妥珠单抗”的认识
3. 曲妥珠单抗在全球的销售额持续增长，显示出其在肿瘤治疗 领域的重要地位。
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3. 曲妥珠单抗在癌症治疗中 的应用已经得到了广泛的认 可，是许多患者的重要治疗 选择之一。
2. 曲妥珠单抗在免疫疗法中的应用。
1. 曲妥珠单抗在免疫疗法 中主要用于治疗HER2阳性的 乳腺癌和胃癌。
2. 通过激活人体免疫系 统，曲妥珠单抗能够有效 地攻击癌细胞，提高患者 的生存率。
3. 曲妥珠单抗的使用需要 在医生的指导下进行，以确 保其安全性和有效性。
最新关于药品“曲妥珠单抗”的认 识
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一、曲妥珠单抗的基本概念
1. 什么是曲妥珠单抗？
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1. 曲妥珠单抗是一种针 对HER2阳性乳腺癌的靶向 治疗药物，能够特异性地 结合HER2受体，抑制肿瘤 细胞的生长和扩散。
2. 曲妥珠单抗是由基因工 程技术制备的一种人源化单 克隆抗体，通过与HER2受体 结合，阻断其信号传导通路 ，从而抑制肿瘤细胞的增殖 和转移。
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及时发现并处理可能出现的副作用。
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2. 曲妥珠单抗的使用必须在医生的指导下进行，严格按照医 生的处方和建议使用。
1. 在使用曲妥珠单抗前，患者需要接受详细的医学评估，包 括身体状况、病情严重程度等。
四、曲妥珠单抗的研究进展
1. 曲妥珠单抗的最新研究成果是什么？
1. 曲妥珠单抗在治疗HER2阳性乳腺癌的最新研究中，显示出了 显著的疗效和较低的副作用。
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3. 曲妥珠单抗的主要成分是 经过基因工程技术改造的人 源化单克隆抗体，用于治疗 HER2阳性乳腺癌。
曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的机制耐药及对策
HER2阳性乳腺癌术后辅助曲妥珠单抗治疗
临床研究结果表明，曲妥珠单抗用于Her-2阳性 早期乳腺癌术后辅助治疗，可明显降低复发和死 亡。美国综合癌症网(NCCN)和中国cNCCN乳腺癌 临床实践指南都将曲妥珠单抗辅助治疗写入其中。
适应证： 原发肿瘤>1.0 cm时，推荐使用曲妥珠单抗 原发肿瘤在>0.5 cm但<1.0 cm时，可考虑使用 Her-2/neu基因过表达
主要内容
1 乳腺癌流行病学
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HER2
3 曲妥珠单抗治疗原理
4 曲妥珠单抗耐药机制 5 耐药解决方法
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耐药
曲妥珠单抗单药的有效率也为12%～34%，
中位缓解期约9个月，许多患者在接受治疗
的12个月内出现疾病进展。
曲妥珠单抗与HER2结合异常
曲妥珠单抗结合至HER2的位点位于HER2胞 外段的近端。MUC4是细胞表面粘蛋白，一 些研究证实鼠MUC4能够遮盖曲妥珠单抗与 HER2的结合位点，降低曲妥珠单抗的作用。
鼠MUC4存在表皮生长因子（EGF）样结构域，
因此也能够诱导HER2的酪氨酸磷酸化。
EGRF家族其他受体或配体水平的改变
EGRF家族
EGRF
HER1
HER2
HER3
EGRF家族其他受体或配体水平的改变
EGRF HER1 HER3 HER4
可以通过与自身或是其他受体形成同二聚
体或是异二聚体而激活PI3K和MAPK信号通 路。
曲妥珠单抗
曲妥珠单抗
在体外及动物实验中均显示可抑制HER2过 度表达的肿瘤细胞的增殖。 曲妥珠单克隆抗体是抗体依赖的细胞介导 的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。其介 导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞 中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产 生。
PHENIX研究：为更多HER2阳性转移性乳腺癌患者提供生存获益
PHENIX研究：为更多HER2阳性转移性乳腺癌患者提供生存获益大约20%的乳腺癌患者存在人表皮生长因子受体2(HER2)过表达或HER2基因扩增的情况，HER2阳性乳腺癌侵袭性强，预后较差。
但幸运的是，抗HER2靶向药物的研发上市为此类患者提供了更长的生存期。
近几年陆续有靶向HER2的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)上市用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌，曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、来那替尼、吡咯替尼等。
吡咯替尼是一种小分子、不可逆、泛ErbB受体TKI，靶向作用于HER1、HER2和HER4。
I期研究证实吡咯替尼单药或联合卡培他滨在既往未接受治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者中应用耐受性良好。
PHENIX研究是由中国人民解放军总医院江泽飞教授领导开展的一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究，评估吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性局部复发或转移性乳腺癌的疗效和安全性。
研究结果已在2019 ASCO上进行口头报告，并于2020年发表于Translational Breast Cancer Research。
PHENIX研究纳入既往经曲妥珠单抗和紫衫类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，随机2：1分为吡咯替尼+卡培他滨组或安慰剂+卡培他滨组。
由研究者决定安慰剂组在出现进展时是否继续接受吡咯替尼单药治疗。
主要研究终点为独立审查委员会(IRC)评估的PFS。
吡咯替尼+卡培他滨较安慰剂+卡培他滨显著改善生存获益PHENIX研究共筛选357例患者，其中279例接受随机分组。
研究结果显示，IRC评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS较安慰剂+卡培他滨组延长7个月(11.1个月vs 4.1个月, P<0.001)，疾病进展或死亡风险降低82%(HR, 0.18 95% CI,0.13−0.26，P<0.001)。
研究者评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS为10.9个月，安慰剂+卡培他滨组为4.1个月(P<0.001)；研究者评估与IRC评估相差不大。
进展的复发转移性乳腺癌中曲妥珠单抗的再使用
瑚ｐ０璐ｅ）均超过了６个月。该研究说明曲妥珠单抗无论作为单
药治疗还是联合治疗，对于进展后的复发转移性乳腺癌是安 全的。 三、继续使用曲妥珠单抗对进展的复发转移性乳腺癌的有
２００４～２００ｒ７年一些回顾性的临床数据表明：治疗进展的复
发转移性乳腺癌，停止和继续使用曲妥珠单抗两者间相比，继续 使用曲妥珠单抗有获益。但由于缺乏前瞻性的数据。这些结论 似乎投有足够的说服力ｕ”Ｊ。
（｝炳４８９）的结论是在转移性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗联用化
疗能够显著延长疾病进展时间提高总生存。基础试验中，患者
都有较高的肿瘤负荷，一半以上的患者有３个部位以上的转移 病灶。患者分为两组，第ｌ组仅接受化疗，第２组接受化疗＋曲 妥珠单抗。在Ｈ０６５９实验中。把第１组中１５４例进展的患者再 分为两组，其中一组１０５例（６８％）接受化疗及曲妥珠单抗治疗， 另外一组４９例仅接受曲妥珠单抗治疗。第２组中９３一例进展的 患者也分为两组，其中一组７ｌ例（７６％）接受化疗及曲妥珠单抗 治疗，另外一组２２例仅接受曲妥珠单抗治疗。 扩展试验中，第ｌ组中５６％发生严重副作用，第２组中４７％
・综述－ 进展的复发转移性乳腺癌中曲妥珠单抗的再使用
钟颖孙强张晓辉
人表皮因子生长受体（Ｈｅｒ＿２）是乳腺癌重要的预后指标，同 时也是靶向Ｈｅｒ－２药物的重要预测指标。靶向Ｈｅｒ－２的人源化 单克隆抗体——曲妥珠单抗在Ｈｅｒ－２阳性的乳腺癌患者（新）辅 助治疗中占有重要地位。并且曲妥珠单抗是一线治疗Ｈ盱－２阳性 的复发转移性乳腺癌的关键药物。对于正在或曾经使用曲妥珠 单抗的Ｈｗ－２阳性的复发转移性乳腺癌患者，如果疾病出现进 展，有多个艋床研究证明继续使用曲妥珠单抗是安全并且有效 的。此外改用拉帕替尼或者曲妥珠单抗联合拉帕提尼也是可以 选择的治疗方案。 一、曲妥珠单抗在乳腺癌治疗中的重要地位 Ｈｅｒ．２是乳腺癌重要的预后指标，同时也是靶向Ｈｅｒ＿２药物 的重要预测指标““。靶向Ｈｅｒ－２药物治疗的指征是Ｈｅｒ＿２阳性 的乳腺癌。目前判断Ｈｅｒ．２状态的推荐方法为免疫组化（ＩＨｃ） 和荧光原位杂交（Ｆ１ＳＨ）检测。最新的Ｈｅｒ．２阳性定义为：ＩＨｃ （３＋，浸润癌中超过３０％的肿瘤细胞有均匀一致的核膜染色） 或在兀ｓＨ检测中每个核大于６个基因拷贝或比值大于２．２¨Ｊ。 对复发转移的乳腺癌患者．首选含曲妥珠单抗的治疗。根据患者 既往（新）辅助治疗的用药情况，选择合适的方案。对于Ｈｅｒ－２ 阴性的复发转移性乳腺癌患者，为了争取治疗的机会，可以进行 Ｈｅｒ．２的重新检测，可以用原发肿瘤病灶进行检测，但用复发转 移病灶进行检测，效果更好。 多项大型临床研究涉及曲妥珠单克隆抗体与各种化疗方案 联合或序贯应用的分析和比较。ＢｃＩＲＧ００６研究、ＮｓＡＢＰＢ－３１研 究和ＮｃＣＴＧＮ９８３ｌ研究的结果显示曲妥珠单克隆抗体联合化疗 可以给患者带来明显的生存收益ｍｊ。ＨＥＲＡ试验则显示在辅助 化疗后序贯使用曲妥珠单克隆抗体同样可使患者受益一１。 效性 （Ｈ０６４８９）中２４７例再次进展的转移性乳腺癌患者。该基础试验
2024年曲妥珠单抗市场发展现状
曲妥珠单抗市场发展现状简介曲妥珠单抗（Trastuzumab）是一种用于治疗HER2阳性乳腺癌和胃癌的单克隆抗体药物。
曲妥珠单抗的研发和应用，对乳腺癌和胃癌患者的治疗带来了重大的突破。
在过去的几年中，曲妥珠单抗在市场上取得了巨大的成功，成为了一种重要的治疗药物。
本文将对曲妥珠单抗市场发展现状进行详细的分析。
曲妥珠单抗的优势曲妥珠单抗具有以下几个优势，使其在市场上占据重要地位：1.高度有效的抗癌药物：曲妥珠单抗通过抑制HER2受体诱导的信号传导途径，能有效抑制肿瘤细胞的生长和增殖，对乳腺癌和胃癌的治疗有显著疗效。
2.目标靶向治疗：曲妥珠单抗能够专门针对HER2受体进行结合，避免对正常细胞的不必要损伤，减少了患者的副作用。
3.多种治疗方法的结合应用：曲妥珠单抗可以单独应用，也可以与其他抗癌药物、放疗或手术等治疗方法进行联合应用，提高了治疗效果。
曲妥珠单抗市场的发展现状曲妥珠单抗市场在过去的几年中取得了快速增长，并且有望在未来继续保持良好的发展势头。
以下是曲妥珠单抗市场的发展现状的详细分析：市场规模曲妥珠单抗在乳腺癌和胃癌领域的治疗中已经得到了广泛应用。
根据最新的研究数据显示，曲妥珠单抗市场在过去几年中以每年10%的速度增长，在未来几年中有望继续保持良好的增长势头。
主要市场地区曲妥珠单抗在全球范围内的市场都取得了显著的成绩。
目前，北美和欧洲是曲妥珠单抗的主要市场地区，占据了全球市场的大部分份额。
亚太地区和拉丁美洲市场也在逐渐增长，预计在未来几年中会成为曲妥珠单抗市场的重要增长动力。
竞争态势曲妥珠单抗市场存在一些主要的竞争对手，包括其他抗HER2药物和免疫治疗药物等。
然而，由于曲妥珠单抗的独特优势和疗效，以及其成熟的研发和生产技术，使其在市场上具有一定的竞争优势。
市场趋势未来曲妥珠单抗市场有望出现以下几个明显的趋势：1.创新药物的研发：随着科技的进步和医疗需求的增加，曲妥珠单抗的研发将继续进行，可能会出现更加高效的新药物。
德曲妥珠单抗对比恩美曲妥珠单抗二线治疗HER2_阳性转移性乳腺癌的成本-效用分析
·药物经济学·德曲妥珠单抗对比恩美曲妥珠单抗二线治疗HER 2阳性转移性乳腺癌的成本-效用分析Δ武亚楠＊，吴方，侯艳红 #（中国药科大学国际医药商学院，南京 211198）中图分类号 R 956；R 979.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2024）02-0204-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.02.14摘要 目的 评估德曲妥珠单抗（T-DXd ）对比恩美曲妥珠单抗（T-DM 1）二线治疗HER 2阳性转移性乳腺癌的经济性，为临床用药方案的选择及医疗卫生决策提供依据。
方法 基于DESTINY-Breast 03试验构建分区生存模型，以3周为循环周期，模拟至患者终身。
以质量调整生命年（QALY ）作为产出指标并计算增量成本-效果比（ICER ），再利用敏感性分析验证基础分析结果的稳健性，以此来比较T-DXd 与T-DM 1二线治疗HER 2阳性转移性乳腺癌的经济性。
结果 在以3倍我国2022年人均国内生产总值（GDP ）为意愿支付阈值（257 094元/QALY ）的前提下，使用T-DXd 方案的患者在获得增量效用（0.69 QALYs ）的同时也需要支付更多成本，ICER 值为1 850 478.40元/QALY 。
单因素敏感性分析结果显示，对ICER 影响较大的因素有无进展生存期状态效用值、T-DXd 价格、成本贴现率等，但这些参数在合理范围内波动均不能使基础分析结果发生翻转。
概率敏感性分析结果显示，当WTP 的阈值上升为1 500 400元/QALY 时，T-DXd 方案具有经济性的概率为50%。
情境分析结果也验证了基础分析结果的稳健性。
结论 在以3倍我国人均GDP 为意愿支付阈值的前提下，与T-DM 1方案相比，T-DXd 二线治疗HER 2阳性转移性乳腺癌不具有经济性。
关键词 德曲妥珠单抗；恩美曲妥珠单抗；HER 2阳性转移性乳腺癌；分区生存模型；成本-效用分析Cost -utility analysis of trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in the second -line treatment for HER 2-positive metastatic breast cancerWU Yanan ，WU Fang ，HOU Yanhong （School of International Pharmaceutical Business ，China Pharmaceutical University ，Nanjing 211198，China ）ABSTRACTOBJECTIVE To evaluate the cost-effectiveness of trastuzumab deruxtecan （T-DXd ） versus trastuzumab emtansine（T-DM 1） in the second-line treatment of HER 2-positive metastatic breast cancer ， and to provide a basis for the selection of clinical medication regimen and medical and health decisions. METHODS Based on the clinical trial DESTINY-Breast 03， a partitioned survival model was constructed ， with a cycle of 3 weeks as the simulation of patients ’ lifetime. The incremental cost-effectiveness ratio （ICER ） was calculated by using quality-adjusted life years （QALY ） as output indicators ， and sensitivity analysis was used to verify the robustness of the basic analysis results ； the cost-effectiveness of the second-line treatment for HER 2-positive metastatic breast cancer was compared between T-DXd and T-DM 1. RESULTS Under the premise of taking 3 times China ’s per capita gross domestic product （GDP ） in 2022 as the willingness-to-pay threshold （257 094 yuan/QALY ）， the T-DXd group also needed to pay more cost compared with T-DM 1 group while obtaining incremental utility （0.69 QALYs ）， and the ICER value was 1 850 478.40 yuan/QALY . The results of univariate sensitivity analysis showed that progression-free survival state utility value ， T-DXd price ， cost discount rate were factors that had a great influence on ICER value ， but these parameters could not flip the basic analysis results within a reasonable range. In the probability sensitivity analysis ， when the threshold of willingness-to-pay rose to 1 500 400 yuan/QALY ， the probability of economic activity was 50% in the T-DXd regimen. The results of the scenario analysis also verified the robustness of the original research results. CONCLUSIONS Under the premise of 3 times China ’s per capita GDP as the WTP threshold ， compared with T-DM 1， T-DXd is not cost-effective in the second-line treatment of HER 2-positive metastatic breast cancer.KEYWORDStrastuzumab deruxtecan ； trastuzumab emtansine ； HER 2-positive metastatic breast cancer ； partitioned survivalmodel ； cost-utility analysis乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。
曲妥珠单抗 (Herceptin)使用说明书
曲妥珠单抗 (Herceptin)使用说明书曲妥珠单抗 (Herceptin) 使用说明书I. 药品信息曲妥珠单抗，商品名称为Herceptin，是一种单克隆抗体药物，用于治疗HER2阳性乳腺癌和HER2阳性转移性胃癌。
II. 药物治疗适应症曲妥珠单抗适用于以下症状的患者：1. HER2阳性乳腺癌：用于早期HER2阳性乳腺癌术后辅助治疗，以及未接受曲妥珠单抗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者的一线治疗和二线治疗。
2. HER2阳性转移性胃癌：与化疗药物联合使用可以作为一线治疗。
III. 药物使用方法1. 注射剂制剂：曲妥珠单抗为无色或淡黄色透明溶液，适用于静脉注射。
按患者体重和疾病状态确定治疗剂量和疗程。
2. 首次治疗：推荐首次治疗方案为：初始剂量为8mg/kg，随后每周维持剂量为6mg/kg，连续治疗至少为18个疗程。
3. 维持治疗：治疗后期，维持剂量为6mg/kg，每三周一次，直至疾病进展或不可耐受。
4. 药物注射后，应监测患者的生命体征和药物不良反应。
IV. 注意事项和禁忌症1. 使用曲妥珠单抗前，应评估患者的心脏功能，并进行相关监测。
2. 孕妇和哺乳期妇女应避免使用曲妥珠单抗。
3. 对曲妥珠单抗或其他成分过敏的患者禁止使用。
4. 使用曲妥珠单抗可能引发心脏毒性反应，如心衰、心律不齐等，需密切监测患者的心脏功能。
V. 不良反应1. 常见不良反应包括：恶心、呕吐、腹泻、疼痛、乏力、头痛、发热等。
2. 严重不良反应：包括肺炎、肺水肿、心衰、过敏反应等。
VI. 药物相互作用1. 药物相互作用可能影响曲妥珠单抗的疗效或增加不良反应的风险。
2. 与其他心脏毒性药物联用应注意风险。
VII. 储存和处理1. 曲妥珠单抗冷藏储存，并在2-8摄氏度下保存。
2. 不要冻结曲妥珠单抗。
3. 未使用的药品应按照规定的处置方法处理。
VIII. 有效期限1. 未拆封的曲妥珠单抗有效期为36个月。
2. 拆封后，避免阳光直射和潮湿环境，根据说明使用。
HERA研究：曲妥珠单抗可提高Her2阳性乳腺癌生存！
HERA研究：曲妥珠单抗可提高Her2阳性乳腺癌生存！本文由李医生原创如需转载，请附带此声明！小百科：赫赛汀（注射用曲妥珠单抗），适应症为转移性乳腺癌：本品适用于HER2 过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1 个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。
乳腺癌辅助治疗：本品单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2 过度表达乳腺癌的辅助治疗。
转移性胃癌：本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2过度表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。
曲妥珠单抗只能用于HER2过度表达的转移性胃癌患者，HER2过度表达的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3 或IHC2 /FISH 结果。
相关数据赫赛汀自1998年在美国上市以来，全球已有31多万名HER2阳性乳腺癌患者应用了该药物。
20％～30％的乳腺癌患者为HER2阳性研究发现， HER2蛋白与乳腺癌关系密切，大约有20％～30％的乳腺癌患者为HER2阳性，HER2促进了癌细胞分裂生长，肿瘤分化差，容易发生淋巴结转移，治疗效果不佳。
使用赫赛汀，乳腺癌复发风险降低46%～52%。
《新英格兰医学杂志》发表的一个国际多中心临床研究证实：使用了赫赛汀的HER2阳性患者复发的风险降低了46％。
并且，对于患者之前使用了何种化疗药物、其淋巴结是否是阳性，这些都不会影响赫赛汀的治疗效果。
赫赛汀联合化疗，复发风险降低52％，死亡风险降低33％北美的两项针对HER2阳性乳腺癌的临床试验中，在第4年时，赫赛汀联合化疗组与单纯化疗组比较，使用了赫赛汀的乳腺癌患者的复发风险降低了52%，死亡风险降低了33%。
39个国家5100名患者参加新临床研究：为验证赫赛汀的临床疗效，乳腺国际研究协作组在全世界39个国家、480个地点展开了名为HERA的临床研究，5100名HER2阳性乳腺癌患者参加此研究。
HER2-阳性乳腺癌靶向治疗研究进展
HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一，全世界每年约有 135万妇女发生乳腺癌，约33万妇女死于乳腺癌[1]，近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明显。
约20%-25%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor2，HER2）阳性。
HER2+乳腺癌患者预后差，术后复发风险高、生存期短[2-3]。
HER2是表皮生长因子受体家族（EGFR/HER1，HER2，HER3，HER4）中4成员之一，具有酪氨酸激酶活性，通过激活下游PI3K/Akt和Ras/Raf/Mek/MAPK信号通路，参与细胞的生长、活化和增殖过程。
针对乳腺癌以HER2为靶点的分子靶向治疗是近年来出现的有效的治疗途径，本文予以综述如下。
1 单克隆抗体1.1 曲妥珠单抗曲妥珠单克隆抗体（Trastuzumab）是人源化的重组抗HER-2单克隆抗体，95% 来自人和 5%来自鼠的IgG抗体。
曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于HE R-2的细胞外受体，通过降低细胞膜HER-2蛋白浓度、阻断HER-2介导的信号转导通路、加速HER-2受体蛋白降解、参与抗血管生成作用而导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡，以及通过ADCC诱导机体杀死肿瘤细胞。
曲妥珠单克隆抗体是作为针对HER-2靶点设计的首个分子靶向药物，明显提高了HER-2阳性乳腺癌的治疗效果，乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此展开。
目前曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管理局（F ood and Drug Administration，FDA）批准用于HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗以及晚期解救治疗[4]。
对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单药治疗到联合化疗均显示良好疗效。
单一药物曲妥珠单抗对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌安全有效，其作为一线药物的有效率为26%，HER-2（3+）患者有效率为35%[4];作为二、三线药物总有效率为15%，其中HER-2（3+）患者有效率为18%，且曲妥珠单抗能显著改善生活质量[5]。
HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展
HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一，全世界每年约有135 万妇女发生乳腺癌，约33万妇女死于乳腺癌[1]，近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明显。
约20%-25%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性。
HER2+乳腺癌患者预后差，术后复发风险高、生存期短[2-3]。
HER2 是表皮生长因子受体家族（EGFR/HER1，HER2，HER3，HER4）中4成员之一，具有酪氨酸激酶活性，通过激活下游PI3K/Akt 和Ras/Raf/Mek/MAPK信号通路，参与细胞的生长、活化和增殖过程。
针对乳腺癌以HER2为靶点的分子靶向治疗是近年来出现的有效的治疗途径，本文予以综述如下。
1 单克隆抗体1.1 曲妥珠单抗曲妥珠单克隆抗体（Trastuzumab）是人源化的重组抗HER-2单克隆抗体，95% 来自人和5% 来自鼠的IgG抗体。
曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于HER-2的细胞外受体，通过降低细胞膜HER-2蛋白浓度、阻断HER-2介导的信号转导通路、加速HER-2受体蛋白降解、参与抗血管生成作用而导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡，以及通过ADCC诱导机体杀死肿瘤细胞。
曲妥珠单克隆抗体是作为针对HER-2靶点设计的首个分子靶向药物，明显提高了HER-2阳性乳腺癌的治疗效果，乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此展开。
目前曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗以及晚期解救治疗[4]。
对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单药治疗到联合化疗均显示良好疗效。
单一药物曲妥珠单抗对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌安全有效，其作为一线药物的有效率为26%，HER-2（3+）患者有效率为35%[4];作为二、三线药物总有效率为15%，其中HER-2（3+）患者有效率为18%，且曲妥珠单抗能显著改善生活质量[5]。
多西他赛联合卡铂及曲妥珠单抗新辅助化疗对Ⅰ、Ⅱ期HER2阳性乳腺癌患者的疗效及生存预后的影响
多西他赛联合卡铂及曲妥珠单抗新辅助化疗对Ⅰ、Ⅱ期HER2阳性乳腺癌患者的疗效及生存预后的影响目的：研究多西他賽联合卡铂及曲妥珠单抗新辅助化疗对Ⅰ、Ⅱ期HER2阳性乳腺癌患者的疗效及生存预后的影响。
方法：选取2017年1月-2019年1月佳木斯市中心医院收治的113例患者，按照随机数字表法将其分为研究组（n=56）及对照组（n=56）。
对照组实施多西他赛联合卡铂新辅助化疗，研究组则在对照组的基础上增用曲妥珠单抗。
比较两组疗效、HER2阴性表达情况、毒副反应发生情况、血清肿瘤相关炎症指标[白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）及白细胞介素-1β（IL-1β）]。
结果：研究组总有效率及疾病控制率均高于对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。
化疗后，研究组HER2阴性表达率高于对照组，而HER2强阳性表达率低于对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。
两组恶心呕吐、骨髓抑制、心脏毒性、肝功能损害发生率比较，差异均无统计学意义（P0.05）。
化疗后，研究组血清IL-6、IL-8及IL-1β水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。
结论：Ⅰ～Ⅱ期HER2阳性乳腺癌患者经多西他赛联合卡铂及曲妥珠单抗新辅助化疗的疗效显著，可下调血清肿瘤相关炎症因子水平。
【关键词】乳腺癌人表皮生长因子受体2 多西他赛卡铂曲妥珠单抗Effect and Survival Prognosis of Neoadjuvant Chemotherapy with Docetaxel Combined with Carboplatin and Trastuzumab in Patients with Stage Ⅰ，Ⅱ HER2-positive Breast Cancer/SUN Yan. //Medical Innovation of China，2022，19（12）：-119[Abstract] Objective：To study the effect and survival prognosis of neoadjuvant chemotherapy with Docetaxel bined with Carboplatin and Trastuzumab in patients with stage Ⅰ，Ⅱ HER2-positive breast cancer. Method：A total of 113 patients admitted to the Jiamusi Central Hospital from January 2017 to January 2019 were selected，they were randomly divided into study group （n=56）and control group （n=56）according to random number table method. The control group received Docetaxel bined with Carboplatin neoadjuvant chemotherapy，while the study group received Trastuzumab on the basis of the control group. Efficacy，HER2negative expression，incidence of toxic and side reactions，and serum tumor-related inflammation indicators [interleukin-6 （IL-6），interleukin-8 （IL-8）and interleukin-1 β （IL-1β）] were pared between two groups. Result：The total effective rate and disease control rate in the study group were higher than those in the control group，the differences were statistically significant （P0.05）. After chemotherapy，the negative HER2 expression rate in the study group was higher than that in the control group，while the strong HER2 positive expression rate was lower than that in the control group，the differences were statistically significant （P0.05）. There were no significant differences in the incidence of nausea and vomiting，bone marrow suppression，cardiotoxicity and liver function damage between two groups （P0.05）. After chemotherapy，the levels of serum IL-6，IL-8 and IL-1β in t he study group were lower than those in the control group，the differences were statistically significant （P0.05）. Conclusion：Neoadjuvant chemotherapy with Docetaxel bined with Carboplatin and Trastuzumab has significant efficacy in patients with stag e Ⅰ，Ⅱ HER2-positive breast cancer，which caneffectively down-regulate the levels of tumor associated inflammatory factors.[Key words] Breast cancer Human epidermal growth factor receptor 2 Docetaxel Carboplatin TrastuzumabFirst-author’s address：Jiamusi Central Hospital，Heilongjiang Province，Jiamusi __，Chinadoi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.12.029目前，临床上针对HER2阳性乳腺癌的治疗以手术为主，放化疗为辅[1-3]。
拉帕替尼对HER2阳性乳腺癌的靶向治疗及其耐药机制研究现状
拉帕替尼对HER2阳性乳腺癌的靶向治疗及其耐药机制研究现状【摘要】拉帕替尼是乳腺癌靶向治疗新药，是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制表皮生长因子受体1和2的酪氨酸激酶活性。
对于曲妥珠单抗耐药的转移性HER2阳性乳腺癌患者，拉帕替尼联合曲妥珠单抗或卡培他滨等双靶治疗效果更好，但其疗效仍受作用阶段、患者病情、用药群体等因素制约。
目前，拉帕替尼获得性化疗耐药可能与HER2基因、差异表达基因、信号通路、特殊靶蛋白等有关。
本文对拉帕替尼的作用机制、双靶治疗以及耐药机制的研究现状进行综述，更好的理解这些机制有助于为HER2阳性乳腺癌患者提供新的治疗方案。
【关键词】 HER2阳性；乳腺癌；拉帕替尼；靶向治疗；耐药乳腺癌是女性最常见的癌症，也是癌症死亡的主要原因。
拉帕替尼是HER2阳性癌症的二代靶向药物，作为曲妥珠单抗耐药病人的一线治疗用药，但获得耐药性仍是晚期癌症临床管理中的一重大挑战。
目前，拉帕替尼耐药机制尚不明朗。
近年来HER2靶向治疗显著提高了HER2阳性乳腺癌患者的生存率，但仍有部分患者无法从中获益。
因此有必要提高对拉帕替尼治疗乳腺癌及其耐药性等潜在的机制的认识，为HER2阳性乳腺癌患者探寻新的治疗策略。
1拉帕替尼作用机制拉帕替尼主要干扰肿瘤细胞增殖和生长所需的信号转导途径，从而发挥抗肿瘤活性。
作为HER2阳性乳腺癌的第二代靶向药物，拉帕替尼因其不同的作用机制在抗HER2治疗及双靶向治疗中显示出了优势。
拉帕替尼可逆和竞争性地抑制细胞内激酶区域的ATP结合位点并中断下游信号，即Raf、AKT、ERK和PLCγ，以限制HER1和HER2的磷酸化。
有研究表明，拉帕替尼可能通过抑制PI3K/AKT信号通路,增强FOXO3a蛋白、Bim蛋白的表达,引起细胞凋亡。
拉帕替尼诱导癌细胞凋亡机制还与抑制p-AKT、survivin蛋白表达有关。
拉帕替尼可降低PCNA的表达,降低HER-2阳性乳腺癌细胞的增殖能力。
曲妥珠单抗不良反应的研究进展
曲妥珠单抗不良反应的研究进展发布时间：2021-07-01T11:15:48.283Z 来源：《中国医学人文》2021年12期作者：齐雅楠秦溢阳[导读] 曲妥珠单抗（Trastuzumab）是一种重组的带有人的功能性齐雅楠1，秦溢阳21沈阳药科大学功能食品与葡萄酒学院食品科学与工程专业辽宁本溪 1170042沈阳药科大学药学院药学专业辽宁本溪 117004【摘要】曲妥珠单抗（Trastuzumab）是一种重组的带有人的功能性基因的抗人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)克隆抗体，临床用于治疗转移性乳腺癌、乳腺癌的辅助治疗和转移性胃癌。
曲妥珠单抗在临床使用时不良反应的发生率相对较高，主要包括胃肠道反应、输注反应、心脏毒性、背痛等，本文将从上述方面概述曲妥珠单抗及其不良反应。
【关键词】曲妥珠单抗;乳腺癌治疗;不良反应1曲妥珠单抗曲妥珠单抗(Herceptin ，赫赛汀)是由瑞士罗氏公司原研的一种DNA重组而来的人源化单克隆抗体，竞争性抑制人体表皮生长因子与HER-2的结合[1]，是特异性靶向原癌基因的药物。
1998年9月曲妥珠单抗被FDA批准使用，目前允许的适应症主要包括单药用于治疗HER-2阳性转移性乳腺癌(metastatic?breast?cancer，MBC);联合紫杉醇或者多西他赛用于HER-2阳性转移性乳腺癌; HER-2阳性的早期乳腺癌(earlybreast cancer，EBC)[2]; HER-2阳性转移性胃癌[3]。
研究证实[4]，曲妥珠单抗单独用药或协同使用时均可取得良好的抗肿瘤效果。
但是，曲妥珠单抗临床使用时不良反应发生率相对较高，包括：消化不良、输注反应、肌肉疼痛、心脏毒性等[5，6]。
本文主要概述曲妥珠单抗及其不良反应。
2胃肠道反应相关研究[7]表明，在曲妥珠单抗临床不良反应的构成比例中，消化不良位居榜首，占比为21.4%，并且随着患者年龄的增长发生率增高。
Her2阳性晚期乳腺癌靶向治疗的应用进展
Her2阳性晚期乳腺癌靶向治疗的应用进展乳腺癌是影响全球女性的恶性肿瘤，临床根据癌细胞表面蛋白的不同将其分为管腔上皮A型、B型、Her2阳性和三阴性，Her2的过表达可引起细胞的过度分化和增殖，同时还减少了凋亡的发生，因此患者Her2阳性乳腺癌具有侵袭性高、易远端转移、预后差等特点[1]。
传统依赖手术、放化疗的治疗方案不仅伤害性较大，而且治疗效果差强人意，目前已经逐渐被靶向治疗而取代，尤其是曲妥珠单抗的出现，使得临床Her2乳腺癌患者的治疗效果获得了明显的改善[2]。
然而部分患者对曲妥珠单抗会产生耐药而影响治疗效果，故随着临床诊疗技术和药物研发水平的不断进步和发展，也涌现出了更多的靶向治疗药物，如吡咯替尼、曲妥珠单抗-美坦新共轭复合物等，为越来越多的的Her2阳性患者提供了效果更加显著的用药方案选择[3-4]。
为了评价各类靶向治疗药物的临床疗效以及为临床相关研究为临床相关研究提供参考依据，本文特进行此次综述。
1曲妥珠单抗在Her2阳性晚期乳腺癌靶向治疗的应用乳腺癌患者接受化疗是靶向治疗出现前的主要方案，然而Her2阳性乳腺癌患者癌细胞表面蛋白的过度表达，容易对化疗药物产生耐药性；而曲妥珠单抗的出现，可以通过阻断癌细胞接受细胞生长的化学信号，从而有效抑制HER2阳性乳腺癌的发展。
毕大鹏[5]在研究中对乳腺癌患者分别给予常规化疗和联合曲妥珠单抗进行靶向治疗后发现，后者不仅治疗总有效率显著升高，而且用药不良反应发生率并无显著差异，同时还显著降低了患者治疗期间并发症的总发生率，肯定了曲妥珠单抗靶向治疗在乳腺癌患者治疗中的临床疗效和安全性。
王文玉等[6]在研究中同样对晚期乳腺癌患者应用了曲妥珠单抗治疗，结果与仅接受常规化疗的患者相比，不仅客观缓解率由18.46%显著提高到70.76%，而且还能够显著降低患者化疗后的血清学指标，说明曲妥珠单抗的应用不仅提高了治疗效果，而且还能够降低癌细胞的转移和扩散。
郑伊妮[7]在研究中也比较了曲妥珠单抗联合吉西他滨顺铂化疗方案对HER-2阳性晚期乳腺癌的疗效及生存率的影响，结果发现与单纯吉西他滨顺铂化疗方案相比，不仅治疗总有效率由22.86%提高到51.43%，而且病情控制率由60.00%提高到91.43%，同时患者1年生存率和2年生存率也由40.00%、17.14%增加到60.00%、34.29%，说明曲妥珠单抗联合吉西他滨顺铂化疗在HER-2阳性晚期乳腺癌中疗效显著。
HER2阳性转移性乳腺癌靶向治疗的回顾性分析
HER2阳性转移性乳腺癌靶向治疗的回顾性分析【摘要】目的：探讨Her2阳性转移性乳腺癌病人的有效治疗方法。
方法：回顾分析 2000-2016年Her2阳性转移性乳腺癌192例治疗的临床资料。
分为靶向药物+紫杉醇组98例，单纯紫杉醇治疗组94例。
对两组的治疗效果进行对比分析。
结果：靶向药物+紫杉醇治疗组治疗有效率为48.9%，明显高于紫杉醇组27.6%。
在疾病进展时间及总生存期明显高于单纯紫杉醇组。
结论：Her2靶向治疗药物曲妥珠单抗联合紫杉醇化疗相对于单纯紫杉醇化疗对Her2阳性转移性乳腺癌有显著的生存获益，有推广价值。
【关键词】 Her2阳性；转移性乳腺癌；靶向治疗；回顾分析Retrospectively analysedthe clinical data of HER2-positive metastatic breast cancer patients with anti-HER2 targeted therapyZhang Xin-fa1,zhi Xu-ting2(1.Shandong Province Coal Taishan Sanatorium,Taian271000,China ;2.Qilu Hospital of Shandong University)AbstractObjective:To study the effective treatment in HER2-positive metastatic breast cancer patients. Methods:Retrospectively analysed the clinical data of 192 patients with HER2-positive metastatic breast cancer during 2000-2016.There were 98 patients with Paclitaxel and anti-HER2 targeted therapy,the othersonly with Paclitaxel therapy.The therapeutic effects of two groupswere compared and analyzed.Results:The response rate of Paclitaxel and anti-HER2 targeted therapy group was 48.9%,the other was ony 27.6%.Itwas significantly higher.The data of TTPandOS in the first group patients was also obviously higher than other group.Conclusions:.Anti-HER2 targeted ther apy “Trastuzumab”and Paclitaxe treatment is more effective than Paclitaxel therapy to HER2-positive metastatic breast cancer patients.Keywords: HER2-positive;Metastatic breast cancer;Targeted therapy;Retrospectively analysis探讨靶向治疗药物曲妥珠单抗在Her2阳性转移性乳腺癌病人中的治疗效果和评估，回顾分析192例Her2阳性转移性乳腺癌病人，在应用紫杉醇化疗的基础上，使用抗Her2靶向治疗药物的研究组和未使用的对照组进行疗效对比和观察分析,现报道如下。
【1010】【JAMA】ER和HER2水平影响曲妥珠单抗的疗效：HERA试验再分析
【1010】【JAMA】ER和HER2⽔平影响曲妥珠单抗的疗效：HERA试验再分析整理：王鑫来源：肿瘤资讯HER2阳性早期乳腺癌HER2扩增和ER表达⽔平是否会影响曲妥珠单抗辅助治疗效果？对HERA试验中3037例样本⼆次分析，数据显⽰ER 且HER2⽔平低（FISH⽐值≥2到＜5）或雌激素受体α基因（ESR1）⾼表达的患者曲妥珠单抗辅助治疗获益减低。
HER2阳性乳腺癌抗HER2治疗后疗效不⼀致，三阳性乳腺癌ER可能⽐HER2更能预测曲妥珠单抗疗效。
背景HER2是乳腺癌患者重要预后指标，也是靶向抗HER2药物的疗效预测指标。
抗HER2药物适⽤于HER2扩增或蛋⽩过表达患者。
ER表达和HER2扩增⽔平呈负相关，HER2扩增越⾼ER表达越低（包括蛋⽩和mRNA⽔平），⼆者⽣物学关系复杂，ER和HER2可能都会影响曲妥珠单抗疗效。
在辅助治疗中ER表达⽔平⾼低与曲妥珠单抗获益关系还不明确。
有研究表明HER2 患者曲妥珠单抗新辅助治疗中与ER ⽐ER-患者完全病理缓解率低，提⽰雌激素信号通路可能影响抗HER2药物的疗效。
本项研究验证是否ER ⽽HER2低⽔平患者中曲妥珠单抗获益会下降。
研究内容HERA试验是⼀项国际、多中⼼、随机的临床试验，2001年⾄2005年⼊组HER2阳性早期乳腺癌5099例，在完成局部治疗和最低4周期化疗后，随机分为3组：第⼀组接受曲妥珠单抗治疗2年（1694例），第⼆组接受曲妥珠单抗治疗1年（1694例），第三组为观察组（1693例）。
激素受体阳性患者接受内分泌治疗。
主要和次要终点为意向研究⼈群（ITT）DFS和OS。
3037例（59.6%）患者ER免疫组化（IHC）检测和HER2的FISH检测为队列1。
615例（12.2%）⾏雌激素受体α基因（ESR1）和ERBB1的RNA检测为队列2（见图1）。
图1：研究分组和相应的风险⽐FISH检测HER2⽐值≥2到＜5为低⽔平，≥5为⾼⽔平。
伊尼妥单抗治疗HER-2阳性复发转移性乳腺癌的临床疗效观察王伟李苓李政玲
伊尼妥单抗治疗HER-2阳性复发转移性乳腺癌的临床疗效观察王伟李苓李政玲发布时间：2023-07-15T12:17:56.850Z 来源：《医师在线》2023年8期作者：王伟李苓李政玲[导读] 目的：评估真实世界中伊尼妥单抗治疗HER-2阳性复发或转移性乳腺癌患者的疗效、生存获益及安全性。
方法：收集30例多线治疗后，采用伊尼妥单抗为基础用药的HER-2 阳性复发转移性乳腺癌，分析其近期疗效、不良反应及生存情况。
结果：随访至2023年3月1日，客观缓解率70%，中位无进展生存期为5月。
主要的不良反应为骨髓抑制、乏力，其中10%（3/30）的发生1-2度骨髓抑制，20%（6/30）的患者发生1级乏力、腹胀，考虑与化疗药物连用有关，可耐受。
结论：伊尼妥珠单抗为基础的方案用于HER-2阳性复发转移性乳腺癌患者有较好的近期疗效，安全性高，值得进一步大样本随访观察对比研究。
1. 滕州市中心人民医院肿瘤科2. 滕州市中心人民医院肿瘤科3.滕州市妇幼保健院手术室摘要：目的：评估真实世界中伊尼妥单抗治疗HER-2阳性复发或转移性乳腺癌患者的疗效、生存获益及安全性。
方法：收集30例多线治疗后，采用伊尼妥单抗为基础用药的HER-2 阳性复发转移性乳腺癌，分析其近期疗效、不良反应及生存情况。
结果：随访至2023年3月1日，客观缓解率70%，中位无进展生存期为5月。
主要的不良反应为骨髓抑制、乏力，其中10%（3/30）的发生1-2度骨髓抑制，20%（6/30）的患者发生1级乏力、腹胀，考虑与化疗药物连用有关，可耐受。
结论：伊尼妥珠单抗为基础的方案用于HER-2阳性复发转移性乳腺癌患者有较好的近期疗效，安全性高，值得进一步大样本随访观察对比研究。
关键词：伊尼妥单抗；近期疗效；不良反应；晚期Her2阳性乳腺癌HER2 阳性乳腺癌患者，恶化程度迅速，更易复发，预后较差，生存时间短；而特异的靶点药物（曲妥珠单抗等）通过抑制 HER2 扩增，可延长 HER2 乳腺癌患者的存活率和改善转移性或复发患者的病发程度。
PHENIX研究：为更多HER2阳性转移性乳腺癌患者提供生存获益
PHENIX研究：为更多HER2阳性转移性乳腺癌患者提供生存获益大约20%的乳腺癌患者存在人表皮生长因子受体2(HER2)过表达或HER2基因扩增的情况，HER2阳性乳腺癌侵袭性强，预后较差。
但幸运的是，抗HER2靶向药物的研发上市为此类患者提供了更长的生存期。
近几年陆续有靶向HER2的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)上市用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌，曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、来那替尼、吡咯替尼等。
吡咯替尼是一种小分子、不可逆、泛ErbB受体TKI，靶向作用于HER1、HER2和HER4。
I期研究证实吡咯替尼单药或联合卡培他滨在既往未接受治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者中应用耐受性良好。
PHENIX研究是由中国人民解放军总医院江泽飞教授领导开展的一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究，评估吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性局部复发或转移性乳腺癌的疗效和安全性。
研究结果已在2019 ASCO上进行口头报告，并于2020年发表于Translational Breast Cancer Research。
PHENIX研究纳入既往经曲妥珠单抗和紫衫类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，随机2：1分为吡咯替尼+卡培他滨组或安慰剂+卡培他滨组。
由研究者决定安慰剂组在出现进展时是否继续接受吡咯替尼单药治疗。
主要研究终点为独立审查委员会(IRC)评估的PFS。
吡咯替尼+卡培他滨较安慰剂+卡培他滨显著改善生存获益PHENIX研究共筛选357例患者，其中279例接受随机分组。
研究结果显示，IRC评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS较安慰剂+卡培他滨组延长7个月(11.1个月vs 4.1个月, P<0.001)，疾病进展或死亡风险降低82%(HR, 0.18 95% CI,0.13−0.26，P<0.001)。
研究者评估的吡咯替尼+卡培他滨组中位PFS为10.9个月，安慰剂+卡培他滨组为4.1个月(P<0.001)；研究者评估与IRC评估相差不大。
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ｗｉｔｈ ＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ（ＭＢＣ）ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｓｕｃｃｅｓｓｉｖｅ
ｍｕｌｔｉ－ｌｉｎｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ２００８
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ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ
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ｏｕｒ
Ｔｈｅ ｄａｔａ ｏｆ ２９ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ＭＢＣ ｗｅｒｅ
ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｔｈｅ ｔｉｍｅ・ｔｏ－ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ（７ｒｒＰ）ｏｆ ｐｒｉｏｒ ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｔｈｅｒａｐｙ ｗａｓ ａｎ ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｏｆ ｍｅｄｉａｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ—ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ（ＰＦＳ）（Ｐ＜０．０００１）ａｎｄ ｔｈｅ ｄｕｒａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｔｏ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ
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主堡医堂苤查！！！！生！旦！旦筮墅鲞箜！塑盟堕！丛型』￡丛塑：』塑！！翌！：垫！！：ｙ！！：！！：塑坠！
．临床研究．
ＨＥＲ２阳性转移性乳腺癌多线靶向治疗
耐药后再次使用曲妥珠单抗疗效
及预后分析
边莉 江泽飞 【摘要】 王涛 宋金洁 郭芸菲 张会强 张少华 吴世凯 宋三泰
目的探讨ＨＥＲ２阳性转移性乳腺癌患者在多线靶向治疗相继耐药后，再度使用曲妥
杉类以及曲妥珠单抗治疗后，其中８例患者首次曲 妥珠单抗治疗未出现疾病进展仅由于无法承受治疗 费用而停药，２１例患者首次曲妥珠单抗治疗出现疾 病进展。所有患者拉帕替尼（联合卡培他滨）治疗
析患者疾病和既往治疗因素对再次使用曲妥珠单抗 治疗ＰＦＳ和０ｓ的影响，采用Ｌｏｇ—ｒａｎｋ检验进行单
因素分析，采用Ｃｏｘ比例风险回归模型进行多因素
（ＰＦＳ）定义为治疗开始至疾病进展或任何原因导致 的死亡之间的时间，总生存期（ＯＳ）定义为治疗开始 至任何原因导致的死亡之间的时间。
三、统计学方法 采用Ｆｉｓｈｅｒ精确概率法比较总体有效率和临床
获益率，采用Ｌｏｇ—ｒａｎｋ检验比较ＰＦＳ和ＯＳ。为了分
学院附属医院乳腺肿瘤科治疗的ＨＥＲ２阳性转移性 乳腺癌患者２９例，所有患者既往均应用葸环类、紫
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ｗｉｔｈ ＨＥＲ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ＭＢＣ ｓｈｏｕｌｄ ｂｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｃｏｎｔｉｎｕａｌｌｙ ｗｉｔｈ ａｎｔｉ—ＨＥＲ２ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ．
性（ＨＥＲ２基因与染色体１７比值＞２．２）。所有患者
均具有可测量病灶。患者在治疗前均已签署治疗知 情同意书。此研究经医院伦理委员会批准进行。 二、治疗、评估及观察指标 患者第１次应用曲妥珠单抗治疗：首剂每３周
８
进展患者８例，在拉帕替尼联合卡培他滨治疗进展
后，再次应用曲妥珠单抗治疗疗效对比（表１）：总体 有效率５．０％比１２．５％（Ｐ＝０．４８）；临床获益率 ２８．６％比２５．０％（Ｐ＝１．０）；中位ＰＦＳ ３．４个月比 ３．０个月（ＨＲ＝０．９９，Ｐ＝０．９８）；中位０Ｓ １７．６个月 比１４．９个月（ＨＲ＝０．８８，Ｐ＝０．８１）。 二、２ｌ例曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗耐药患者 疾病和治疗特征 患者疾病和既往治疗特征显示在表２中，其中
ｗｅｒｅ
ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ ｆｒｏｍ Ｊｕｌｙ
Ｊｕｌｙ
ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ．Ａ１ｌ ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｔｒｅａｔｅｄ
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１ａｐａｔｉｎｉｂ ａｎｄ ｒｅｔｒｅａｔｅｄ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ａｎｄ
主堡医堂苤查！！！！生！旦！旦筮！！鲞筮！塑盟生！丛型』￡！ｉ塑：』！！！！型！：！Ｑ！！：！！！：！！：盟！：！
ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ≤１ ｙｅａｒ（ＨＲ＝０．２６，Ｐ＝０．０３）ｗａｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｉｎ ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ ａｎａｌｙｓｉｓ． Ｍｅａｎｗｈｉｌｅ．ｔｈｅ ｄｅａｔｈ ｒｉｓｋ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｈｏｓｅ ｄｕｒａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｔｏ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ≤４ ｗｅｅｋｓ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ８９％ａｓ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ＴＦＰ ｏｆ ｐｒｉｏｒ ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ
Ｚｅ－ｆｅｉ，Ｅｍａｉｌ：ｊｉａｎｇｚｅｆｅｉ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｃｎ
Ｔｏ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】０ｂｊｅｃｔｉｖｅ
ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｉｎ ｔｈｅ
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ
分析，Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。上述内容均
采用ห้องสมุดไป่ตู้ＰＳＳ １６．０统计软件进行统计分析。 结 果
均出现疾病进展，再次使用曲妥珠单抗治疗直至疾
病进展或者死亡。ＨＥＲ２阳性定义为免疫组化方法 检测结果３＋或者ＦＩＳＨ基因扩增方法检测结果阳 效分析
一、２９例再次使用曲妥珠单抗治疗患者总体疗
既往使用曲妥珠单抗治疗进展患者２１例与未
ｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ（职＝０．１１，Ｐ＝０．００４）．
ｄｏｕｂｌｅ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ａｒｅ
ｔｗｏ
ｔｏ
ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｏｆ ＰＦＳ ｏｆ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ａｎｄ ｔｈｅ ｄｕｒａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉＳ
后每３周６
ｍｇ／ｋｇ，２１
ｄ为１个治疗周期，治疗至疾
病进展或死亡。 在治疗过程中每２个周期（６周）进行疗效评 价。按照实体瘤疗效评价标准（ＲＥＣＩＳＴｌ．１）分为完 全缓解（ＣＲ）、部分缓解（ＰＲ）、疾病稳定（ＳＤ）和
疾病进展（ＰＤ）。本研究主要观察指标包括：总体有
效率（ＯＲＲ）：达到ＣＲ或ＰＲ的患者例数与总例数
疗至疾病进展。在拉帕替尼治疗后问隔不同时间均 再次应用曲妥珠单抗治疗：首剂每３周８ ｍｇ／ｋｇ，随
曲妥珠单抗（商品名：赫赛汀）的应用显著延长了 ＨＥＲ２阳性转移性乳腺癌患者无进展生存期（ＰＦＳ）
和总生存期（Ｏｓ）怛圳，然而曲妥珠单抗治疗存在耐 药现象。针对ＨＥＲ２和ＨＥＲｌ（ＥＧＦＲ）双靶点的小 分子酪氨酸酶抑制剂拉帕替尼与曲妥珠单抗作用机 制不同∞Ｊ，能够部分克服曲妥珠单抗耐药＂Ｊ，尽管 如此，接受拉帕替尼治疗的患者同样存在耐药现
Ｔａｏ，ＳＯＮＧ Ｊｉｎ－ｆｉｅ，ＣＵＯ Ｙｕｎ－ｆｅｔ，ｚＨＡＮＧ Ｈ诫一ｑｉａｎｇ，ｚＨＡＮＧ Ｓｈａｏ—ｈｕａ。ＷＵ Ｓｈｉ—ｋａｉ。ｓＯＮＧ Ｓａｎ—ｔａｉ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ，Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｌｔｉｎｇ Ｊ００Ｄ７，， Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＪＩＡＮＧ