钙通道阻滞剂及利尿剂治疗高血压

SHEP 研究
Objective：To assess the ability of antihypertensive drug treatment to reduce the risk of nonfatal and fatal (total) stroke in isolated systolic hypertension
利尿剂
血管扩张及 ARB
中枢性降压药
ACEI
钙通道阻滞剂
β-B
高血压药物分类
肾素 - 血管紧张素 - 醛固 酮系统抑制剂 肾上腺素能受体阻滞 剂
利尿剂
交感神经抑制剂
钙通道阻滞剂
直接血管扩张剂
02
利尿剂
01
袢利尿剂
作用于髓袢升支粗段髓质 部， 抑制 NaCl 的主动重吸
02
噻嗪类利尿剂
该类药物作用于远曲 小管始端， 减少 NaCl 和水的重吸 收， 属于中效利尿 剂。
噻嗪类利尿剂的多药联合及单片复方制剂
• 3 药联合与氢氯噻嗪联合氨氯地平 、氢氯噻嗪联合缬沙坦或氨氯 地平联合缬沙坦方案相比 ,收缩压和舒张压达标率远 高于 2 药联合,耐受性与两药联合方案无明显差异
03
钙通道阻滞剂
钙通道阻滞剂
• 钙通道是细胞膜上对 Ca2+ 具有高度选择性通透能力的亲水性孔 道。 Ca2+ 通过钙通道进入细胞内， 参与细胞跨膜信号转导， 介导兴奋 - 收缩耦联和兴奋 - 分泌耦联， 维持细胞正常形态和功 能完整性、 调节血管平滑肌的舒缩活动等。一旦细胞内钙超载， 将引发一系列的病理生理过程，如高血压等。
等级医院药物治疗现状
医保患者血压控制率为 53.9%、全部高血压患者的达标率仅为 26.8% 联合治疗血压控制比例仅为 23%
基层高血压用药现状
我国社区医疗机构高血压控制率仅为 25%，较低的控制率与基 层医生的用药习惯、 药物选择等也有一定关系。
就单一用药而言， CCB使用比例为 54.3%，ACEI 为 5.3%，β 受体阻 滞剂为 7.7%
长效二氢吡啶类CCB 作用机制
抗动脉硬化及动脉粥样硬化作用
动脉内Ca超负荷、内皮细胞功能异常和平滑 肌细胞增殖是动脉粥样印花形成的重要因素。 DHB-CCB改善应激、减少平滑肌细胞增殖、 增加管壁弹性阻断钙内流，身高血浆一氧化 氮含量，改善内皮功能。
主要适应人群
• 容量性高血压 如老年高血压、 单纯收缩期高血压及低肾素活性或低交感活性的高血 压患者， 而这些药理学特点更符合我国老年高血压患者的病理生理特 点。 大量临床循证研究及临床实践证实， CCB 降压作用不受高盐饮食 影响， 尤其适用于生活中习惯高盐摄入及盐敏感型高血压患者 • 合并动脉粥样硬化的高血压 如高血压合并稳定性心绞痛、 颈动脉粥样硬化、 冠状动脉粥样硬化及 高血压合并周围血管病。 CCB 通过影响Ca2+ 生理活动而影响动脉粥 样硬化的多个环节， 多项大型临床研究均证实， CCB 在临床抗高血压 的同时能够延缓动脉血管壁上的动脉粥样硬化病变进
培哚普利预防脑卒中再发研究 PROGRESS
• 培哚普利联合吲达帕胺可使脑卒中再发风险降低 43 %
国内非洛地平减少心脑血管并发症研究FEVER
• 氢氯噻嗪联合非洛地平组较氢氯噻嗪单药组收缩压和舒张压降低, 脑卒中发生率减少 27 、心血管事件发生率减少 27 % 、心血管病死亡率减少 33 %。全因死亡率减少 31%
• 氯噻酮可使脑卒中减少 36 %,非致命性心力衰竭和心肌梗死 分别减少 54 %和 33 %。此后对受试者延长随访 10 年 ( 共 14 年) ,结果发现原先使用安慰剂的患者尽管后来 加用了有效的降压治疗 , 氯噻酮治疗组的死亡或非致 死性心血管事件发生率 ( 58 % )仍显著低于对照组 ( 79 % ) ;
03
利尿剂及CCB的相关重 要研究
利尿剂降压治疗的初期证据
• 1960 年代 , 首次进行了安慰剂对照的临床降压研究 , 即美国退伍 军人管理局协作研究( veterans affairs cooperative study ,VAⅠ 、Ⅱ 、Ⅲ) , 证实噻嗪类( 可与利血平和肼苯哒嗪合用) 能够降 低舒张压增高的男性高血压患者的主要心血管事件危险 ; 但未能 显示在年长者与年轻者之间的疗效差异 • 20 世纪 70 年代发表的高血压检测与随访计划(hy pertensio n detectio n and follo w-up prog ram ,H DFP) , 是高血压治疗 的第一项大型对照试验 。该研究共入选 10 940 例高血压患者 , 年龄 30 ～ 69 岁 。随机分为阶梯降压治疗和一般治疗两组 ,共随 访 5 年 。结以噻嗪类为基础的阶梯治疗组的血压控制率较一般 治疗组高 ,总死亡率明显降低( 6. 4 % 比 7. 7 %, P <0. 01)
• 分布于交感神经系统， 可以阻断去甲肾上腺素的 释放 • 控制血压的同时不引起交 感神经兴奋， 不增加心 率， • 分布于出 / 入球小动脉
• 双通道 CCB：马尼 地平、西尼地平 • 三通道 CCB：贝尼 地平
L 型 CCB
T 型 CCB
N 型 CCB
多通道阻 滞剂
• 血管扩张作用
通过与细胞膜L型钙通道α 1亚单位特异性结 合，阻滞细胞外钙经通道内流入平滑肌细胞 内，减弱兴奋收缩偶联，降低血管阻力。对 血管选择性较高，主要影响小动脉和毛细血 管前括约肌，对静脉平滑肌影响很小。
03
保钾利尿剂
螺内酯通过拮抗醛固酮， 间接 抑制远曲小管远端和集合管段的
钠通道的 K+-Na+ 交换， 排钠
保钾而产生低效利尿作用 ； 氨 苯蝶啶则直接抑制该段的钠通道 而利尿。阿米洛利可抑制该段的 H+-Na+ 交换而排 Na+。
收， 导致外髓部的渗透梯度
难以形成，影响尿液的浓缩 过程。 其利尿作用强大，属 于强效利尿剂
噻嗪类利尿剂与 RAAS 抑制剂联合
• 减少水钠潴留 、松弛外周血管 、抑制 RAAS 等多 重机制增强降压效果 ,另一方面 RAAS 抑制剂还可减 少噻嗪类利尿剂所致的 RAAS 激活和低血钾等不良 反应 ,是较理想的联合降压治疗方案 噻嗪类利尿剂与 AC EI/A RB 的联合 , 是目前公认可优先选择 的联合降压治疗方案
Amlodipine 5mg 11,506 patients Benazepri 20mg benazepril plus hydrochlorothiazide Hydrochlorothiazide 12.5mg
• Conclusions The benazepril–amlodipine combination was superior to the benazepril–hydrochlorothiazide combination in reducing cardiovascular events in patients with hypertension who were at high risk for such events.
用药注意事项
• 由于 CCB 扩张血管降压， 必然出现反射 性交感激活， 心率加快， 使血流动力学波动并抵抗 其降压作用， 故应尽量使用长效制剂， 其降压平稳 持久有效， 不良反应小， 患者耐受性好， 依从性高。 • CCB 如硝苯地平、 维拉帕米与地尔硫 均有明显的负性肌力作用， 应避免用于左室收缩功 能不全的高血压患者。 • 非二氢吡啶类 CCB 有明显的负性传导作 用， 存在心脏房室传导功能障碍或病态窦房结综合 征的高血压患者应慎用维拉帕米、 地或 加重缓慢性心律失常和心功能不全。
二氢吡啶类 • 主要作用于动脉
非二氢吡啶类 • 血管选择性差， 对心脏 具有包括负性变时、 负 性传导和负性变力作用
根据与钙通道亚型的亲和力分类
• 介导长时间的 Ca2+ 内流并且失 活缓慢 • 抑制 L 型钙通道的 开放， 扩张外周血 管， 降低动脉血压
• 控制自主活性细胞的激 活、激素分泌的调节及 组织生长和发育 • 在肾小球出 / 入球小 动脉上均有分布。降低 肾小球内压力
缬沙坦长期抗高血压治疗评估研究 VALUE
• 证实氢氯噻嗪联合氨氯地平治疗的有效性
奥美沙滩+CCB在日本老年高危高血压患者 OSCAR
• ARB+CCB降压优于高剂量ARB
ACCOMPLISH研究
benazepril +amlodipine
Benazepri 20mg
ACEI+CCB or ACEI+D？
噻嗪类利尿剂与钙拮抗剂联合
钙拮抗剂能够促进肾脏钠离子排泄, 与噻嗪类利尿剂降压作用机制 部分重叠 ,都能导致交感神经系统和 RAAS 激活 因此噻嗪类利尿剂与钙拮抗剂联合更适于低肾素型高血压如多数老 年高血压患者。
噻嗪类利尿剂与 β 受体阻滞剂联合
• β 受体阻滞剂通过降低心输出量 、抑制交感神经活性和减少肾 素分泌发挥降压作用, 能够抑制噻嗪类利尿剂所致的 交感神经系统和 RAAS 激活。 • 噻嗪类利尿剂联合 β 受体阻滞剂降压幅度与其他组合方案相当 , 但代谢相关不良反应更多见,新发糖尿病发生率更高 。不推荐该 组合用于伴代谢综合征 、糖耐量异常或糖尿病的高血压患者 • 利尿剂与 β 受体阻滞剂联合应用可能增加糖尿病易感人群的新发 糖尿病风险， 因此应尽量避免该两种药物联合使用
高血压药物治疗专题
钙通道阻滞剂及利尿剂
CONTENT
01
高血压背景及治疗 现状
02
利尿剂及CCB相关 概念
03
利尿剂及CCB相关 重要研究
04
最优降压组合
01
高血压背景及治疗现状
高血压流行及治疗现状
• 《 中国居民营养与慢性病状况报告（ 2015）》 显示， 2012 年 我国 18 岁及以上居民高血压患病率为 25.2%， 男性高于女性， 城市高于农村， 估计目前我国成人高血压患者约为 2.6亿 • 我国成人高血压患病知晓临床率仅为 46.5%， 治疗率为 41.1%， 控制率为 13.8%
• Participants： 4736persons Systolic blood pressure ranged from 160 to 219 mm Hg and diastolic blood.The average systolic blood pressure was 170 mm Hg.The mean age was 72 years,average follow-up was 4.5 years
主要与降低外周血管阻力有关 排钠而降低血管平滑肌内 Na+的浓度 , 并通过 Na+-Ca2 +交换机制 , 使 胞内 Ca2 +减少 , 从而降低血管平滑肌对血管收缩物质的反应性 , 以及增 强对舒张血管物质的敏感性 。
噻嗪类利尿剂的降压机制
争议的降压机制 抑制碳酸酐酶活性 , 因可使细胞内 pH 值升高而激活钾通 道 ,使细胞膜电位超极化 ; 同时部分关闭了电压依赖性 钙通道 ,使血管平滑肌松弛 噻嗪类利尿剂可下调AT1受体 , 使血管平滑肌 细胞钾通道部分开放 。
噻嗪类利尿剂的降压机制
初期降压机制
血浆和细胞外液容量减少 血容量减少 ，肾灌注减少肾素血管紧张素和醛固酮分泌增多体液和肾小 管液能够通过调节机制快速恢复稳定 另一方面部分抵消了噻嗪类药的降压作用 。对于大多数噻嗪类药而言 , 服药6 h后就几乎没有促尿钠排泄作用了 , 但血管阻力持续下降
长期降压机制
利尿剂较少单独使用， 常作为联合用药的基本药 物使用。 由于单药治疗往往仅能使一小部分高血 压患者血压达标， 多数患者需要联合用药。
利尿剂不良反应
•
高尿酸血 症
低血钾可使胰岛素 分泌减少 继发性 RAAS 的激 活产生胰岛素抵抗
低血钾
糖代谢 障碍
高脂血症
低镁 、 高钙血 症
噻嗪类利尿剂与其他药物联合
ALLHAT 研究
• 氯噻酮在降压及降低主要心血管终点事件 、肾脏事件方面与氨氯 地平 、ACEI 同样有效 , 在预防心力衰竭方面优于其他 3 种药物 , 在预防脑卒中及次要心血管事件优于 ACEI, • 利尿剂显示可增加新发糖尿病的风险。 • 氨氯地平组降低eGFR程度较其他组小。
联合降压的研究
主要适应人群
老年高血压 难治性高血压 心力衰竭合并高血压
肥胖
高盐摄入人群的高血压
其他适用人群
注意事项
• 禁忌证 ： 痛风患者禁用噻嗪类利尿剂， 高血钾与肾衰竭患者禁 用醛固酮受体拮抗剂。 长期大剂量应用利尿剂单药治疗时还需注意其导致电解质紊乱、 糖代谢异常、 高尿酸血症、 体位性低血压等不良反应的可能性