药物的结构与生物活性
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子的结构特征，对药物分子的化学结构与
其生物活性间关系进行定量分析，找出结
构与活性间的量变规律，或得到构效关系
的数学方程，并根据信息进一步能呈现生物活性，是药物小分子与生 物大分子相互作用的结果，这种相互作用， 与药物的各种热力学性质有关，而且这些 热力学性质具有加和性，又称线性自由能 相关模型。
• 药物基团间的距离对药效的影响 • 几何异构对药效的影响 • 对映异构体对活性的影响 • 构象异构体对活性的影响
药物异构体与受体的作用
• 相同的一种结构，因具有不同构象，可作 用于不同受体，产生不同性质的活性
• 只有特异性的优势构象才产生最大活性 • 等效构象（ Conformational equivalence）。
药物的结构与生物 活性
• 药剂相（Pharmaceutical phase） • 药物动力相（Pharmacokinetic phase） • 药效相（Pharmacodynemic phase）
药物 各类剂 型 药剂相
吸 收，分 布 转 运，排 泄
代谢
药 动相
作用部 位 （受体 ）
药效相
产生 药 理作用
又称构象的等效性
第二节 定量构效关系
(Quantitative Structure - Activity Relationships)
定量构效关系（Quantitative Structure - Activity Relationships，
QSAR）
• 选择一定的数学模式，应用药物分子的物 理化学参数、结构参数和拓扑参数表示分
(一)溶解度、分配系数对药效的影响
• 亲水性:药物如果在水中溶解度较大. • 亲脂性:在水中溶解度很小。
• 常用lgP(脂水分配系数(partition coefficient)) 表示，即：
• P＝CO/Cw ，lgP＝lgCO/Cw
• 当药物结构中含有氢键的接受体官能团，以 及氢键的给予体官能团时，可增加药物的亲 水性。这种官能团的数目越多，药物的亲水
• 药物的电性性质使其与受体可产生电性结 合，与生物活性有密切关系。如果电荷密 度分布正好和其特定受体相匹配，使药物 与受体相互接近，相互作用增加，药物与 受体容易形成复合物而增加活性。
F
N HN
OO OH
N
F
H3C
N
HN
CH3
NH2 O
N F
O OH
药物的立体异构体对药效的影响
• 立体因素对药效的影响包括：药物分子中 官能团间的距离对活性的影响，由于药物 构型和构象不同而形成的几何异构、光学 异构和构象异构对药物活性的影响。
• 影响药物与受体间相互作用的因素有很多， 如药物受体的结合方式、药物结构中的各 官能团、药物分子的电荷分布等电性因素、 及药物分子的构型构象等各种立体因素等。
药物与受体的相互键合作用对药效 的影响
• 药物与受体的结合方式主要分为可逆和不 可逆两种。药物与受体以共价键结合时， 形成不可逆复合物，往往产生很强的活性。 如青霉素的作用机制是与黏肽转肽酶酰化 反应。但在大多数情况下，药物与受体的 结合是可逆的，药物与受体可逆的结合方 式主要是：离子键、氢键、离子偶极、偶 极－偶极、范德华力、电荷转移复合物和 疏水作用等
第一节 药物的结构与活性的关系
一、影响药物活性的主要因素 （Main Pharmaceutical force ）
• 结构非特异性药物（Structurally Nonspecific Drugs）活性主要取决于药物 分子的各种理化性质，与化学结构关系不 密切，当结构有所改变时，药物的活性并 无大的变化。
• 药物与受体往往是以多种键合方式结合， 一般作用部位越多，作用力越强而药物活 性较好。
药物与受体作用常见的键合方式示 意图
疏水键
偶极 －偶极 键
氢键
O
N
S
NH2 H HN
OO
酶
O
CH3 CH3 O-
共价键
离子键
药物的各官能团对药效的影响
O
F
C COOH
N HN
N C2H5
诺氟 沙星
药物电荷分布对药效的影响
性越强，这种官能团主要有羟基、氨基和 羧基，通过这些基团的数目，可以判断药物
的溶解度趋势。
• 分子中如含有亲脂性的烷基、卤素和芳环
等，一般会增加药物的脂溶性。
• 中枢神经系统的药物，需要穿过血脑屏障， 适当增强药物亲脂性，有利吸收，可增强活 性。而一般降低亲脂性，不利吸收，活性下 降。如巴比妥类药物是作用于中枢神经系统， 活性好的药物的分配系数lgP在2.0左右。
二、药物的理化性质对活性的 影响
（ Affection of physical and chemical properties of drug on
pharmacologic activity）
• 药代动力学性质主要是由药物理化性质决 定的，理化性质包括药物的溶解度 （solubility）、脂水分配系数(partition coefficient)、解离度(degree of ionization )、 氧化还原势(oxidation-reduction potentials)、 热力学性质和光谱性质等。
(二)酸碱性和解离度对药效的影响
• 当药物的解离度增加，会使药物离子型浓 度上升，未解离的分子型减少，可减少在 亲脂性组织中的吸收。而解离度过小，离 子浓度下降，也不利于药物的转运，一般 只有合适的解离度，才使药物有最大活性。
药物和受体间相互作用对药效 的影响
（Affection of drug molecule on receptor ）
• 结构特异性药物（Structurally Specific Drugs）。靶点是不同的受体（酶、蛋白）， 故生物活性主要与药物结构与受体间的相 互作用有关。
药效团（Pharmacophore）
• 是指药物与受体结合时，在三维空间上具 有相同的疏水、电性和立体性质，具有相 似的构象。
• 药物产生药效的两个决定性因素是药物的 理化性质及药物与受体的相互作用。
• 疏水性参数（Lipophilicity parameters ） • 电性参数（Electronic parameters） • 立体参数（Steric parameters ）
其生物活性间关系进行定量分析，找出结
构与活性间的量变规律，或得到构效关系
的数学方程，并根据信息进一步能呈现生物活性，是药物小分子与生 物大分子相互作用的结果，这种相互作用， 与药物的各种热力学性质有关，而且这些 热力学性质具有加和性，又称线性自由能 相关模型。
• 药物基团间的距离对药效的影响 • 几何异构对药效的影响 • 对映异构体对活性的影响 • 构象异构体对活性的影响
药物异构体与受体的作用
• 相同的一种结构，因具有不同构象，可作 用于不同受体，产生不同性质的活性
• 只有特异性的优势构象才产生最大活性 • 等效构象（ Conformational equivalence）。
药物的结构与生物 活性
• 药剂相（Pharmaceutical phase） • 药物动力相（Pharmacokinetic phase） • 药效相（Pharmacodynemic phase）
药物 各类剂 型 药剂相
吸 收，分 布 转 运，排 泄
代谢
药 动相
作用部 位 （受体 ）
药效相
产生 药 理作用
又称构象的等效性
第二节 定量构效关系
(Quantitative Structure - Activity Relationships)
定量构效关系（Quantitative Structure - Activity Relationships，
QSAR）
• 选择一定的数学模式，应用药物分子的物 理化学参数、结构参数和拓扑参数表示分
(一)溶解度、分配系数对药效的影响
• 亲水性:药物如果在水中溶解度较大. • 亲脂性:在水中溶解度很小。
• 常用lgP(脂水分配系数(partition coefficient)) 表示，即：
• P＝CO/Cw ，lgP＝lgCO/Cw
• 当药物结构中含有氢键的接受体官能团，以 及氢键的给予体官能团时，可增加药物的亲 水性。这种官能团的数目越多，药物的亲水
• 药物的电性性质使其与受体可产生电性结 合，与生物活性有密切关系。如果电荷密 度分布正好和其特定受体相匹配，使药物 与受体相互接近，相互作用增加，药物与 受体容易形成复合物而增加活性。
F
N HN
OO OH
N
F
H3C
N
HN
CH3
NH2 O
N F
O OH
药物的立体异构体对药效的影响
• 立体因素对药效的影响包括：药物分子中 官能团间的距离对活性的影响，由于药物 构型和构象不同而形成的几何异构、光学 异构和构象异构对药物活性的影响。
• 影响药物与受体间相互作用的因素有很多， 如药物受体的结合方式、药物结构中的各 官能团、药物分子的电荷分布等电性因素、 及药物分子的构型构象等各种立体因素等。
药物与受体的相互键合作用对药效 的影响
• 药物与受体的结合方式主要分为可逆和不 可逆两种。药物与受体以共价键结合时， 形成不可逆复合物，往往产生很强的活性。 如青霉素的作用机制是与黏肽转肽酶酰化 反应。但在大多数情况下，药物与受体的 结合是可逆的，药物与受体可逆的结合方 式主要是：离子键、氢键、离子偶极、偶 极－偶极、范德华力、电荷转移复合物和 疏水作用等
第一节 药物的结构与活性的关系
一、影响药物活性的主要因素 （Main Pharmaceutical force ）
• 结构非特异性药物（Structurally Nonspecific Drugs）活性主要取决于药物 分子的各种理化性质，与化学结构关系不 密切，当结构有所改变时，药物的活性并 无大的变化。
• 药物与受体往往是以多种键合方式结合， 一般作用部位越多，作用力越强而药物活 性较好。
药物与受体作用常见的键合方式示 意图
疏水键
偶极 －偶极 键
氢键
O
N
S
NH2 H HN
OO
酶
O
CH3 CH3 O-
共价键
离子键
药物的各官能团对药效的影响
O
F
C COOH
N HN
N C2H5
诺氟 沙星
药物电荷分布对药效的影响
性越强，这种官能团主要有羟基、氨基和 羧基，通过这些基团的数目，可以判断药物
的溶解度趋势。
• 分子中如含有亲脂性的烷基、卤素和芳环
等，一般会增加药物的脂溶性。
• 中枢神经系统的药物，需要穿过血脑屏障， 适当增强药物亲脂性，有利吸收，可增强活 性。而一般降低亲脂性，不利吸收，活性下 降。如巴比妥类药物是作用于中枢神经系统， 活性好的药物的分配系数lgP在2.0左右。
二、药物的理化性质对活性的 影响
（ Affection of physical and chemical properties of drug on
pharmacologic activity）
• 药代动力学性质主要是由药物理化性质决 定的，理化性质包括药物的溶解度 （solubility）、脂水分配系数(partition coefficient)、解离度(degree of ionization )、 氧化还原势(oxidation-reduction potentials)、 热力学性质和光谱性质等。
(二)酸碱性和解离度对药效的影响
• 当药物的解离度增加，会使药物离子型浓 度上升，未解离的分子型减少，可减少在 亲脂性组织中的吸收。而解离度过小，离 子浓度下降，也不利于药物的转运，一般 只有合适的解离度，才使药物有最大活性。
药物和受体间相互作用对药效 的影响
（Affection of drug molecule on receptor ）
• 结构特异性药物（Structurally Specific Drugs）。靶点是不同的受体（酶、蛋白）， 故生物活性主要与药物结构与受体间的相 互作用有关。
药效团（Pharmacophore）
• 是指药物与受体结合时，在三维空间上具 有相同的疏水、电性和立体性质，具有相 似的构象。
• 药物产生药效的两个决定性因素是药物的 理化性质及药物与受体的相互作用。
• 疏水性参数（Lipophilicity parameters ） • 电性参数（Electronic parameters） • 立体参数（Steric parameters ）