临床药理学：退行性疾病的药物治疗

溴隐亭






半合成的麦角生物碱。为 D2 类受体 ( 含 D2、D3、D4) 强激动药，对 D1 类受体 ( 含 D1、D5) 具有部分拮抗 作用。 小剂量：结节－漏斗通路，抑制催乳素和生长因 子分泌，用于泌乳闭经综合征和肢端肥大症。 增大剂量：黑质-纹状体通路，与L-DOPA合用治疗 PD能减少症状波动。 中脑－边缘系统和中脑－皮层通路，精神症状， 比L-DOPA严重。 外周不良反应：似 L-DOPA ，恶心呕吐，低血压， 心律失常等。
位于19号染色体的APOE的基因有三种亚型（APOEε2、APOEε3、
一、胆碱酯酶抑制剂
他克林（tacrime）

1993年9月,美国 Warner-Labmert公司。 非选择性可逆性CHE抑制剂。
抑制中枢CHE活性、激动M受体和N受体、促进ACH释放、间 接增加NMDA、5-HT递质水平。
4 症状波动：开关现象（on-off response)。 开——几近正常；关——严重恶化。
3-5年发生率达40-80%。机体缓冲能力降低所致。
缓释剂、多巴胺受体激动药、加用 MAO 抑制药司来吉 兰、COMT抑制药恩他卡朋等、改用静脉滴注、增加服药 次数。 5 精神障碍 不安,焦虑,失眠，幻觉。不能用经典的抗 精神病药如吩噻嗪类、丁酰苯类治疗，而只能用非经典 抗精神病药氯氮平等治疗。
AD相关基因突变和多态性
淀粉样蛋白体（APP）基因突变
21号常染色体，突变型APP提供了新的切点，易切出完整
的Aβ，与早发型家族性AD有关。
早老素（Ps）基因突变
Ps1和Ps2分别位于14号和1号染色体，突变型Aβ肽链聚集
加快，使Sp形成早。
载脂蛋白（APOE）基因
APOEε4）目前认为迟发性家庭和散发性AD发生危险性均于APOE ε4等位基因的数量有关。

改善AD病人认知能力，定向能力，对轻、中度的患者疗效 较好。与卵磷脂合用。

肝脏毒性较严重。
用亚甲基链偶合两个他克林分子，研制成一种THA的双体衍 生物，抑制能力比他克林强1000倍，选择性更高。
左旋多巴：苄丝肼=4∶1（100mg∶25mg）
【体内过程】



口服吸收迅速：小肠芳香族氨基酸的主 动转运系统。 生物利用度↓：胃排空延缓，胃酸过高， 高蛋白饮食。 0.5-2 h达峰，t1/2约1-3 h
[临床应用]治疗各种帕金森病
对多数患者有效,不论年龄、性别和病程长短； 对抗精神病药吩噻嗪类引起的锥体外系反应无效； 改善肌肉僵直及运动困难效果较好,对肌震颤效果较 差，对痴呆效果也不明显； 显效慢,1--6个月显示最大疗效；随用药时间延长， 疗效逐渐下降（3-5年）-------wearing off
退行性疾病的药物治疗
第一节 帕金森病
帕金森病


英国，J Parkinson，1817年。 又称震颤麻痹，是中年以后发病， 以静止性震颤、肌强直、运动徐 缓为主要表现的一种常见的神经 系统变性疾病。 本病多发生在50岁以后，约3/4 患者起病于50～60岁之间，
病理机制
1.黑质纹状体DA能神经元变性坏死
苯海索(安坦)
1.中枢抗胆碱作用较强,而外周抗胆碱作用约为阿 托品的1/10-1/2.不良反应 较阿托品少。 2、对震颤麻痹,疗效比左旋多巴和金刚烷胺差,对 震颤、流涎作用明显。可能加重痴呆。 （1）轻症。 （2）左旋多巴的辅助药物或不能耐受左旋多巴者。 （3）对抗精神病药引起的震颤麻痹(锥体外系反 应)有效。
DA（5—HT、 GABA）
锥体外系
Ach（组胺）
DA↓ Ach↑ DA↑ Ach ↓
锥体外系反应（震颤麻痹） 不自主运动，手足徐动症、舞蹈病
2.氧化应激： DA被MAO代谢产生氧自由基 MAO-B · O2 ， · OH DA 加重震颤麻痹症状
3.毒物：甲苯四氢吡定（MPTP），有机合成 中一种常用的化学原料。
吡派立登、普罗酚胺
第二节 阿尔茨海默病
老年痴呆症可分为四种类型：

早老性痴呆，又称阿尔次海默症 （ Alzheimer’s sisease,AD）70%

血管性痴呆（VaD）
混合型痴呆（AD与VaD兼有）
其它（由脑外伤、中毒、维生素B缺乏， 帕金森病，慢性病毒性脑炎，脑积水等引 起）
老年斑、神经纤维缠结及选择性神经元死亡 海马和前脑基底部胆碱能神经元退行性病变 脑内Ach，CHAT，乙酰胆碱酯酶↓，胆碱受体变性。 淀粉样蛋白前体（APP） β－分泌酶 β 淀粉样蛋白（Aβ）
MPTP MAO-B
MPP+（神经毒性） 致DA神经变性坏死
抗震颤麻痹药分类
(一)拟多巴胺类药 1.多巴胺前体药：左旋多巴 2.氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴、苄丝肼 3.单胺氧化酶MAO-B 抑制药：司来吉兰 T 抑制药：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋 5.多巴胺受体激动药：溴隐亭、利修来得 、培高 利特 、罗匹尼罗和普拉克索 、阿扑吗啡 6.促多巴胺释放药 ：金刚烷胺 (二)中枢性抗胆碱药 苯海索（安坦）、苯扎托品、 卡马特灵（开马君）
左旋多巴
[作用与机制]
多巴胺的前体,通过多巴脱 羧酶转化为多巴胺。
进入中枢神经系统的左旋 多巴不到用量的1%：造成 不良反应；影响疗效。 外周脱羧酶抑制剂：卡比
多巴；苄丝肼
多巴脱羧酶的辅基：维生 素B6。
信尼麦（sinemet,心宁美）： 左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）
复方苄丝肼（美多巴，Madopar）：
[不良反应] 1 胃肠反应 80% ，恶心呕吐最常见, 消化性溃疡慎用.胃肠道及化学感受区D2 受体激动。多潘立酮 2 心血管反应 30%可出现体位性低血 压,心律失常.
-------早期外周DA↑
3 运动过多症：不自主的异常运动。
2年以上发生率达90%。 多巴胺受体过度兴奋，拮抗药左旋千金藤啶碱。
金刚烷胺
1.疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。 与左旋多巴合用有协同作用。见效快而持效短， 用药数天即可获最大疗效，但连用6～8周后疗 效逐渐减弱。 2.机制可能在于促使纹状体中残存的完整多巴 胺能神经元释放多巴胺；并能抑制多巴胺的再 摄取；且有直接激动多巴胺受体的作用及较弱 的抗胆碱作用。