蒽环类药物相关研究进展

蒽环类药物相关研究进展
蒽环类药物是一种抗瘤谱广且高效的抗肿瘤药，对乳腺癌、恶性淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、软组织肿瘤、肝癌均具有很强的抗癌活性。

蒽环类药物包括阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、去甲氧柔红霉素和米托蒽醌等，属周期非特异性药，其主要毒副反应为骨髓抑制和心脏毒性。

随着G-CSF等药物的出现和治疗手段的进步，使得蒽环类药物的单次使用剂量和化疗周期数有了较大程度的提高，其急性剂量限制性毒性-骨髓抑制可得到有效的防治，而其慢性剂量累积限制性毒性-心脏毒性严重限制了其在临床上的广泛和长期使用，使得复发或转移的肿瘤患者不得不使用其它药物治疗而影响治疗效果。

表阿霉素（Epirubicin，EPI）是目前临床应用最为广泛的蒽环类药物，近年来在提高表阿霉素临床疗效与降低其心脏毒性反应方面进行了深入研究。

标签：表阿霉素；疗效；毒性；研究进展
近年来随着靶向药物的研究进展，使许多肿瘤患者获益，但是临床工作中还有很多病人对靶向药物无效，需要用化疗药物治疗。

蒽环类抗肿瘤药物是乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤等肿瘤辅助化疗的基石，在联合化疗中应用有效率明显提高。

目前很多乳腺癌辅助治疗的一线方案都包括了蒽环类药无[1]。

蒽环类药物中表阿霉素具有较强抗肿瘤活性，临床上用于治疗乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、软组织肉瘤、胰腺癌、胃癌、小细胞肺癌、急性白血病等[2]。

但其具有明显剂量-效应关系，剂量累积有明显心脏毒性，心脏毒性有急性、亚急性、慢性、迟发性之分，急性及亚急性心脏毒性表现为心律失常、心肌梗死、心室功能障碍、心力衰竭及心包炎-心肌炎综合征；慢性心脏毒性以充血性心力衰竭、心肌病为主要表现，多不可逆，可发展为心力衰竭，病死率较高；迟发性心脏毒性多在结束化疗1年以上发生，以充血性心力衰竭、心律失常、隐匿性心室功能障碍多见，多于应激状态下发病，如手术、感染、妊娠等[3，4]。

且传统的小分子化疗药缺乏特异性，可杀伤正常组织细胞。

因而实现药物的靶向传递，提高患者对药物的耐受性，拓宽现有药物的临床应用范围成为近几年的研究热点。

下面我们以表阿霉素为代表，对提高此类药物疗效及降低其心脏毒性相关研究进展进行综述。

1 改变表阿霉素剂型
1.1脂质体表阿霉素脂质体由于具有生物相容性好、制备工艺简单、药物包封率高等优点，受到研究者的广泛关注[5，6]。

但其有粒径偏大、稳定性差、药物易渗漏、难以功能化等缺点，从而限制了脂质体技术的进一步应用。

国内外学者已采用多种方法改善传统脂质体稳性差的缺点，如采用二氧化硅分子层包壳、高分子物质替代小分子磷脂等[7，8]。

目前具有稳定性、靶向性和细胞内导入能力的脂质体如PH敏感脂质体、热敏脂质体、磁性脂质体、超声波敏感脂质体等有望应用于临床。

加载长循环脂质体的表阿霉素是目前研究热点之一。

聚乙二醇（PEG）长循环脂质体能克服普通脂质体容易吸附在血浆蛋白及网状内皮系统（RES）丰富的肝、脾等器官被较快速清除的不足。

NC-6300是表阿霉素通过一
个酸性不稳定腙键以共价键形式与聚天冬氨酸聚乙二醇结合的聚合物；有研究表明[9]，在Hep3B肝癌小鼠模型，与表阿霉素相比，NC-6300按10mg/kg剂量注射至荷瘤小鼠体内，测定不同器官内EPI释放百分数，在肿瘤组织中58.3%，肝脏21.7%，脾脏19.5%，肺48.3%，心脏56.9%；传统EPI在心脏最大浓度高于NC-6300。

但NC-6300在心脏的释放百分数较高，仍存在较大的心脏毒性。

Harada 等[10]研究也表明NC-6300在治疗荷MDA-MB-231人乳腺癌细胞小鼠时，显示出比传统表阿霉素更好的疗效。

Gardikis将树状大分子与脂质体技术结合，制备出一种脂质体控释系统（MLCRS），该新型载药系统包载多柔比星，不仅增强了药物靶向性，与传统脂质体制剂相比还具有明显的缓释效果，更高的治疗指数[11]。

热敏长循环脂质体是在脂质体双层膜上装上抗体、糖残基、激素、受体配体等归巢装置，能识别特定的靶器官，并释放出药物而发挥作用的脂质体。

有研究表明[12]，含有热敏脂质体（LTSL）长循环盐酸表阿霉素（EPI）在体外43°C 环境温度下90%以上的表阿霉素4min内释放出来，在37°C环境温度下，60min 后仅有少于5%表阿霉素被释放出来。

而传统脂质体表阿霉素和非热敏脂质体表阿霉素（EPI -NTSL）在43°C时释放的表阿霉素少于5%；在大鼠体内的药代动力学研究结果表明，热敏脂质体表阿霉素（EPI-LTSL）不仅使表阿霉素循环时间显著延长，而且在体内的浓度比EPI-NTSL和表阿霉素溶液高。

上述研究表明，脂质体表阿霉素在体内循环时间长，半衰期延长，血药浓度明显提高，这可能是脂质体表阿霉素可提高表阿霉素抗肿瘤活性的原因。

Lin等[13]通过小鼠HT-29肠道肿瘤模型，比较游离蒽环类药物与脂质体蒽环类药物的抗肿瘤作用及心脏毒性，结果显示脂质体蒽环类药物可增强抗肿瘤效果，减轻心脏毒性，对于原发及转移性肿瘤均有效。

国内外已有多个脂质体阿霉素上市应用于临床，目前尚无脂质体阿霉素疗效及毒性相关临床数据分析。

脂质体表阿霉素尚未上市，其安全应用于临床还需要更进一步研究。

1.2纳米粒表阿霉素随着纳米技术与现代医学和微生物学的交叉融合，纳米生物医学发展迅速。

载药纳米系统独特优势是能将多种功能（包括各种诊断和治疗方法）整合到一个体系中，实现诊疗一体化[14]。

Georgi[15]等的研究表明：在体外对人肺腺癌细胞（A549），载药纳米粒子组比游离药物与空纳米粒子混合组表现出更强的细胞毒性。

Liu等[16，17]制备了包裹氧化铁和阿霉素的载药磁性微囊，并结合温敏性量子点实时观察磁场作用下磁性微囊升温变化，发现在交变磁场的作用下阿霉素可从纳米粒中释放出来。

Zhang ZJ等[14]制备了金纳米棒核/介孔二氧化硅壳的杂化纳米结构，并利用介孔二氧化硅的高比表面积实现了化疗药物阿霉素的高效载带，通过近红外激光照射，金纳米棒核/介孔二氧化硅壳的杂化纳米结构包载阿霉素实现了两种癌症治疗模式：低功率激光诱导阿霉素释放而产生化疗模式，高功率激光通过光热效应而直接实现的化疗和热疗双重模式，可通过改变激光功率而远程精确调控这两种治疗模式。

我们可以利用加热、光照射、PH、超声、酶等的改变激发纳米颗粒的释放状态，达到药物可控释放的效果[18]。

在国外阿霉素纳米粒研究的基础上，国内很多研究者对纳米粒表阿霉素进行了研究。

汤佳明等[19]对盐酸表阿霉素纳米制剂进行体外释放实验证明，盐酸表阿霉素纳米制剂在体外释放分为两个过程：最初的24h内药物传递系统出现突释，之后缓慢释放至112h；该实验对盐酸表阿霉素纳米靶向制剂的体外释放进行了评价，结果表明盐酸表阿霉素纳米靶向制剂符合双相动力学方程，证明其具有一定的缓释作用。

2 改变表阿霉素给药方式
目前研究表明[20]，在软组织肉瘤治疗中，使用表阿霉素持续给药72～92h，疗效明显提高。

杨润祥等[21]在心肌定量组织速度成像技术评价表阿霉素微量泵入与静脉输注心脏毒性的研究验证QTVI技术对监测心脏功能具有早期发现表阿霉素对心脏的毒性作用，随后的研究证实表阿霉素微量泵入较静脉输注能减轻心脏毒性。

据国外对阿霉素持续给药与静脉滴注心脏毒性及疗效对比研究分析，国内有研究者对表阿霉素进行了不同给药方式下心脏毒性及疗效的研究。

杨润祥等[22，23]对经病理组织学确诊的67例Ⅲ或Ⅳ期乳腺癌患者采用表阿霉素两种不同给药方式近期疗效观察表明：微量泵入组（剂量为70mg/m2）在Ⅲ期患者客观有效率（RR）80.0%，Ⅳ期患者RR为65.2%；静脉滴注表阿霉素（剂量为70mg/m2）在Ⅲ期患者客观有效率（RR）55.6.0%，Ⅳ期患者RR为36.0%。

研究表明表阿霉素微量泵入较静脉滴注在治疗Ⅲ期或Ⅳ期乳腺癌患者在疗效上具有优势，虽静脉滴注组对心脏的毒性高于微量泵入组，但微量泵入组口腔黏膜炎及Ⅳ度骨髓抑制率增高，且出现骨髓抑制的时间后移。

也有学者认为[24]缓慢静脉滴注可通过降低药物峰浓度而减轻心脏毒性存在争议。

有研究者[25]用人类角化细胞HaCa和黑色素瘤细胞VM266模型证明超顺磁铁纳米粒有很好的生物相容性，将表阿霉素加载至超顺磁铁纳米粒（EPI-SPION），该纳米粒子可以抑制WM266细胞增殖，对肿瘤的抑制作用呈剂量依赖性，体外透皮研究证明EPI-SPION复合材料在外部磁场的作用下可以穿透皮肤深处。

但磁性纳米粒表阿霉素经皮给药后药物分布、代谢及其毒副反应尚不清楚，需待进一步研究。

3 辅助联合用药
为了提高表阿霉素疗效减轻其心脏毒性，通常联合其他药物或选择一些辅助用药。

硼替佐米是一种泛素-蛋白酶体通路抑制剂，万越等研究表明当表阿霉素浓度为0.50μg /ml时，与硼替佐米联合应用72h内可以明显提高对体外MCF-7 细胞的抑制作用，且当硼替佐米浓度越大时，抑制效果越明显；硼替佐米与表阿霉素联合应用可增强表阿霉素的化疗敏感性，降低表阿霉素的使用剂量。

Chittaranjan等研究表明表阿霉素可诱导三阴乳腺癌细胞自噬，细胞自噬是产生耐药的基础，而表阿霉素与细胞自噬抑制剂羟氯喹联合使用对肿瘤细胞抑制作用明显优于单独使用表阿霉素。

众所周知化疗药物组方后可提高肿瘤治疗效果，但蒽环类药物的心脏毒性影响其联合其他化疗药物治疗肿瘤。

Ando等研究表明对于无HER-2过表达的Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者经4周期CEF方案联合化疗（环磷酰胺+表阿霉素+氟尿嘧啶）后予4周期PC方案联合（多西紫杉醇+卡铂）化疗可提高病理完全缓解率，但该方案Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制发生率为65.9%。

因蒽环类药物联合紫杉类药物化疗时骨髓抑制发生率高，有学者建议预防性应用重组人集落刺激因子。

Tirmazy等[30]对表阿霉素联合卡铂方案治疗晚期子宫内膜癌进行回顾性分析，结果表明患者中位生存期为64个月，其中27.9%患者出现Ⅲ～Ⅳ度毒性，没有发生治疗相关的心脏衰竭或神经病变，晚期子宫内膜癌患者可选该方案治疗。

表阿霉素联合长春氟宁一线治疗转移性乳腺癌I期临床及药代动力学研究表明：两者之间无临床相关的相互作用，该方案限制性剂量毒性为中性粒细胞减少，常见不良反应为恶心、便秘、乏力、呕吐、厌食及口腔炎等消化道反应，其疗效有待进一步评估。

蒽环类药物诱导心肌细胞损伤的机制很多，但最主要机制为自由基介导的自由基损伤。

有研究证明右丙亚胺能络合蒽环-铁鳌合物中的
铁，减轻脂质过氧化物产生的心脏毒性；Wonders等亦认为，蒽环类药化疗时联合营养药物以及心肌保护剂右丙亚胺可能有助于减轻心脏毒性。

Jirkovsky等的研究表明，早期使用右丙亚胺较晚期使用可更好地预防左心室功能障碍。

氨磷汀、参芪扶正注射液、参麦注射液、辅酶Q10等亦能降低蒽环类药物化疗时心脏毒性，适合在蒽环类药物化疗过程中应用。

但这些药物是否会影响表阿霉素的抗肿瘤活性活性及其药物本身的不良反应需要进一步探索。

4 展望
目前临床医生在化学药物治疗实体肿瘤方面面临两个难题，①化学抗癌药物缺乏选择性而有严重的毒副反应；②肿瘤细胞容易产生耐药而导致化疗失败。

近年来靶向药物因其副作用小、耐受性好、疗效显著的特点而成为研究热点。

例如对于HER-2阳性乳腺癌患者不同阶段使用曲妥珠单抗联合化疗治疗均可延长生存率。

靶向药物需与特定分子靶点作用来阻止癌细胞的生长，很多实体肿瘤因无可作用的靶点而对靶向药物不敏感；而且靶向药物较昂贵，使其不能广泛应用于临床。

细胞毒性药物在肿瘤内科治疗中仍占有重要地位，如何提高细胞毒药物疗效，减轻其毒副反应仍需要我们探索，如前所述的改变表阿霉素剂型、改变给药方式延长给药时间、辅助联合用药等，但目前多处于动物实验及体外实验阶段，临床试验不多。

新型的脂质体及纳米粒载药系统虽然鼓舞人心，但是仍然存在缺陷，它们的尺寸、形状、表面修饰和表面电荷等会影响其生物相容性，这些新型药物用于临床仍然需要一段时间。

综上所述，如何降低蒽环类药物毒性及提高其疗效仍面临很多难题，传统蒽环类药物重新开发，有望提高其疗效，并降低其毒副反应，但需要更多的研究者进行更深入的研究。

参考文献：
[1]C larhke M，Col lins R，Darby S，et al.E ffects of rad iotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on localrecurrence and 15 year survival an overview of the random ised trials[J].Lancet，2005，366 （9503）：2087-2106.[2]Tian W，Ying X，Du J，et al.Enhanced efficacy of functionalized epirubicin liposomes in treating brain glioma-bearing rats[J]. European Journal of Pharmaceutical Sciences，2010，41（2）：232-243.
[3]Carvalho FS，Burgeiro A，Carcia R，et al.Doxorubicin induced cardiotoxicity ：from bioenergetic failure and cell death to cardiomyopathy [J]. Med Res Rev，2014，34（1）：106-135.
[4]Trachtenberg BH，Landy DC，Franco VI，et al. Anthracycline associated cardiotoxicity in survivors of childhood cancer[J]. pediatr cardiol，2011，32（3）：342-353.
[5]Lian T，Ho R J Y.Trends and developments in liposome drugdelivery
systems[J].J Pharmaceutical Sciences，2001，90（6）：667-680.
[6]Kamaly N，Miller A D. Paramagnetic liposome nanoparticles forcellular and tumour imaging[J].International J Molecular Sciences，2010，11（4）：1759-1776.
[7]Yue X L，Jing Y M，Dai Z F. Liposomal cerasome： a nanohybrid ofliposome and silica[J]. Asia-Pacific J Chemical Engineering，2011，6（4）：569-574.
[8]Wang H J，Zhao P Q，Liang X F，et al. Folate-PEG coated cationicmodified chitosan-cholesterol liposomes for tumor-targeted drugdelivery[J].Biomaterials，2010，31（14）：4129-4138.
[9]Takahashi A，Yoshiyuki Y，Yasunaga M，et al. NC-6300，an epirubicin-incorporating micelle，extends the antitumor effect and reduces the cardiotoxicity of epirubicin[J]. Japanese Cancer Association 2013 Cancer Science，2013，104（7）：1-6.
[10]Harada M，Bobe I，Saito H et al. Improved anti-tumor activity of stabilized anthracycline polymeric micelle formulation，NC-6300[J].Cancer Sci，2011，102（1）：192-199.
[11]Konstantinos G，Chrisiida T，Konstantinos D，et al. Newchimeric advanced Drug Delivery nano Systems （chiaDDnSs）asdoxorubicin carriers[J]. Int J Pharm，2010，402：231-237.
[12]Yan W，Yuan Y. Epirubicin-encapsulated long-circulating thermosensitive liposome improves pharmacokinetics and antitumor therapeutic efficacy in animals[J]. Journal of Liposome Research，2011，21（3）：221-228.
[13]Lin J，Yu Y，Shigdar S，et al. Enhanced antitumor efficacy and reduced systermic toxicity of sulfatide-contaiting nanoliposomal doxorubixin in a xenograft model of colortal cancer[J]. PLoS One，2012，7（11）：e49277.
[14]Zhang ZJ，Wang LM，Wang J，et al. Mesoporous silica-coatedgold nanorods as a light-mediated multifunctional theranostic plat？form for cancer treatment[J]. Adv Mater，2012，24（11）：1418-1423.
[15]Georgi Yordanova. Alexander Evangelatovb，Epirubicin loaded to pre-polymerized poly （butylcyanoacrylate）nanoparticles：Preparation and in vitro evaluation in human lung adenocarcinoma cells[J]. Colloids and Surfaces B：Biointerfaces，2013，107 ：115-123.[16]Liu JW，Zhang Y，Yan CZ，et al. Synthesis of Magnetic/Lumines？cent Alginate-Templated Composite Microparticles with Tempera？ture-Dependent Photoluminescence under High-Frequency Mag？netic Field[J]. Langmuir，2010，26（24）：19066-19072.
[17]Liu JW，Zhang Y，Wang CY，et al. Magnetically Sensitive Algi？nate-Templated Polyelectrolyte Multilayer Microcapsules for Con？trolled Release of Doxorubicin[J].J Phys Chem C，2010，114 （17）：7673-7679.
[18]张磊，刘晓燕，沈晶晶，等.纳米颗粒在抗癌药物可控靶向释放中的应用[J].化学进展，2012，25（8），1375-1382.
[19]汤佳明，赵修华，祖元刚.盐酸表阿霉素纳米靶向制剂的缓释效应[J].中国组织工程研究，2013，17（21）：3846-3853.
[20]王佳玉，徐兵河，孙燕.异环磷酰胺联合表阿霉素治疗晚期软组织肉瘤27 例疗效分析[J].中国肿瘤临床与康复，2009，2（16）：51-53.
[21]谭慧，杨润祥，罗春香，等.心肌定量组织速度成像技术评价表阿霉素微量泵入与静脉滴注的心脏毒性[J].肿瘤防治研究，2010，37（3）：342-345.
[22]杨润祥，任宏轩，庄莉，等.表阿霉素微量泵入与静脉滴注不良反应观察[J].肿瘤防治研究，2009，36（10）：872-875.
[23]杨润祥，任宏轩，聂建云，等.两种不同给药方式下表阿霉素治疗乳腺癌近期疗效观察[J].肿瘤防治研究，2012，39（5）：573-576.
[24]Sterba M，Popelva O，Vavrova A，et al.Oxidative stress，redox signaling，and metal chelation in anthracycline cardiotoxicity and pharmacological cardioprotection[J].Antioxid Redox Signal，2013，18（8）：899-929.
[25]Rao YF，Chen W，Liang XG，et al.Epirubicin-Loaded Superparamagnetic Iron-Oxide Nanoparticles for Transdermal Delivery：Cancer Therapy by Circumventing the Skin Barrier[J]. Small，2014，13.编辑/成森。