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核激素受体转录共激活因子AIB1的研
究进展
AIB1(amplifiedinbreastcancer1)是核激素受体转录共激活因子家族中的一员，又称作sRc-3、ACTR、TRAM一1、RAC3、NCOA3、P/CIP等。

作为新定义的一个原癌基因，它是由anzickSL等在寻找乳腺癌中频繁扩增的基因时最早发现的。

大量研究?表明，AIB1基因的扩增和过表达与多种肿瘤的发生发展有密切的联系，以在乳腺癌中的研究最多最深入。

本文就AIB1的研究进展作一综述。

1、AIB1的分子生物学特征和组织分布
AIB1基因定位于人乳腺癌细胞的20q12染色体上，其编码的AIB1蛋白含1420个氨基酸，全长156kDa，AIB1基因也同时被发现可定位于鼠类的2染色体。

该基因被发现后不久，研究者就将其定义为和SRC一1及sRc-2同源的核受体共激活因子，三者共同构成了核激素受体转录共激活因子家族(SRCS)。

通过对AIB1分子结构的研究，人们发现在AIB1蛋白的相对保守区域存在三个LXXLL(L：亮氨酸，x：任何氨基酸)，这是AIB1和核受体相互作用的区域，当三个LXXLL中的一个发生突变时，并不会完全中止二者之间的相互作用。

借助转染实验，研究人员还发现AIBI有两个转录激活区，即ADI和AD2，这两个转录激活区是通过将AIB1蛋白的不同区域与Gal4DNA结合区域圈合而发挥作用的。

其中AD1区域主要负责与CBP和P300之间的相互作用，但它并不参与AIB1和核受体的相互作用，有趣的是，AD1区域也包含三个LXXLL，可以聚集包括CBP/P300和P/CAF在内的乙酰转移酶，从而起到帮助染色体重建的作用。

AD2定位于AIB1蛋白的C端，主要负责调控与甲基化组蛋白、共激活因子、精氨酸甲基转移酶1以及PRMT1相关的生化过程。

Hudelist等通过检测同一病人肿瘤组织及其配对正常组织中SRCS三个成员的表达情况，发现SRC一1和sRc_2在肿瘤组织和正常组织中均表达，而AIB1却仅仅表达于肿瘤上皮细胞内，且优先表达于高级别肿瘤中，这是AIB1与其他两个成员的重要区别点。

通过No.hemblot分析，可发现AIB1mRNA在人胎盘、胰腺、肺脏，肾脏、脑、肝脏、子宫、垂体、乳腺、睾丸中均有表达，而AIB1蛋白则表达于睾丸、肺脏、肝脏、脑、心脏以及乳腺中，在鼠类AIB1主要表达于乳腺上皮细胞、阴道上皮细胞、肝脏、平滑肌、肠道、输卵管中，说明虽然AIB1存在广泛的表达，但却具有较高的细胞种类选择性。

2、AIB1的生化作用
AIB1蛋白的C端区域具有组蛋白乙酰转移酶活性，这就大大增加了AIB1在核受体介导的转录过程中发挥直接作用的可能性，AIB1还可以通过直接或间接聚集其他的共激活因子而在染色体重建、转录因子组装等过程中发挥重要作
用，而且这种聚集机制也为我们探讨AIB1如何发挥其他多种生化作用提供理论支持J。

Yuan等研究发现，AIB1和ER在子宫内膜细胞和血管平滑肌细胞中存在共表达，根据实验结果，研究人员推测AIB1可能是通过抑制血管损伤后新生内膜的形成而参与了雌激素介导的血管保护机制。

Labia等研究提示，AIB1在女性生殖功能以及青春期细胞活素信号方面发挥重要作用，同时对许多转录因子都具有共激活作用，如STATS、E2F1、Ets、NF.KB等。

AIB1的这些作用受到诸如甲基化、磷酸化、乙酰化等许多转录后修饰机制的调节，从而很大程度上影响了AIB1的致瘤潜能，其中对磷酸化作用的研究较多，许多细胞外信号分子如类固醇激素类、生长因子、细胞活索素类、Kin~el和2、MAPK、IKKs等均可参与介导AIB1磷酸化过程。

通过这个实验，研究者还有一个重要发现，AIB1实际上是一个核蛋白，少部分可以在核与细胞质问做穿梭运动，它在细胞内的运动、溶解性、定位是由磷酸化作用以及与雌激素受体之间的相互作用调控的。

作为SRCS家族的一员，AIB1与另两个成员间存在功能互补作用。

这是因为三者有许多共同特点，比如：它们拥有相似的结构和功能结构域，在一些组织中它们可以重叠表达，这提示我们，某些生物学功能的发挥依赖该家族所有成员的总量而定。

但后继的相关实验却证明，有些情况下，AIB1并不能补偿SRC一1和SRC-2的作用，研究发现在乳腺癌细胞中，PR优先选择SRC一1发生相互作用，而GR却优先选择SRC_2。

在乳腺癌细胞中，AIB1还可以作为对雌激素有敏感性的CyelinD的启动子，提高细胞周期蛋白D1的表达，从而支持以下观点：AIB1和其他共激活因子可以共同作用而影响肿瘤的发生和发展。

由此可见，抑制AIB1在肿瘤中表达，或许可以成为乳癌等肿瘤治疗的一个新思路。

3、AIB1和肿瘤
AIB1是新定义的一个原癌基因，在许多恶性肿瘤中呈高表达或过表达，大量研究表明，AIB1不仅在乳腺癌等激素依赖性肿瘤发生发展中起作用，与非激素依赖性肿瘤的发生发展同样关系密切，如肝癌、胃癌、食管鳞癌、结直肠癌、肺癌等，为恶性肿瘤的基因诊断提供了一定的理论依据，并且它的表达和预后有相关性。

3.1AIB1与激素依赖性肿瘤List等通过免疫组织化学检测乳腺癌及正常组织中AIB1的表达，发现AIB1在癌组织的表达明显高于正常组织，AIB1在46%的肿瘤患者定位于核，而正常组织只有30%定位于核，最高水平的核定位仅仅见于癌组织，约占乳腺癌患者的9.8%。

而1wase等研究发现，AIB1核定位表达与雌激素受体的状况有关，AIB1核定位表达的病人对于激素疗法具有很好的敏感性。

Lahusen等研究表明，AIB1在乳腺癌中的表达与临床预后有密切关系，同时证实在乳腺腺癌患者中AIB1、EGF/HER和HER2的过表达，共同导致了对
tamoxifen治疗的抵抗及生存率降低等结局。

P13k/Akt/MtoR、EGFR/HER2等信号通路均受到AIB1表达的调控，相互影响共同参与乳腺癌的发生、发展。

Nicoler等应用免疫组织化学法分别检测了子宫内膜癌组织、非典型增生组织以及正常子宫内膜组织中AIB1的表达，发现与正常及不典型增生组织相比，AIB1在子宫内膜癌组织中呈高表达，尤其是在高级别分化癌组织中。

同时AIB1的表达与年龄、绝经状况等临床病理参数以及预后有明显相关性。

Han等进一步探讨了AIB1在子宫内膜癌中的表达，实验结果显示，在子宫内膜癌中AIB1蛋白的表达明显高于正常对照，提示此蛋白的过表达可能在子宫内膜癌的发生中有重要意义;还发现AIB1的表达可能与肿瘤的恶性程度和生物学行为有关，低分化和肌层浸润组中AIB1的表达水平升高，提示肿瘤的不良预后。

Han 等通过检测AIB1、p53、Bcl-2、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)在上皮性卵巢癌中的表达，得出以下结论：在卵巢癌组织中AIB1呈高表达，并与其恶性生物学行为有关，提示肿瘤的不良预后，AIB1可能通过非激素依赖性途径而影响上皮性卵巢肿瘤的发生发展，AIB1的表达与凋亡分子蛋白p53以及Bcl-2的表达存在相关性，共同参与卵巢肿瘤的发生，从而在蛋白水平验证了AIB1与卵巢癌的关系。

Hirai等研究宫颈癌中AIB1基因的表达时发现，16例宫颈腺癌中6例有淋巴结转移，比较基因组杂交研究发现，16例宫颈腺癌都存在高频率的AIB1基因拷贝数目的扩增，从而得出了AIB1基因的扩增与宫颈癌淋巴结转移密切相关的结论。

Zhou等研究表明AIB1在前列腺癌的发生发展中起关键的作用，在人前列腺癌中AIB1呈过表达，AIB1的过表达和细胞扩散增殖呈正相关，和细胞凋亡呈负相关，相反的，沉默前列腺癌细胞中的AIB1基因，则可以减少细胞扩散和增殖，增加细胞凋亡。

3.2AIB1与非激素依赖性肿瘤Ralf等通过检测胰腺癌组织、低级别和高级别上皮内瘤变组织、胰腺炎组织、正常胰腺组织中AIB1的表达情况，得出如下结论：正常胰腺中很少发现AIB1的表达(<6%)，与之相比，胰腺炎和低级别上皮内瘤变组织中AIB1表达率明显增加，分别为>14%和>23%，在高级别上皮内瘤变和胰腺癌组织中AIB1表达率最高(>65%)，37%的胰腺癌病例存在AIB1基因倍数增加，这可能是导致AIB1过表达的原因。

xu等检测了221例食管鳞癌标本中AIB1的表达情况及其染色体扩增情况，发现13%的病例存在AIB1的过表达和染色体扩增，其表达和临床分期存在相关性，晚期过表达的频率更高
(P<0.05)，AIB1过表达与细胞扩散增殖密切相关，但与淋巴结转移不存在相关性(P>0.05)，同样是研究食管鳞癌，He1等发现AIB1的过表达和远处淋巴结转移有相关性，而与区域淋巴结转移不存在相关性，还推测AIB1过表达是判断食管鳞癌患者预后的独立分子标志。

Xie等研究了AIBI和p53在结直肠癌中的表达，发现AIB1为过表达状态，尤其是高级别病例，AIB1和p53共同高表达，AIB1可能通过影响染色体稳定性，并和p53相互作用，从而参与结直肠癌的发生发展。

也是在结直肠癌中，Grivas等实验证明，AIB1和TIF2共同过表达与结直肠癌发生发展有相关性，并有成为预后标志因子的潜力。

Liu等“采用免疫组织化学和原位荧光杂交法检测AIB1在鼻咽癌中的表达，结果显示，鼻咽癌时AIB1呈过表达，并出现高频率的扩增，与临床分期及淋巴转移均有相关性，由此可推断，鼻咽癌时，AIB1过表达可能在肿瘤扩散和转移方面发挥重要作用。

Luo等对163例BUC和3O例正常膀胱黏膜进行了免疫组织化学检测，发现AIBI 在癌组织中呈过表达，AIB1过表达和患者低生存率间有高度相关性
(P<0.001)，AIB1过表达和Ki67表达的增加同样相关，由此可知，AIB1有可能成为评估BUC患者预后的独立分子标记。

He等研究证实在人类非小细胞肺癌中，AIB1基因过表达和频繁扩增，并与细胞增殖有关，而与PR、ER以及雄激素受体的状况无关，AIB1的过表达与肺腺癌淋巴转移呈正相关(P=0.043)，AIBI过表达与低生存率间密切相关，尤其是对于Ⅲ期患者而言，多变量分析也显示AIB1过表达是推测预后的重要生物标志因子。

4、AIB1和乳腺癌的激素治疗
乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤，ER和PR的存在与否在临床上是衡量乳腺癌患者激素治疗敏感性的重要指标，而乳腺癌的发生发展受到各种类固醇激素、多肽激素和生长因子的调节。

乳腺癌激素治疗的原理是通过阻断ER或减少雌激素量，以达到阻断雌激素信号的目的，这种疗法在许多患者身上有效，但对激素疗法的获得性抵抗也是一个需要解决的临床难题，越来越多的证据表明，ER和生长因子受体之间的相互作用是引起这种抵抗性的重要原因，在这个过程中，作为ER共激活因子的AIB1可以被EGF受体、HER一2/neu介导的信号所激活，进而AIB1发挥对ER的激活机制。

有实验证实，AIB1和HER-2均呈高表达状态的乳腺癌患者对他莫西芬治疗的敏感性最差，具有抵抗性，这可能与AIB1高表达引起的雌激素激活活性增高有关。

5、展望
作为SRCS的一员，AIBI在参与肿瘤发生发展以及耐药方面的作用正引起越来越多的关注。

尽管已有大量实验提示，作为一个基因调控因子，AIB1主要定位于细胞核内，但后续研究却对其在细胞内的定位有了不同观点。

AIB1的磷酸化状态以及它和ER的相互作用共同决定了其在核内的定位时间和核动力学特征，要透彻了解其具体定位机制，还有待大量后续研究。

作为SRCS家族的一员，AIB1和其他成员问存在功能互补作用，但具体到不同器官组织这种互补作用的有无、互补的机制、互补的作用等还是一个有待研究的大课题。

大量研究表明，AIB1与肿瘤预后密切相关，是一个具有潜在价值的肿瘤标志物，但是关于AIB1在各种肿瘤发生发展过程中的具体作用机制以及它对诊断治疗的具体指导意义，目前的研究还不深入。

并且现有的大量研究还仅仅停留在单一层面，只是着眼于AIB1和肿瘤的关系，没有更多的与其他研究比较成熟的肿瘤相关因子联系起来，这应该成为未来研究的方向之一。

另外，我们应该投注更多的目光于AIB1在包括激素治疗和基因治疗等在内的肿瘤疗法中的作用机制。

只有从立体多维的层面去研究，才能有效指导我们对于有AIB1参与介导的各类人类肿瘤的早期诊断和临床治疗，从而为提高患者生存率和改善其生活质量提供可能性。