PDE5抑制剂药理特性分析报告

PDE-5抑制剂的作用机制
海绵体神经
内皮细胞
平滑肌细胞
一氧化氮
cGMP特异性 蛋白激酶
鸟苷酸环化酶
cGMP
GTP
PDE5
K+
5'GMP
PDE5 抑制剂
Ca2+
降低 Ca2+
平滑肌细胞 松弛
阴茎勃起
Fazio L, Brock G. CMAJ. 2004;170(9): 1429-37.
NO研究获1998年诺贝尔生理学/医学奖
老年人的安全性
西地那非和伐地那非在>65岁患者中清除率明显降低，游离血 浆浓度比年轻健康志愿者分别升高40%和52％，通常都需要 从最小剂量开始服用（西地那非25mg，伐地那非5mg）
他达拉非对于>65岁患者没有显著的临床差异,不需要调整剂量
1、Forgue,et al.Br J Clin Pharmacol.2005,61(3):280-8 2、西地那非、伐地那非药物说明书 3、Prost,et al.J Sex Med 2008;5:2160–2169
伐地那非血药浓度
P. J . WRIGHT.Int J Clin Pract, August 2006, 60, 8, 967–975 Forgue,et al.Br J Clin Pharmacol.2005,61(3):280-8
三种PDE-5抑制剂的作用时间
参数 半衰期T1/2 (h)
他达拉非视觉不良反应发生率<0.1%
他达拉非对PDE11有高选择性, PDE11的作用目前还不甚清楚
Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257–280.
食物对三种PDE5抑制剂的影响
高脂饮食后服用西地那非和伐地那非，到达最高浓度
时间延迟1小时，最高血浆浓度分别下降29%和47％
西地那非血药浓度
他达拉非浓度 (μg/L)
350 300 250 200 150 100 50
0 0
空腹 进食
24 48 72 96 120 144 用药后的时间 (h)
他达拉非血药浓度不受进食影响
同时使用，可增加血浆浓度和药-时曲线下面积，宜酌减剂量
Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257–280.
成瘾性/依赖性
非选择性PDE抑制剂：
咖啡因，氨茶碱，罂粟碱，IBMX，副黄嘌呤，己酮可可碱，可可碱，茶碱
选择性PDE抑制剂：
PDE1抑制剂：长春西汀 PDE3抑制剂：氨力农 , 米力农，依诺西酮，阿那格雷，西洛他唑 PDE4抑制剂：松叶菊碱，咯利普兰，异丁司特， 吡拉米司特，木犀草素，屈他维林
三种PDE5抑制剂的分子结构
他达拉非有着显著不同于西地那非和伐地那非的独特化学结构
三种PDE-5抑制剂的组织特异性比较
设定三种抑制剂对PDE5亚型的选择性为1，则其他亚型数值越小亲和力越高
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西地那非
伐地那非
他达拉非
视网膜 P. J . WRIGHT.Int J Clin Pract, August 2006, 60, 8, 967–975
抑制剂
长春西汀
氨力农，米力农 咯利普兰 他达拉非，
西地那非，伐地那非
Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257–280.
PDE抑制剂的分型
首个PDE5抑制剂西地那非的诞生
80年代初科学家提出抗心绞痛药物的新的研发思路 - 阻断磷酸二酯酶以 提高cGMP水平以扩张血管
1989年5月合成UK-92,480 (西地那非) 1992 年提出NO 和 cGMP介导勃起（Ignarro et al NEJM）.
开始对ED进行初步研究 1993年，心绞痛研发计划终止 1995年勃起功能障碍(ED)；澳大利亚、美国和加拿大；III期临床试验 1998年西地那非（VIAGRA）获FDA批准并在30余个国家获得批准
三种PDE-5抑制剂的药代动力学
参数
西地那非100 mg
生物利用度（％）
41
血浆峰值浓度Cmax (ng/ml)
560
血浆浓度达峰时间Tmax (h)
0.83
半衰期T1/2 (h)
3.7
分布容积（l）
105
蛋白结合率(%)
96
排泄比例（粪便/尿液）
80/13
伐地那非20 mg 15 18.7 1
3.3-3.9 208 95
西地那非 100 mg
2.6-3.7
伐地那非 20 mg
3.9
他达拉非 20 mg
17.5
他达拉非的半衰期为17.5h，其作用时间长达36小时， 西地那非和伐地那非的作用时间为4-5h。
他达拉非更长的作用时间窗使得时间压力更小，性生活更自然
Kimoto Y, et al. Int J Urol. 2008;15(7):564-76. Wespes E, et al. Eur Urol. 2006;49(5): 806-15.
罗氟司特 PDE5抑制剂：他达拉非，西地那非，伐地那非
Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257–280.
内容提要
PDE概述 PDE-5抑制剂的历史 三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性
放映结束 感谢各位观看！
谢 谢！
让我们共同进步
Ferid Murad
1936.9.14– 乔治华盛顿大学 在1977年发现硝酸甘油是经由释放NO 而使得血管平滑肌舒张的，NO可能是 一种对血流具有调节作用的信使分子
Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257–280.
PDE-5抑制剂的常见不良反应（>1%)
西地那非
头痛 面部潮红
头晕 消化不良
鼻充血 视觉异常
伐地那非
面部潮红 头痛
消化不良 恶心 头晕 鼻炎
他达拉非
头痛 消化不良
头晕 面部潮红
鼻充血 背痛，肌痛
主要不良反应类似，主要由血管扩张效应引起
P. J . WRIGHT. Int J Clin Pract, August 2006, 60, 8, 967–975
三种PDE5抑制剂的吸收都很迅速 起效时间相当，均为30~60分钟
西地那非
推荐服用时间 性尝试前60分钟 （产品说明书） 最快起效时间 约14m
伐地那非
性尝试前 25～60分钟 约10m
他达拉非 性尝试前30分钟 约16m
P. J . WRIGHT.Int J Clin Pract, August 2006, 60, 8, 967–975
目前临床使用的PDE5抑制剂
西地那非(万艾可-辉瑞) 1998.3美国上市，2000.7中国上市
伐地那非(艾力达-拜耳) 2003.8美国上市，2004.11中国上市
他达拉非(希爱力-礼来) 2003.11美国上市， 2005.4中国上市
内容提要
PDE概述 PDE-5抑制剂的历史 三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性
长期服用PDE5抑制剂不会产生成瘾/依赖性 成瘾通常是指对于阿片类药物的依赖性，停药后会出现戒断
症状。 PDE5抑制剂并非作用于中枢神经的阿片类受体，因 而不存在上瘾的可能性。
药理学 人民卫生出版社
2002EAU ED指南
寻求理想的ED治疗药物：良好疗效、使用方便、更
少副作用、快速和长效
Robert F. Furchgott
1916.6.4 – 2009.5.19 纽约州立大学 发现内皮血管在乙酰胆碱作用下能 产生一种新的信使分子。这种分子 作用于平滑肌细胞使之出现舒张。 Furchgott将这种未知信使分子 命名为内皮细胞松弛因子(EDRF)
Louis Ignarro
1941.5.31– 加州大学洛杉矶分校医学院 与Furchgott合作，针对EDRF药 理用及其化学本质进行了一系列实 验，最终证实EDRF就是NO
cGMP由鸟苷酸环化酶(GC)催化GTP生成，NO是GC的激活剂 cGMP的水解是由PDE催化完成的
抑制PDE可使cGMP水解减少，细胞内cGMP水平升高
Hao Shunzu,el The chemistry of live 2000,20(1) 5-7
cGMP
PDEs家族的分型
种类
PDE1 PDE2 PDE3 PDE4 PDE5
PDE6 PDE7 PDE8 PDE9 PDE10 PDE11
组织分布
心,脑,肺 脑，肾上腺皮质，肝，嗅觉神经元
平滑肌，血小板，心肌，肝 脑，免疫炎症细胞,气管平滑肌 哺乳动物阴茎海绵体主要的PDE
视网膜（视杆,视椎细胞） 骨骼肌,T淋巴细胞
睾丸，卵巢，胃肠道 脑组织，小肠，脾 脑，睾丸,甲状腺 心，肝，骨骼肌和前列腺
亚型选择性不同导致视觉不良反应差异
视觉不良反应发生率
3% 0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 -
0-
西地那非
2%
<0.1%
伐地那非
他达拉非
PDE6存在于视网膜的视锥、视杆细胞，西地 那非和伐地那非对PDE6有高选择性
西地那非和伐地那非会产生蓝绿视等副反应， 研究发现治疗剂量的西地那非色盲，光敏感 和视模糊发生率约为3%，伐地那非约为2%
Wespes E, et al. Eur Urol 2002;41:1-5.
新型PDE5抑制剂他达拉非
具有更优越的药理学特性 更能满足ED患者治疗的需求
起效迅速 作用时间长达36小时－更少的时间压力，更自然的性生活体验 不受食物影响 老年人使用不受影响 视觉异常不良反应发生率更低
PDE5抑制剂药理特性分析
CIA -3 -20120801-250
内容提要
PDE概述 PDE-5抑制剂的历史 三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性
PDE概述
1958年磷酸二酯酶(PDE)被发现
Earl W. Sutherland, Jr.
1915.11.19 – 1974.3.9 美国药理及生化学家 在Cori实验室工作期间发现了磷酸二酯酶(PDE),
证实了PDEs可调节细胞内cAMP和cGMP的浓度
Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257–280.
PDE的生物作用
细胞内cGMP是独立的信使分子，参与多种功能的调节 PDE参与调节细胞内cGMP的水平
33725
他达拉非20 mg 未确定 378 2 17.5 63 94 61/36
Kimoto Y, et al. Int J Urol. 2008;15(7):564-76. Wespes E, et al. Eur Urol. 2006;49(5): 806-15.
吸收速度决定了PDE-5抑制剂的起效时间
PDE-5抑制剂与药物的相互作用
PDE5抑制剂有潜在的扩张血管效应，可增加硝酸酯类药的降压作 用，正在使用硝酸甘油、硝酸山梨酯、硝普钠或其他有机硝酸盐药 物者禁用。
和α-受体阻滞剂合用需谨慎。 与其他抗高血压药物（如钙离子拮抗剂等）合用对于血压无影响 与CYP450 抑制剂克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑等药物及柚子汁等