临床药师参与肾衰竭患者连续静脉-静脉血液滤过治疗下抗感染药个体化给药的药学监护

临床药师参与肾衰竭患者连续静脉-静脉血液滤过治疗下抗感
染药个体化给药的药学监护
彭怀东;何秋毅;陈杰;黄凯鹏;王若伦
【摘要】目的:探讨临床药师参与肾衰竭患者连续静脉-静脉血液滤过(continuous veno-venous hemofiltration,CVVH)期间抗感染治疗的药学实践.方法:介绍临床药师参与会诊的1例肾衰竭合并肺部感染患者行CVVH治疗,临床药师建议万古霉素首剂给予1g,维持剂量0.5 g/次、每12 h给药1次,达到稳态后监测血药谷浓度,根据监测结果调整万古霉素给药方案,使其谷浓度控制在15～20 μg/ml内;CVVH 治疗期间增大美罗培南的用量为1g、每8h给药1次,延长每次滴注时间至3h.结果:万古霉素首次血药浓度监测结果为22.14 μg/ml,根据Ritschel 一点法调整万古霉素给药方案为0.4 g、每12 h给药1次,再次监测谷浓度为18.05 μg/ml.临床药师通过治疗药物监测和个体化剂量调整保证了抗感染药治疗的有效性与安全性,促使患者的病情好转.结论:临床药师参与临床药物治疗,可对此类特殊患者开展药学服务,制订个体化抗感染给药方案,发挥在药物治疗中的作用.
【期刊名称】《中国医院用药评价与分析》
【年(卷),期】2016(016)005
【总页数】4页(P708-711)
【关键词】临床药师;连续静脉-静脉血液滤过;个体化给药;万古霉素
【作者】彭怀东;何秋毅;陈杰;黄凯鹏;王若伦
【作者单位】广州医科大学附属第二医院药学部,广东广州 510260;中山大学附属第一医院药学部,广东广州510080;中山大学附属第一医院药学部,广东广州510080;中山大学附属第一医院药学部,广东广州510080;广州医科大学附属第二医院药学部,广东广州 510260
【正文语种】中文
【中图分类】R969.3
伴有肾衰竭的重症感染患者，通常需要进行连续肾脏代替治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)。

由于药物在此类患者体内的吸收、分布、代谢、排泄与普通患者差异较大，不能沿用常规的给药方案，因此通过开展治疗药物监测调整给药方案以保证药物治疗的有效性和安全性尤为重要，特别是对血药浓度有特殊要求的抗菌药物，如万古霉素、伏立康唑、阿米卡星等。

临床药师参与了1例肾衰竭合并肺部感染患者行CRRT治疗[模式为连续静脉-静脉血液滤过(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)]的会诊，综合考虑CVVH 对药物清除的影响和药动学相关知识以及治疗药物监测结果等因素，为该患者制订了个体化抗感染给药方案。

某男性患者，83岁，体质量55 kg，因“发现血糖升高30余年，手关节疼痛”于2015年5月18日入院。

既往有糖尿病、高血压病30余年，10年前出现双下肢麻木，并逐渐出现双手关节变形。

半个月前患者出现左手腕关节肿痛，局部发红，伴皮温升高，至当地医院诊治无明显改善，近2 d腕关节肿痛明显加重，疼痛难忍，皮温明显升高，遂入院治疗。

患者无药物过敏史，个人史、家族史亦无特殊。

患者入院时有发热，体温(T)38.8 ℃，肺部可闻及湿性啰音，白细胞计数(WBC)13.26×109/L，降钙素原(PCT)1.12 ng/ml，C反应蛋白(CRP)113 mg/L，肌酐(Cr)388 μmol/L，无尿，入院后给予注射用头孢呋辛钠0.75 g、每12 h给药
1次，治疗3 d，患者未见好转，改为注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠1.5 g、每12 h 给药1次抗感染治疗。

5月26日下午，患者气促较之前加重，并有胸闷感，行胸部CT示双肺炎症伴少量胸腔积液。

5月27日，患者胸闷气促症状明显，停用头
孢哌酮舒巴坦钠，改为注射用美罗培南0.5 g、每12 h给药1次，同时开始行床
边CVVH治疗。

5月29日，患者再次出现胸闷气促、血氧饱和度持续下降，遂转入重症监护病房(intensive care unit，ICU)监护治疗。

转入诊断：(1)2型糖尿病(糖尿病肾病Ⅴ期、急性左心力衰竭、糖尿病视网膜病变)；(2)双肺炎症；(3)左腕
关节疼痛查因；(4)高血压病3级(极高危组)。

患者转入ICU后，行床边胸片提示：(1)双肺炎症，较前进展；(2)双侧胸腔少量积液，较前增多。

患者继续行CVVH治疗，置换速度2 000 ml/h，血流速度150 ml/min，每日持续治疗时间>18 h。

转入后继续给予注射用美罗培南0.5 g、每8 h给药1次抗感染治疗。

5月29日—6月1日，患者仍有发热，T最高波动在37.8～38.5 ℃，WBC、PCT较前升高，5月31日患者WBC 20.02×109/L，PCT 1.57 ng/ml，中性粒细胞百分比(N%)87.82%提示感染仍控制不佳，患者口腔发现有鹅口疮，不排除合并肺部真菌感染，于5月31日加用注射用盐酸万古霉素1 g、每12 h给药1次和注射用米
卡芬净钠150 mg、1日1次抗感染治疗，并请临床药师会诊协助调整抗菌药物剂量。

临床药师会诊建议，盐酸万古霉素给药方案为首剂1 g(5月31日20：00左右给药，缓慢静脉滴注2 h)，行CRRT期间维持剂量为0.5 g、每12 h给药1次，6
月2日上午8：00第4剂万古霉素给药前30 min内抽血监测谷浓度；行CRRT
期间增大美罗培南的剂量为1 g、每8 h给药1次，延长每次滴注时间至3 h。

调整给药方案后，患者相关检查指标见表1。

6月2日，患者抽吸痰(5月27日标本)培养提示有革兰阳性球菌生长，鉴定为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)，对万古霉素、利奈唑胺、替加环素
敏感，对万古霉素的最低抑菌浓度(MIC)为1 μg/ml。

临床实际治疗时，万古霉素首次血药谷浓度监测取血点为6月3日早上第6剂给药前30 min内，监测结果为22.14 μg/ml，偏高，临床药师建议盐酸万古霉素给药方案调整为0.4 g、每12 h给药1次。

6月5日早再次行血药浓度监测，结果为18.05 μg/ml。

患者6月5日行床旁胸片提示双肺炎症，较前5月31日有吸收。

患者症状较前好转，咳嗽较前好转，无痰，体温峰值下降，PCT明显下降，病情趋于稳定，未再次出现明显气促、胸闷等症状，鼻导管吸氧下血氧饱和度维持在95%以上，于6月10日停用盐酸万古霉素、美罗培南和米卡芬净钠并转出ICU。

2.1 CVVH模式下万古霉素的给药方案
肾功能不全患者体内万古霉素的半衰期显著延长，接受CRRT时需要调整万古霉素剂量[1]。

根据文献报道，行CVVH治疗的患者为达到目标治疗浓度，万古霉素首剂通常需要15～25 mg/kg，维持剂量需要10～15 mg/kg(即500～1 500 mg)、24～48 h给药1次[2]。

近年来，多篇统计病例报道CVVH模式下万古霉素的给药方案与上述推荐剂量大致相同，推荐给药方案的首剂大多为15～25 mg/kg或直接给予1 g负荷剂量，维持剂量15～20 mg/kg/d或1 g、1日1次(见表2)。

该患者体质量为55 kg，依据文献推荐的剂量并结合万古霉素的规格(0.5 g/瓶)，临床药师建议首剂给予1 g，维持剂量0.5 g、每12 h给药1次，即首剂18.2 mg/kg，维持剂量18.8 mg/kg/d。

此方案既符合多数文献推荐，又方便临床实际使用。

2.2 首次血药浓度监测结果的解读
万古霉素的疗效、诱导耐药产生及耳、肾毒性均与血药浓度相关，所以针对特殊人群需进行治疗药物监测。

其血药谷浓度临床上应控制在10～20 μg/ml，至少要保持在10 μg/ml以上，以避免发生耐药。

对复杂性及严重的感染，包括由MRSA 引起的心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、医院获得性肺炎等，万古霉素谷浓度应达到
15～20 μg/ml，以保证达到治疗目标和提高临床有效率[7-9]。

所以，该患者的万古霉素谷浓度应维持在15～20 μg/ml。

该患者于6月3日早晨第6剂给药前30 min抽血监测血药谷浓度，结果为22.14 μg/ml，高于目标谷浓度15～20 μg/ml。

此时，该谷浓度已达稳态。

尽管有文献报道，对于威胁生命的感染时万古霉素的谷浓度宜控制在20～30 μg/ml[10]，MIC>1 μg/ml时万古霉素的谷浓度宜控制在25 μg/ml[11]，考虑到患者当时病情已好转，后续CRRT时间会逐渐缩短以便患
者过度到规律的血液透析治疗，缩短CRRT时间可导致其血药谷浓度进一步升高，所以临床药师认为6月3日时有必要再次调整给药剂量。

2.3 已达稳态血药浓度时万古霉素的给药方案调整
患者6月3日的万古霉素谷浓度监测结果为22.14 μg/ml，稍高于目标谷浓度15～20 μg/ml。

对于此类血药浓度比较接近目标浓度的患者，可参考Ritschel一点法[12]调整给药方案。

其原理为假设给药方案调整期间药物在患者体内过程无较大变动，则患者的药动学参数可视作基本不变，在多次给药达到稳态浓度时，血药谷浓度与剂量之间存在正比例关系。

该患者完全无尿、CT提示双肾萎缩，CVVH
是该患者体内万古霉素排泄最主要的途径，5月31日至6月2日期间该患者每日行CRRT治疗时间大于18 h，该患者体内万古霉素通过CVVH清除的过程类似于存在一定程度肾功能损害的患者万古霉素经肾清除的过程，该患者CVVH条件基
本未变，则该患者体内万古霉素药动学参数可视为基本不变。

因此，可参考Ritschel一点法，根据以下公式进行计算，调整给药剂量：D/=D*C//C(D/调整日剂量，D原剂量，C/目标稳态谷浓度，C实测稳态谷浓度)。

该患者原每日给药剂
量为1 g，在此给药剂量下，其稳态谷浓度为22.14 μg/ml，以目标稳态谷浓度为17.50 μg/ml计算，调整日剂量为0.79 g，给药频次不变，为方便临床给药，建
议医师将给药方案调整为0.4 g、每12 h给药1次。

临床医师接受建议，随后在
更改药物第3日(6月5日)早晨复查万古霉素血药谷浓度，结果为18.05 μg/ml，
在目标浓度范围内。

2.4 美罗培南CVVH条件下剂量调整
美罗培南的分子质量较小、血浆蛋白结合率较低，CVVH时易通过血液滤过清除。

据文献报道，接受CVVH的患者，美罗培南的给药方案为1 g、每8 h给药1次
时抗感染效果较好[13-14]。

薄世宁等[15]研究了CVVH患者延长美罗培南静脉输注时间的药动学，结果显示美罗培南0.5 g、每6 h给药 1次，延长输注时间至3 h可获得较好的药效学指标。

Langgartner等[16]也推荐延长CRRT患者美罗培南的滴注时间，以获得持续有效的血药浓度。

考虑到患者不能排除合并严重的革兰阴性杆菌感染的可能和病情的严重性，建议继续使用美罗培南治疗，CVVH治疗期
间增大美罗培南的剂量为1 g、每8 h给药1次，延长每次滴注时间至3 h。

6月10日，由于患者感染基本控制，生命体征平稳，遂停用抗感染药，转出ICU。

接受CRRT的患者，药物在其体内的清除受多种因素的影响。

除药物本身的特性
和患者机体因素外，不同CRRT模式、滤膜、超滤率、治疗时间等均会对药物的
清除产生影响。

目前， CRRT患者抗感染药给药方案的制订主要参考两个方面的
内容：(1)基于药动学和药效学特性的推荐；(2)基于文献报道的推荐。

基于药动学和药效学特性的推荐作为指导，需要大量的文献数据支持，不可代替充分的临床判断。

本例患者为糖尿病肾病尿毒症期，合并肺部感染，对于可以监测血药浓度的主要治疗药物，在CRRT期间进行血药浓度监测是必要的，也是剂量调整的主要依据。

在本例患者的药物治疗中，临床药师综合考虑药物的药动学/药效学特点、治
疗药物监测结果、临床经验和高质量的参考文献，为临床提供了合理、有效的用药建议，确保了抗感染药的疗效，临床药师可对此类特殊治疗患者开展药学服务，发挥在药物治疗中的作用。

【相关文献】
[1]Joy MS，Matzke GR，Frye RF，et al.Determinants of vancomycin clear-ance by continuous venovenous hemofiltration and continuous venov-enous hemodialysis[J].Am J Kidney Dis，1998，31(6)：1019-1027.
[2]Heintz BH，Matzke GR，Dager WE.Antimicrobial dosing concepts and recommendations for critically ill adult patients receiving continuous renal replacement therapy or intermittent hemodialysis[J].Pharmacotherapy，2009，29(5)：562-577.
[3]Chaijamorn W，Jitsurong A，Wiwattanawongsa K，et al.Vancomycin clearance during continuous venovenous haemofiltration in critically ill patients[J].Int J Antimicrob Agents，2011，38(2)：152-156.
[4]Frazee EN，Kuper PJ，Schramm GE，et al.Effect of continuous venovenous hemofiltration dose on achievement of adequate vanco-mycin trough
concentrations[J].Antimicrob Agents Chemother，2012，56(12)：6181-6185.
[5]Petejova N，Martinek A，Zahalkova J，et al.Vancomycin pharma-cokinetics during
high-volume continuous venovenous hemofiltration in critically ill septic
patients[J].Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub，2014，158(1)：65-72.
[6]Udy AA，Covajes C，Taccone FS，et al.Can population pharma-cokinetic modelling guide vancomycin dosing during continuous renal replacement therapy in critically ill patients[J].Int J Antimicrob Agents，2013，41(6)：564-568.
[7]Rybak M，Lomaestro B，Rotschafer JC，et al.Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients：a consensus review of the American society of health-system pharmacists，the infectious diseases society of America，and the society of infectious diseases pharmacists[J].Am J Health Syst Pharm，2009，66(1)：82-98.
[8]Liu C，Bayer A，Cosgrove SE，et al.Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of America for the treatment of methicillin-resistant staphylococcus aureus infections in adults and children[J].Clin Infect Dis，2011，52(3)：18-55.
[9]万古霉素临床应用剂量专家组.万古霉素临床应用剂量中国专家共识[J].中华传染病杂志，2012，30(11)：641-646.
[10] Beumier M，Roberts JA，Kabtouri H，et al.A new regimen for continuous infusion
of vancomycin during continuous renal replacement therapy[J].J Antimicrob Chemothe，2013，68(12)：2859-2865.
[11] Wang G，Hindler JF，Ward KW，et al.Increased vancomycin MICs for staphylococcus aureus clinical isolates from a university hospital during a 5-year
period[J].J Clin Microbiol，2006，44(11)：3883-3886.
[12] Ritschel WA.The one-point method as clinical tool to calculate and/or adjust dosage regimen[J].Drug Dev Ind Pharm，1977，3(6)：547-553.
[13] Kuti JL，Nicolau DP.Derivation of meropenem dosage in patients receiving
continuous veno-venous hemofiltration based on pharmaco-dynamic target attainment[J].Chemotherapy，2005，51(4)：211-216.
[14] Thalhammer F，Schenk P，Burgmann H，et al.Single-dose phar-macokinetics of meropenem during continuous venovenous hemofil-tration[J].Antimicrob Agents Chemother，1998，42(9)：2417-2420.
[15] 薄世宁，李宏亮，朱曦，等.连续性静-静脉血液滤过患者延长美罗培南静脉输注时间的药动学研究[J].中国危重病急救医学，2012，24(3)：145-148.
[16] Langgartner J，Vasold A，Gluck T，et al.Pharmacokinetics of merop-enem during intermittent and continuous intravenous application in patients treated by continuous renal replacement therapy[J].Intensive Care Med，2008，34(6)：1091-1096.。