病理性近视脉络膜新生血管治疗方法研究进展

病理性近视脉络膜新生血管治疗方法研究进展
石东1，叶亲颖2，陈丹娜3，杨柳4，刘彬泉1
1 广东医科大学临床医学院，广东湛江524002；
2 广东医科大学第二附属医院眼科；
3 广东医科大学附属医院眼科；
4 湛江市爱尔奥里德眼科医院眼视光专科
摘要：病理性近视脉络膜新生血管（MCNV）是病理性近视严重的继发性损害之一，研究显示，MCNV是由机械牵引机制、血流动力学变化及遗传等多种机制作用，不良生活习惯、环境、全身性疾病等多因素相互促进所致。

目前MCNV的治疗手段包括光动力疗法、中医药疗法以及新兴的抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗。

其中抗VEGF药物能够精准作用于VEGF靶点，显著降低眼内VEGF表达，抑制新生血管生成和诱导新生血管消退，是消除MCNV的一线用药。

临床常用的玻璃体腔内抗VEGF药物包括贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普和康柏西普。

这些抗VEGF药物短期疗效显著，但远期疗效难以维持，辅助中药以及光动力疗法可获得更好的疗效。

目前，一些更为强效、持久针对MCNV的新药如DCZ19931、EV11、法瑞西单抗等正在进行基础研究与临床试验，有望为MCNV的治疗提供新的选择。

关键词：病理性近视；脉络膜新生血管；抗血管内皮生长因子
doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2024.02.025
中图分类号：R774 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2024）02-0100-04
病理性近视是以眼轴过度增长为特征的眼底病理性改变，当黄斑区出现视网膜和脉络膜病变，如萎缩、牵拉或新生血管等，统称为病理性近视黄斑病变。

病理性近视黄斑病变易导致病理性近视脉络膜新生血管（MCNV）形成，造成视力下降、中心暗点、视物变形等症状，眼底可伴有脉络膜视网膜萎缩、黄斑出血、漆裂纹状相关病变。

MCNV是病理性近视严重的继发性损害之一，其发生率为5.2%～
11.3%，约1/3双眼受累，尤其年轻患者［1］。

研究认为，MCNV是由机械牵引机制、血流动力学变化及遗传等多种机制作用，不良生活习惯、环境、全身性疾病等多种因素相互促进所致，遗传因素决定了病理性近视易感性，环境及全身不良因素促进疾病发展，造成眼底机械性损伤和血运障碍、缺血缺氧，进而导致MCNV形成。

MCNV目前的治疗手段包括激光光凝术、光动力疗法（PDT）、中医药疗法以及新兴的抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗，其中抗VEGF疗法是消除MCNV的一线治疗方法。

在我国，中医药在治疗MCNV领域也发展迅速，已获得可观的疗效。

同时，一些研发的新药也展现出强大的抗新生血管能力，在治疗MCNV方面存在巨大的潜力。

现将MCNV治疗研究进展综述如下。

1 MCNV的PDT治疗
PDT既往用于脉络膜血管疾病的治疗，MCNV 是其治疗指征之一。

PDT采用光敏剂维替泊芬静脉注射，其与眼内新生血管内皮细胞中受体结合，激光照射闭塞新生血管。

但PDT存在较多不良反应，如促使VEGF过度表达、加重局部炎症因子释放、诱导CNV复发及远期疗效不可控等，现逐渐被抗VEGF 治疗所取代［2］。

但对于抗VEGF治疗效果欠佳或不愿接受抗VEGF治疗的患者，PDT仍可作为二线治疗。

LIU等［3］认为，PDT联合抗VEGF治疗MCNV可以减少不良反应的发生，疗效优于PDT或抗VEGF 单一疗法，理论上可减少治疗次数；与PDT联合应用的抗VEGF药物推荐雷珠单抗和贝伐单抗。

一些动物模型及临床研究也证实了联合治疗的优势，但目前仍需有力证据支持。

2 MCNV的抗VEGF治疗
抗VEGF疗法能够精准作用于VEGF靶点，显著降低眼内VEGF表达，抑制新生血管生成和诱导新生血管消退，是消除MCNV的首选方法，疗效显著。

目前临床常用的玻璃体腔内抗VEGF药物有贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普和康柏西普。

2.1　贝伐单抗　贝伐单抗是一种单克隆抗体，能够与VEGF-A特异性结合，降低眼内游离VEGF含量。

有研究比较了眼内注射贝伐单抗和雷珠单抗治疗MCNV的疗效，结果显示二者在1年内均可显著改
基金项目：广东省基础与应用基础研究基金项目（2022A1515220122）；广东省湛江市科技计划项目（2021A05114，2022B01065）。

通信作者：叶亲颖（E-mail： zjyqy209@）
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善患者视力，治疗效果无明显差异［4-5］。

CHANG等［6］对19例眼内注射贝伐单抗的MCNV患者进行随访，治疗后3个月均可见MCNV面积减少，有5例在
MCNV消退后出现MCNV复发，但所有患者视力均较首诊时明显改善。

MALLONE等［7］与RAVENSTIJN 等［8］分别对30例和106例接受“3+PRN”（初始3个月每月注射1次后以疾病活动性为标准按需治疗）贝伐单抗治疗的MCNV患者进行10年以上视力及眼底情况长期随访，两项研究均显示视力改善在治疗前2年最为显著，当随访达到10年时，只有40%的患者MCNV病灶完全消退，约53%出现黄斑萎缩，患者视力较基线视力有所下降。

贝伐单抗注射后出现MCNV复发、黄斑萎缩及纤维化是远期视力难以维持的主要原因。

眼内注射贝伐单抗在短期均获得视力改善，且有较好的安全性，然而长期预后因MCNV 进展的不同呈现出较大的差异。

2.2　雷珠单抗　雷珠单抗是首个批准用于MCNV 临床治疗的抗VEGF药物，其与VEGF-A结合的能力较贝伐单抗更强。

CHEN等［9］采用雷珠单抗和PTD分别治疗MCNV，从第3个月开始，雷珠单抗改善视力的效果明显优于PTD，随访1年视力改善仍持续存在。

DONG等［10］研究纳入7项随机对照试验，共1 007例MCNV患眼，比较保守治疗、PDT、雷珠单抗的疗效差异；结果显示，接受雷珠单抗治疗的患者视力获益更为明显，且未增加眼部不良事件的发生。

ONISHI等［11］回顾性分析51例接受雷珠单抗眼内注射治疗的MCNV患者，发现患者视力在第1年改善明显，5年间出现不同程度与MCNV相关的黄斑萎缩灶。

PASTORE等［12］评估17例接受雷珠单抗治疗的MCNV患者9年的疗效变化，与ONISHI等的研究结果相似，患者在第9年黄斑萎缩发生率更高、程度更重。

除了病程进展对视力预后存在影响，患者对雷珠单抗的应答也是其影响因素之一。

BLANQUEZ-MARTINEZ等［13］研究表明，ARMS2（rs10490924）和CFH（rs1061170）等基因的表达与MCNV对雷珠单抗的治疗应答有关。

此外，Resvega forte作为类胡萝卜素营养复合物，具有抗新生血管和抗炎作用。

DANILOVA等［14］采用雷珠单抗治疗MCNV时辅助营养品Resvega forte，1年后视力提升优于单一雷珠单抗疗法，且1年期间注射次数由单一雷珠单抗治疗的5～6次减少至2～3次，表明Resvega forte辅助雷珠单抗治疗MCNV具有强化和维持疗效的作用。

雷珠单抗治疗MCNV能够有效改善患者视力，尤其是短期视力获益更为显著；长期随访研究表明，雷珠单抗的治疗效果可远期维持，但仍
受到黄斑区萎缩灶和视网膜下纤维化的不良影响。

2.3　阿柏西普　阿柏西普是重组融合蛋白类抗VEGF药物，可与VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子结合，结合能力更强，作用靶点更全面，抗VEGF表现出更高的活力。

CHEN等［15］观察了21例MCNV患者对阿柏西普的治疗应答情况，发现一次治疗MCNV消退率达47.6%。

ZHAIVORONOK等［16］用阿柏西普治疗38例复杂性MCNV，1年后患者平均视力明显提高，MCNV完全消退，但少数患者陆续出现黄斑区瘢痕化，视力提高受限。

有学者采用不同剂量与不同治疗方案阿柏西普（包括“2 mg、1+PRN”，“2 mg、3+PRN”，“4 mg、2+PRN”方案）治疗MCNV，短期均获得视力及解剖改善，未出现眼内炎症、高眼压等不良事件［17-18］。

上述研究表明，阿柏西普治疗MCNV效果显著且安全性较好，但仍有少数研究发现其远期视力可能受到黄斑萎缩和瘢痕化的影响，故对于阿柏西普的远期疗效仍需进一步观察。

2.4　康柏西普　康柏西普属于重组融合蛋白类抗VEGF药物，与阿柏西普相比，其在Fab片段中插入了VEGFR-2的第4个Ig样结构域，对VEGF的亲和力更高。

HUA等［19］对2例接受康柏西普“3+PRN”治疗方案的MCNV继发出血的患者进行3个月随访，结果显示其视力明显改善，MCNV全部消退。

张彩云等［20］观察了20例采用康柏西普与26例采用雷珠单抗“1+PRN”方案MCNV患者6个月间疗效及注射次数的差异，其结论显示二者均能有效诱导MCNV 的消退，促进视功能改善，未见疗效及注射次数的差异。

NIE等［21］对康柏西普治疗MCNV疗效观察，1年后患者视力得到显著改善，MCNV面积减少。

ZHANG等［22］回顾性分析“1+PRN”方案与“3+PRN”方案治疗MCNV 12个月的疗效，发现两种治疗方案均有视力和解剖受益，后者MCNV更不易复发，但治疗次数更多，治疗成本提高。

康柏西普临床应用时间不长，近几年的研究多为短期、小样本随访研究。

现有的短期研究表明，康柏西普“1+PRN”与“3+PRN”方案均可提高MCNV患眼的视力并改善黄斑形态和功能，治疗MCNV安全有效。

目前，抗VEGF药物治疗MCNV方案尚未形成统一标准，主流方案为“1+PRN”和“3+PRN”方案。

大量研究表明，上述四种抗VEGF药物选用“1+PRN”方案与“3+PRN”方案均显示出治疗的有效性和安全性。

相较于新生血管性年龄相关性黄斑变性，MCNV对抗VEGF治疗更敏感，少量注射次数即可使MCNV消退，同时考虑到MCNV患者视网膜及脉络膜萎缩性改变、注药造成的潜在性损伤，推荐
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“1+PRN”方案。

但当MCNV活性增加或合并MCNV 高复发因素，如视网膜水肿、MCNV面积较大或反复出血，为了尽快降低MCNV活性、消除MCNV、促进出血吸收、阻止黄斑区萎缩及纤维化的发生，可考虑“3+PRN”方案。

3 MCNV的中医药治疗
中医药在MCNV治疗中的应用多为中药方剂辅助抗VEGF药物治疗。

有学者推荐以加减驻景丸方、归芍地黄汤、复方血塞通联合抗VEGF药物治疗
MCNV，其视力改善优于单纯抗VEGF治疗，抗VEGF药物推荐雷珠单抗和康柏西普［23-24］。

整体而言，中药能够辅助抗VEGF治疗，减少抗VEGF次数，降低MCNV复发及瘢痕化的风险。

中医整体辨证与西医病理研究相结合，或许能进一步优化该病的治疗，获得更好的预后。

4 MCNV的潜在治疗药物
抗VEGF药物是眼内新生血管性疾病的一线治疗，但部分患者存在抗VEGF治疗无反应、多次注射、黄斑萎缩及纤维化等问题，需要研发新药以提高抗新生血管的效率及维持时间。

ZHANG等［25］设计合成了一种新型多激酶抑制剂DCZ19931，可单独或联合雷珠单抗发挥抗新生血管生成作用，在MCNV 治疗方面也具备一定的潜力。

KONG等［26］研究索拉非尼的新型衍生物EV11作为抑制MCNV形成的新方法。

LIU等［27］对MCNV小鼠玻璃体内注射硼替佐米，发现其能显著降低MCNV活性。

DCZ19931、EV11和硼替佐米目前仍在动物实验阶段，未来可能为MCNV型黄斑出血的新药研发提供指导。

布西珠单抗是人源化单链片段，通过结合VEGF-A起到抗新生血管作用，临床应用已获得显著疗效。

布西珠单抗的优势在于处理视网膜下液能力和药物作用持久，但易诱发眼内炎症性疾病［28］。

Abicipar pegol是基于DARPin技术的抗新生血管药物，可有效抑制VEGF-A有关亚型，具备更强的亲和力和更长半衰期，但易发生眼内炎症不良事件，2020年未被FDA批准用于临床［29］。

布西珠单抗和Abicipar pegol虽眼内炎症发生率高，但其抗新生血管能力及药效维持时间长等优势也很明显，解决不良事件问题后，仍是抗MCNV型黄斑出血的潜力药物。

法瑞西单抗是一种双特异性抗体，能阻断VEGF-A和血管生成素Ⅱ，Ⅲ期临床试验证明，用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性具有较好的疗效和安全性［30］。

法瑞西单抗作为多特异性抗体，其研发具有极大价值，为难治性新生血管性疾病尤其是MCNV 这类多种致病因子介导的眼底疾病的治疗提供了新的思路。

抗VEGF药物的问世是治疗MCNV的里程碑，其疗效是毋庸置疑的。

但随着病情进展，后期MCNV 会变得更加复杂，常伴随MCNV复发、黄斑区萎缩灶和视网膜下纤维化等晚期并发症。

另外，多次反复眼内注药的相关并发症也会影响患者的长期视力预后。

未来需要对上述问题进行更为深入的探究，研制更为精准、全面、长效的新型药物，并制定更加科学高效的治疗手段。

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（收稿日期：2023-10-03）
启事
本刊2023年第63卷35期第62页，第一作者邓在洪的文章《宫腹腔镜间断内翻缝合术在剖宫产手术切口憩室治疗中的应用效果观察》，单位由南充市中心医院妇产科更改为川北医学院第二临床医学院/南充市中心医院妇产科。

《山东医药》编辑部
103。