超声造影剂全氟显质量标准的研究
超声造影之造影剂篇
低过敏反应
相较于传统造影剂，超声造影剂的 过敏反应发生率较低。
安全性数据
经过大量临床实践和安全性评估， 证实超声造影剂在合理使用下是安 全的。
适应症与禁忌症
适应症
超声造影常用于肝脏、肾脏、乳腺、 甲状腺等实质脏器的检查，有助于提 高诊断准确性。
禁忌症
对于严重心肺功能不全、对造影剂成 分过敏等患者应慎用或禁用超声造影 剂。
多模态成像
结合其他医学影像技术，如MRI、CT等，实现多 模态成像，提高疾病诊断的准确性和全面性。
05
超声造影剂的案例分析
BIG DATA EMPOWERS TO CREATE A NEW
ERA
成功案例一：肝癌诊断
总结词：高效诊断
详细描述：超声造影剂在肝癌诊断中发挥了重要作用，能够清晰地显示出肿瘤的 形态、大小和位置，提高了诊断的准确性和效率。
临床应用与效果
诊断准确性
超声造影能够清晰显示血流灌注情况，提高病变检出率，有助于 准确诊断。
治疗效果评估
超声造影可用于评估肿瘤治疗效果、监测病情变化和评估预后。
临床价值
超声造影作为一种无创、无辐射的检查方法，在临床诊断和治疗 中具有重要价值。
04
超声造影剂的未来发展
BIG DATA EMPOWERS TO CREATE A NEW
ERA
定义与分类
超声造影剂
指在超声波检查中，用于增强目标组 织的回声强度，提高图像对比度的物 质。
分类
根据其组成成分，可分为气体和微泡 造影剂两大类。
气体造影剂
如空气、氧气等，但易消散，不常用。
微泡造影剂
常用的人工微泡造影剂主要由惰性气 体包裹在脂质、蛋白质或其他物质形 成的囊膜内。
新型超声造影剂增强高强度聚焦超声消融兔VX2肝癌的实验研究
脉注 射 全 氟 显 ，再 接 受 ＨＩ Ｆ Ｕ治疗 ２ ４只 。观 察 各 组 兔 的 生 存 率 。 比较 （ ３ ） 、（ ４ ）组 治疗 时 间 ，术 后 ２ ｈ 、２ ｄ 、３ ｄ和 ７ ｄ各 处 死 ４ 只 兔 ，解 剖 对 比两 组 肝 脏 坏 死 体 积 及 光 、 电镜 下 靶 区 病 理 及 超 微 结 构 改 变 。 结果 ４组 荷 瘤 兔 中 位 生 存 期 分 别 为 ４ ５ 、１ ５ Ｏ 、１ ５ Ｏ 、１ ５ ０ ｄ ；治 愈 例 比分 别 为 ０ ／ ８ 、７ ／ ８ 、５ ／ ８ 、６ ／ ８ ；后 ３ 组 生 存 期 及 治 愈 率 较
第１ 组 明显 长 ， （ Ｐ＜ Ｏ ． ０ １ ） 。增 强 Ｈ Ｉ Ｆ Ｕ 组 治 疗 时 间 ［（ ２ ０ ３ ￣ｌ １ ９ ）ｓ ］ 较 单 纯 ＨＩ Ｆ Ｕ 组 ［（ ３ ４ ８ ±１ ３ ５ ）ｓ ］明 显 少 （ Ｐ＜ Ｏ ． ０ ５ ） ；凝
固性 坏 死体 积 相 似 ，分 别 为 （ １ ０ ５ ４ ±５ ２ ６ ）ｍｍ 和 （ ９ ７ ８ ￣３ ６ ７ ）ｍｍ （ Ｐ＞ Ｏ ． ０ ５ ） 。术 后 ２ ｈ至 ７ ｄ（ ３ ） 、（ ４ ）组 兔 靶 区均 产 生 边 界 清 楚 的灰 白 色凝 固性 坏 死 灶 。 光镜 下癌 细胞 核 固 缩 、碎 裂 、溶 解 或 消失 ，增 强 ＨＩ Ｆ Ｕ 组胞 浆 内 见 大 量 空 化 泡 ，较 单 纯 组 明 显 多 且 大 。 电镜 下 癌 细 胞 结 构模 糊 ，细胞 核碎 裂 、 溶 解 ，细 胞 器 肿 胀 或 消 失 。 结论 ＨＩ Ｆ Ｕ 能 较 安 全 、有 效 地 治疗 早 期兔 肝 ＶＸ 癌 ，全 氟显 可 明 显增 强 ＨＩ Ｆ Ｕ 消 融 兔 ＶＸ 肝癌的生物学效应 。
超声造影剂
超声造影剂（Ultrasound contrast agent）简称UCA，是一类能显著增强超声背向散射强度的化学制剂。
其主要成分是微气泡，一般直径为2-10um，可以通过肺循环。
最早的超声造影剂是含二氧化碳氧气或者空气的微气泡，主要是通过手振生理盐水获得仅能用于右心系统显像。
采用变性的白蛋白，脂质体，多聚体以及各种表面活性剂等材料包裹的微泡造影剂才是目前常用的造影剂。
超声造影成像原理造影剂微气泡在超声的作用下会发生振动，散射强超声信号。
这也是超声造影剂的最重要的特性——增强背向散射信号。
例如在B超中，通过往血管中注入超声造影剂，可以得到很强的B超回波，从而在图像上更清晰的显示血管位置和大小。
接收到的超声强度是入射强度和反射体的散射截面的函数。
散射截面是与频率的四次方和散射体半径的六次方成正比，这对所有的造影剂介质都适用。
理论上，通过简单的计算就可以看到气泡粒子的散射截面要比同样大小的固体粒子（例如铁）大1亿倍。
这也是气泡组成的造影剂的造影效果比别的散射体优越的原因所在。
气泡散射还有一个十分有意义的特性——气泡共振。
当入射声波的频率与气泡共振频率一致时，入射声波的能量全部被气泡共振吸收，形成共振散射，这时散射截面远比上述公式给定的大。
应用超声造影剂的研究和应用可以追溯到1968年Gramiak等人描述的心脏内注入盐水后可在主动脉根部得到云状回声对比效果。
80年代后期，超声组织定征遇到一定的困难，某些组织即使病理上有区别，它们的超声特性却很相似。
为此能增强组织和血液回波能力的超声造影剂受到极大关注。
早期的造影剂，包括含有自由气泡的液体；含有悬浮颗粒的胶状体；乳化液体等。
缺点是尺寸大、不稳定、效果差。
自由气泡是超声造影剂最简单的形式，中国临床采用过H2O2作为超声造影剂，它进入血液后生成游离氧，多用于心动学中的造影。
由于自由气泡尺寸太大很不稳定，不能通过肺循环，不适于心脏造影。
含悬浮颗粒的胶状体可用于增强软组织背向散射，且有较好的造影效果，它的存活时间长。
全氟化碳乳剂19F 磁共振成像的最新进展
459 Volume 1 · Issue 4 · December 2015 Engineering全氟化碳乳剂19F 磁共振成像的最新进展Ａｎｎｅ Ｈ． Ｓｃｈｍｉｅｄｅｒ１， Ｓｈｅｌｔｏｎ Ｄ． Ｃａｒｕｔｈｅｒｓ２，３， Ｊｏｃｈｅｎ Ｋｅｕｐｐ４， Ｓａｍｕｅｌ Ａ． Ｗｉｃｋｌｉｎｅ１， Ｇｒｅｇｏｒｙ Ｍ． Ｌａｎｚａ１*摘要：19F 磁共振成像(MRI)的研究可追溯到30多年前。
在这30多年间，氢原子核(1H)成像技术迅速发展，并在全球得到广泛应用，使得磁共振成像成为生物医学诊断成像技术中不可缺少的支柱。
多年来，由于各种原因，对19F 成像技术的研究进展缓慢。
但是在过去的十年间，尤其是最近几年，19F 成像的研究和临床相关性呈爆发式发展。
部分原因归结为MRI 仪器、19F/1H 线圈设计以及临床前和临床核磁共振仪的超高速脉冲序列的发展。
这些成就再加上对解剖生理学分子成像技术的兴趣以及一批创新造影剂的出现使19F 的概念进入了早期的临床评估中。
本篇综述重点探讨以液态全氟化碳化合物为基础的造影剂，并试图呈现这段丰富的研究和发展历史。
关键词：氟，磁共振成像(MRI)，双调线圈，全氟化碳，血管生成术，细胞标记1 引言尽管以氢原子核(1H)为基础的磁共振成像(MRI)在临床应用的磁共振(MR)技术中占有很大比例，但是对19F MRI 的兴趣，尤其是对利用全氟化碳(PFC)作为氟来源的分子成像技术应用的兴趣在不断增加。
对19F MR 波谱和成像技术的研究可回溯到1977年，当时对人体进行1H MRI 还处于萌芽阶段[1]。
许多研究人员为早期19F 成像的技术基础作出了贡献[2–7]。
1.1 为什么用19F?对19F 核成像的兴趣反映出其作为定量MRI 造影剂的潜力。
19F 的天然丰度为100 %，自旋量子数为1/2，旋磁比为40.08 MHz·T –1(比1H 的42.58 MHz·T –1稍低)，其敏感性是1H 的83 %[8,9]。
以全氟丙烷人血白蛋白微球注射液为造影剂的增强超声检查在肝脏占
摘要 ： 目的 以全氟丙烷人血 白蛋 白微球 注射液为造影剂的增强超声检查诊 断肝 脏 占位性 病变 的 良恶 性。方
法 ４ ０例“ 肝 占位性病变 ” 患者 ， 均接受常规二维超声检查 、 以全氟丙烷人血 白蛋 白微 球注射液 为造影剂 的增强超
声检查和增强 Ｃ Ｔ检查。以术后病理结果为金标准 ， 对 上述 ３种检查 结果 进行 比较。结果 ４ ０例患 者 中 ３ ８ 例 有
中图分类号 ： Ｒ ７ ３ ０ ． ４ 来自文献标 志码 ： Ｂ
文章编号 ： １ ０ ０ ２ — ２ ６ ６ Ｘ （ ２ ０ １ ５ ） １ ９ － ０ ０ ７ ３ － ０ ２
全氟丙 烷人 血 白蛋 白微球 注射 液是 一种 新 型的 二 代超 声造 影 剂 ， 主要 有 效 成 分 为包 裹 着 八 氟 丙 烷 的人 血 白蛋 白微球 。八 氟丙烷 是 一种分 子量 较 大 的 惰 性气 体 ， 不溶 于血 液 ， 在低机 械 指数下 可 以维持 较 长时间， 其 用 于增强 超 声 心 动 图 的显 影 作 用 已被 国 内外 许多 临床 研究 所 证 实 ， 并 得 到 了 广泛 的临 床 应
用Ｈ ｌ ２ Ｊ 。肝脏作为人体 内惟一有肝动脉和门静脉双
重 血供 系统 的器 官 ， 具 有 非 常 丰 富 的血 液 供 应 和 循 环 系统 ， 是 一个 非 常 合 适 的 血池 造 影 器 官 。肝 脏 的
存储图像。最后选择最 大的病灶作为感兴趣 区， 先
存 储一 段 Ｉ ＞２ ０ Ｓ的 连续 二 维 动 态 图 像 ， 再 观察 其 在 彩 色多 普勒 超声 和 能量 多普 勒 超 声 下 的表 现 ， 并 存 储 图像 ， 然后 进行 超声 造 影 检 查 。先 将 仪 器调 至超 声 造影 模式 ， 机 械指数 ０ ． ０ ７ 。通 过左 上肢 手 背静 脉
前列腺癌靶向超声造影剂的研究进展
前列腺癌（PCa ）是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，在西方国家发病率极高，在美国和欧洲的癌症死因中位居第2［1］。
据美国癌症协会统计，2020年新诊断的PCa 患者超过190000人，因PCa 死亡的人数高达3万人以上［2］。
近年来PCa 的发病率在大多数亚洲国家呈上升趋势［3］。
随着我国居民生活习惯的改变，检查技术的提高以及人口进入老龄化，PCa 的发病率也逐年升高，故对于高危群体进行及时干预具有非常重要的意义。
超声分子成像技术使用特定抗体或配体标记成像化合物，生成能够结合特定组织或病变的靶向超声造影剂，静脉给药后，这些分子探针通过血液循环在靶组织中特异性聚集，经超声检查可在分子或细胞水平上对病变区域进行特异性成像。
本文就靶向超声造影技术在PCa 的诊断与治疗方面的研究进展进行综述。
1靶向超声造影剂在PCa 诊断方面的研究进展靶向超声造影剂是将靶向生物标记物添加到分子显像剂中的一种技术，配体被设计成黏附在外壳上的内皮生物标志物［4］。
靶向造影剂将通过配体-受体黏附到靶组织，在微血管中积累。
给药几分钟后进行影像学检查，大部分游离造影剂通过呼吸道排出，靶区的造影剂将会显影，信号强度与生物标志物的表达程度成正比［5］。
目前在超声造影剂中常用的PCa 靶向配体有以下几种。
1.1前列腺素1（STEAP-1）STEAP-1是一种细胞表面蛋白，具有组织特异性，在原发性PCa 细胞中高表达，与细胞之间的通讯有关［6］。
该抗原有339个氨基酸残基，并以蛇形方式折叠成2个Advances in targeted ultrasound contrast agents for prostate cancerWANG Huijie 1,2,HONG Hua 2,LIANG Danyan 21Inner Mongolia Clinical College,Inner Mongolia Medical University,Hohhot 010110,China;2Department of Ultrasound Medicine,People's Hospital of Inner Mongolia Autonomous Region,Hohhot 010017,China摘要：前列腺癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，在我国前列腺癌的发病率逐年升高。
超声造影剂的研发及应用_南方医科大学南方医院
超声左室造影及心肌血流灌注显像
肝肾组织的血流灌注显像
总体思路和历程
◆ 90年代初, 国际超声造影剂只有美国的Albunex (白蛋白空气微泡), 国内市场是空白, 研究具有自主 知识产权的国产超声造影剂很有必要
◆ 评价组织血流灌注有重要的临床应用价值, 但缺乏 简便的手段
◆ 1990年开始, 南方医院心内科和药剂科协作, 开始 启动两代超声造影剂的漫长研发历程
结论：QFX是一种新型的性能优异的造影剂
Thomas Jeffereson University，USA William ST ，AIUM 2003
创新点
创新点（一）
在国内首先成功研制了超声造影剂产品— 全氟丙烷人血白蛋白微球注射剂 获国家生物制品I类新药证书 外周静脉注射 可实现心肌显影 足够长半衰期 稳定性好
获国家重点科技攻关项目资助
超声显影剂-FCT188白蛋白微球的研究 国家重点科技项目（攻关）计划（96-901-05-88）
获国内同行专家的呼吁
第二届全国超声造影学术 会议（2002年）的专家自 发联合签名致卫生部，反 映国内超声医学界期待“ 全氟丙烷人血白蛋白微球 注射剂”早日上市的迫切 期望
主要技术内容
超声造影剂名称
通用名：全氟丙烷人血白蛋白微球注射剂 研发代号：FCT-188、全氟显（QFX）
药学研究
处方：人血白蛋白、葡萄糖、氯化钠、全氟丙烷气体
原辅料 配液
加热至60℃ 预热
全氟丙烷气体 热聚合
微球混悬液
分装
冷冻干燥
成品
微球光镜、电镜照片
1000倍光学显微镜
5000倍 固体扫描电镜
社会效益
◆ 产品具自主知识产权，填补了国内空白，满足 临床和科研的需求
超声造影在临床中的应用
03
优势
04
非侵入性、对周围正常组织损伤 小、恢复快。
局限
对某些血管疾病的治疗效果有限 ，且存在一定的并发症风险。
05
超声造影在临床应用中的优势与挑战
优势
无创无痛
超声造影技术是一种无 创、无痛、无辐射的检 查方法，对患者的身体
无任何伤害。
实时动态
超声造影可以实时观察 病灶的血流灌注情况， 为医生提供更准确的诊
03
超声造影在临床诊断中的应用
肝脏疾病的诊断
肝脏血管瘤
肝硬化
超声造影可清晰显示肝脏血管瘤的形 态、大小、位置及血流灌注情况，有 助于明确诊断。
超声造影可评估肝硬化的程度和范围， 为临床制定治疗方案提供参考。
肝癌
通过观察肝癌病灶的血流灌注特点和 增强模式，有助于鉴别良恶性病变， 为肝癌的早期诊断提供依据。
对临床应用的展望
随着超声造影技术的不断发展和完善， 其在临床应用中的范围和效果将得到 进一步拓展和提高。未来，超声造影 有望在更多领域发挥重要作用，如介 入治疗、精准医学等领域。
VS
未来研究应致力于提高超声造影的成 像质量和可靠性，进一步优化造影剂 的性能和安全性，降低操作难度和成 本，以便更好地服务于临床诊断和治 疗。同时，加强超声造影与其他影像 学技术的融合和互补，将有助于提高 医学影像学整体水平，为患者提供更 优质的医疗服务。
THANKS
感谢观看
通过将超声波聚焦在肿瘤组织上，产生局 部高温，使肿瘤细胞死亡。这种方法可用 于治疗多种实体肿瘤，如肝癌、肾癌等。
优势
局限
非侵入性、对周围正常组织损伤小、恢复 快。
对深部肿瘤的治疗效果有限，且存在一定 的复发率。
药物传递与基因治疗
新型造影剂全氟显子宫输卵管超声造影的临床分析
新型造影剂全氟显子宫输卵管超声造影的临床分析【摘要】目的：随着社会经济与科学技术的发展，我国医疗事业方面新技术、新方法应运而生，为人们带来了更好的医疗服务，由于人们生活工作中存在较大压力，从而不孕症患者随之增多。
因此，本文我们将对新型造影剂全氟显子宫输卵管超声造影技术进行具体分析，探究其在输卵管通畅性治疗应用方面的临床价值。
方法：我们对某院收治的48名不孕症妇女进行了治疗调查，她们均采用造影剂全氟显，经腹部B超指引下，观察到造影剂在输卵管子宫的流动情况及显影情况，获取输卵管通畅性数据，之后通过X线碘油造影，分析和对比上述各项结果。
结果： HyCoSy与X H SG检查结果符合度达到90%以上，特异度更高达95%以上，灵敏度分为不通畅和通而不畅两种类型，其中不通畅为86.7%.通而不畅，为91%。
由此可见，其具有一致性较强的特点，上述数据具有统计学意义（P＜0.001）。
结论：经过治疗观察可以发现，新型造影剂全氟子宫输卵管超声造影术的应用，能够更加清晰的显现输卵管情况，为后续治疗奠定坚实基础，并且具有操作安全、简便、经济的优势。
关键词：造影剂；全氟显之；输卵管；超声造影；临床以往输卵管通畅性临床检查方法主要包括 X线碘油造影、输卵管通液术、腹腔镜等等，但各项临床检查技术存在诸多问题。
新时期社会背景下，信息技术高速发展，声学造影剂及超声成像技术应运而生，子宫输卵管超声造影术也逐渐应用于临床当中。
经过实践调查可以发现，该项技术检查效果更佳，本次我们采用新型造影剂全氟显子宫输卵管造影术，开展研究工作，希望能够探索其临床应用价值，为相关医疗研究提供一定参考意见1·研究对象及方法1·1研究对象我们选择2018年9月至2019年年1月在某院就诊的48名不孕症患者，他们年龄在23~41岁之间，平均（30.1±2.1）岁，通过基础体温测量B超及男性精子检查后，排除男方不孕及卵巢不孕因素，选取患者均不存在盆腔生殖器肿瘤疾病，其中原发不孕症患者18名继发不孕症患者30名，存在流产史患者16名，患者在对蛋白质过敏有阴道不规律出血现象，阴道炎症尚未痊愈，存在严重疾病不能忍受检查者，不得接受此次手术[1]。
超声造影剂
关于超声造影剂的问题老板催的很紧，要我近期内写出一份超声造影剂课题（腹部脏器或小器官方面）的实验设计方案。
我们省还没有开展超声造影剂这一最新技术，我只能通过看一些有关文献自学，但是仍然知之甚少。
老板的情况也好不了多少，基本上是靠自己了。
现在我知道的超声造影剂只有两种：德国先令公司生产的Levovist，北京阜外医院超声室的FX530，计划做动物实验。
当务之急是请教它们的价钱、具体联系地址以便购买。
若有其他安全、经济、好用的造影剂，请推荐。
先行谢过！据我所知原来Levovist已经撤出中国市场了，我们医院超声科所使用的都是直接从国外带回来的，但是可能最近情况有变，因为前一段时间一个国外公司在我院做超声造影剂全国的产品演示，我可以明天帮你再详细询问一下。
在此守侯两小时，终于有同仁回应啦，真高兴！谢谢组长，我等你消息！肝肿瘤灰阶超声造影技术临床应用进展沈理徐智章R.Lencioni作者单位：202150 上海，崇明县中心医院超声科（沈理）；复旦大学中山医院超声科（徐智章）；Department of Neoplasms, University of Pisa, Italy（R.Lencioni）医学超声领域三项主要技术进步，即微泡成为改变组织回声强度的有效造影剂，探头及声束形成的技术进步和系统数字化程度提高，已明显影响超声造影诊断法的临床研究和应用[1]。
业已取得的成绩深刻改变了人们对超声造影术在诊断肝肿瘤中作用和地位的认识。
这里，我们就灰阶超声造影这一重要医学超声新进展所采用的技术和取得的成绩作初步总结和介绍。
一、对肝脏微泡造影剂及相关特性的新认识近年，人们对微泡与声场交互作用关系进行了更为深入的研究，对微泡造影剂有了更新的认识和理解，进而设计出新一代更优秀的超声造影软件，使微泡造影剂用于肝实质灰阶对比增强成为现实。
1、肝实质超声造影剂目前，常用于肝实质灰阶增强的微泡造影剂主要为Levovist（SH U 508A; Schering, Berlin, Germany.）它是一种优秀的多普勒超声信号增强造影剂。
超声造影剂___声诺维_sonovue
超声造影剂声诺维一、造影剂的基本概述造影剂的定义:以医学成像为目的将某种特定物质引入人体内,以改变机体局部组织的影像对比度,这种被引入的物质称为“对比剂”,也称之为对比剂。
超声造影CEUS：在常规超声检查的基础上，通过静脉注射超声造影剂UCA来增强人体的血流散射信号，实时动态地观察组织的微血管灌注信息，以提高病变的检出率并对病变的良恶性进行鉴别，评价器官功能状态的影像学检查方法。
如果说超声造影是超声技术的第三次革命，而声诺维作为超声技术的第三次革命—超声造影的引领者，现在已经广泛应用于肿瘤诊断、血管、心脏及妇科检查，得到了临床的普遍肯定，迄今为止国内近百万患者接受了该坚持，为临床提供了决定性的指导信息。
二、药物介绍药物名称:六氟化硫微泡英文名称:Sulphur Hexafluoride Microbubbles别名声诺维三、声诺维超声造影剂的产品特性浓度1-5x108个微气泡/ml微气泡平均直径 2.5μmSF6浓度8μl/ml2ml声诺维=16μlSF6=90μgSF渗透压和粘滞度290mOsm/kgPH值 4.5-7.5配置后的稳定时间6h成分不含人体蛋白四、声诺维的优势以意大利博莱科声诺维为代表的第二代微气泡造影剂。
其内含高密度的惰性气体六氟化硫，稳定性好，造影剂有薄而柔软的外膜，在低声压的作用下，微气泡也具有好的谐振特性，振而不破，能产生较强的谐波信号，可以获取较低噪声的实时谐波图像，这种低MI的声束能有效的保存脏器内的微泡，而不被击破，有利于有较长时间扫描各个切面。
由于新一代造影剂的发展，使得实时灰阶灌注成像成为可能。
五、声诺维微泡的物理学特性1、声诺维是一个纯血池造影剂，它不会外渗到血管外间隙2、声诺维微泡可以通过肺泡微循环屏障，因此能进入动脉血管结构3、声诺维微泡与溶液介质的接触面实超声波额反射介质，这样就可提高血液超声回波率，从而提高血液与周围组织之间的对比度六、声诺维药代动力学六氟化硫（SF6）气体是其主要活性成分1、平均消除半衰期为12min（范围为2--33min ）2、注射后2min内，已有80%的SF6气体经呼吸排出3、注射后15min，几乎所有的SF6气体均已排出七、声诺维的安全性目前已知的声诺维所有成分均是无毒的，不良反应发生率极低，其使用前无需进行过敏试验或肝肾功能测定。
超声造影剂
超声造影剂(Ultrasound Contrast Agem，UCA)是一类能够显著增强医学超声检测信号的诊断药剂，其利用声波对气体反射比液体大近1000倍的原理，使用含气微泡后超声回波信号增强，得到更高的比照分辨力，从而有利于疾病的诊断。
肿瘤组织由于快速生长的需求，血管生成很快，导致新生血管外膜细胞缺乏、基底膜变形，因而纳米级的粒子能穿透肿瘤的毛细血管壁的“缝隙"进入肿瘤组织，而肿瘤组织的淋巴系统回流不完善，造成粒子在肿瘤部位蓄积，这就是所谓的增强的渗透与滞留效应(Enhanced permeation and retention effect，EPR)，在实体瘤中是一种非常典型的现象。
这种策略属于被动靶向的一种，在当前的靶向制剂研究中有比拟广泛的应用。
以可生物降解的高分子多聚物为疏水段与生物相容性好、水溶性好、柔性好、低免疫原性的亲水段如聚乙二醇等组成的两亲性两嵌段共聚物，因有疏水段和亲水段而具有类似非离子外表活性剂的性质，在水中能自发形成有序聚集体胶束，其具有极稳定的壳--核结构。
与普通小分子外表活性剂胶束相比，聚合物胶束具有结构稳定、粒径小、体内循环时间长、平安性好、具有靶向性、制备简单、易于保存的优点。
表现为具有更低的临界胶束浓度及解离速率，在生理环境中具有良好的稳定性，增加难溶性药物的溶解度，使装载的药物保存更长时间，在靶位有更高的药物累积量等，并且该聚合物胶束由于体积小(粒径通常小于100nm),且外层为水化层，而不易被网状内皮细胞吸收及肝排除、肾排泄，延长了药物在血液里的循环时间，是潜在的药用纳米载体，在基因药物及细胞毒性药物的给药研究中，将有很广阔的应用前景。
国外有学者用两嵌段共聚物聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLLA)为成膜材料制成能发生气液相变的纳米泡，发现其在体内稳定，长循环，通过被动靶向到达肿瘤组织间隙后，在超声诱导下转变成微泡，使成像效果增强。
因此，具有两亲性的可生物降解的两嵌段共聚物作为超声造影剂的成膜材料将会是最理想的材料。
全氟丙烷白蛋白微球左心声学造影效果与安全性评价
全氟丙烷白蛋白微球左心声学造影效果与安全性评价杨莉;陈志良;查道刚【期刊名称】《解放军药学学报》【年(卷),期】2005(21)3【摘要】目的研究一种新型的超声造影剂-全氟丙烷白蛋白微球(全氟显)的左心声学造影效果与安全性评价.方法以Optison为对照,设置低、中、高3个剂量组,观察造影剂注射后内膜边界改善的效果及左室显影等级;并进行急性毒性试验和溶血试验,观察药物的安全性.结果全氟显静脉注射后,内膜边界增强节段数及左室显影等级强度与同剂量Optison组间无差异,使用安全,未见溶血现象.结论全氟显使用安全,经静脉注射后可实现左室显影增强,提高内膜边界识别,作用与Optison无差异.【总页数】3页(P161-163)【作者】杨莉;陈志良;查道刚【作者单位】南方医科大学南方医院,药学部,广东,广州,510515;南方医科大学南方医院,药学部,广东,广州,510515;南方医科大学南方医院,药学部,广东,广州,510515【正文语种】中文【中图分类】R965.3【相关文献】1.全氟丙烷人血白蛋白微球中全氟丙烷的含量测定 [J], 刘世霆;单友亮;侯连兵;陈志良;刘伊丽2.全氟丙烷人血白蛋白微球注射剂中全氟丙烷气体含量测定 [J], 杨凌;陈志良3.全氟丙烷白蛋白微球注射剂左心声学造影的初步临床观察 [J], 吕静;吕清;郑智超;王新房;谢明星;卢晓芳;杨亚利;王静;贺林4.全氟丙烷白蛋白微球注射剂左心声学造影的初步临床观察 [J], 吕静;吕清;郑智超;王新房;谢明星;卢晓芳;杨亚利;王静;贺林5.全氟丙烷白蛋白微球左心超声造影方法及初步临床应用研究 [J], 吕清;王新房;谢明星;郑智超;杨亚利;卢晓芳;贺林;王静;刘夏天;袁莉因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
全氟丙烷 标准
全氟丙烷，一种无色无味、不易燃烧、相对稳定的气体，是一种常用的工业气体和化学试剂。
在医学领域，全氟丙烷主要有两大用途：一是用于玻璃体视网膜手术后填充物；二是用于超声造影剂。
标准是指对于某一类产品或服务所设定的一系列要求和标准，包括质量、安全、环境等方面。
在全氟丙烷的标准中，需要考虑其物理、化学和生物特性，以及其对人体健康和环境的影响。
例如，在医学应用中，全氟丙烷需要符合严格的质量控制标准，以确保其安全、有效性和一致性。
对于全氟丙烷，国际标准化组织（ISO）、美国材料与试验协会（ASTM）、美国药品与食品管理局（FDA）等机构都制定了相应的标准。
其中，ISO标准主要涉及全氟丙烷的纯度、水分、酸度等指标；ASTM标准则涵盖了全氟丙烷的物性参数、稳定性和毒性等方面；FDA 标准则侧重于全氟丙烷在医学和生物学应用中的安全性和有效性。
综上，全氟丙烷标准的制定需要综合考虑其物理、化学和生物特性，以及其在不同领域中的应用和安全要求。
这些标准有助于确保全氟丙烷的质量、安全和环保，并为其应用提供了科学依据和支持。
全氟丁烷超声造影联合CEUS LI-RADS对肝细胞癌的诊断价值
全氟丁烷超声造影联合CEUS LI-RADS对肝细胞癌的诊断价值刘婷;杨金雨;刘倩玉;杨青【期刊名称】《肝脏》【年(卷),期】2024(29)4【摘要】目的探讨全氟丁烷超声造影对HCC的诊断性能。
方法回顾性分析84例行全氟丁烷超声造影患者的影像资料,观察病灶在血管相及在血管后相(Kupffer相)的表现。
参照CEUS LI-RADS 5类标准,出现APHE伴延迟(≥60 s)/轻度廓清;将血管后相低增强代替延迟或轻度廓清,以动脉期高增强(APHE)伴血管后相低增强为诊断标准。
以病理结果及影像学随访为最终的金标准。
分析两种方法对HCC的诊断效能。
结果84例患者中恶性病灶65个,良性病灶19个。
CEUS LR-5类的敏感度、特异度、准确度、阳性预测值、阴性预测值和约登指数分别为76.3%、93.1%、82.1%、95.5%、67.5%和0.695;APHE联合血管后相低增强的敏感度、特异度、准确度、阳性预测值、阴性预测值和约登指数分别为81.8%、93.1%、85.7%、95.7%、73.0%、0.749。
APHE联合血管后相敏感度明显提高,差异有统计学意义(χ^(2)=11.58,P<0.05)。
两种诊断方法与金标准相比,差异均有统计学意义(P<0.05)。
结论以APHE联合血管后相低增强作为HCC诊断标准具有较高的灵敏度,全氟丁烷特有的血管后相可以为HCC的无创诊断提供更多的信息。
【总页数】4页(P391-394)【作者】刘婷;杨金雨;刘倩玉;杨青【作者单位】郑州大学第五附属医院超声诊断科【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.LI-RADS超声造影分类标准对肝细胞癌的诊断价值2.超声造影LI-RADS分类标准对肝细胞癌的诊断价值3.超声造影LI-RADS分类在肝细胞癌诊断及鉴别诊断中的应用价值4.六氟化硫微泡和全氟丁烷微球超声造影技术在诊断颈动脉斑块中的对比分析5.CEUS LI-RADS联合人工智能辅助决策模型对肝细胞癌的诊断价值评估因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
全氟化碳纳米粒在超声分子成像和治疗中的应用
全氟化碳纳米粒在超声分子成像和治疗中的应用
周裕卿;彭玉兰;杨林;黄建波;张旭辉;徐金顺
【期刊名称】《中国医学影像学杂志》
【年(卷),期】2022(30)5
【摘要】超声分子成像是一种使声学造影剂主动结合到靶区进行特异性成像的技术。
近年来,全氟化碳(PFC)应用于超声分子成像的诊断和治疗中。
PFC纳米粒具有无毒、体积小、低溶解度和低扩散率等特点,在超声成像和治疗中有巨大的潜能。
本综述重点介绍PFC纳米粒在超声成像中的机制和在医学中的应用。
【总页数】4页(P514-517)
【作者】周裕卿;彭玉兰;杨林;黄建波;张旭辉;徐金顺
【作者单位】四川大学华西医院超声医学科;四川大学华西医院超声医学研究室【正文语种】中文
【中图分类】R445.1
【相关文献】
1.液态氟碳纳米粒增强CT成像在兔VX2 肝癌模型中的应用
2.液态氟碳纳米粒在超声分子靶向成像及治疗中的研究进展
3.液态氟碳纳米粒在分子成像和靶向治疗中的应用
4.低强度聚焦超声联合全氟戊烷相变纳米粒治疗冠状动脉血栓栓塞的体外溶栓效率及安全性研究
5.聚乳酸羟基乙酸载全氟溴辛烷-四氧化三铁包金纳米粒子双模态成像与光热治疗的体外研究
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径分布情况 。依法测定 ３批样品 ， 测定结果见表 １ 。
裹 １ 微囊浓度及粒径分布结 果（ ３ ｎ＝ ）
Ｔａ Ｍ ｉｒ ｃ ｐ ｕ ｅ ｃ ｎ ｅ ｔ ａ ｏ ｎ ｂ１ ｃ ｏ ａ ｓ ｌ ｏ ｃ ｎ ｒ ｔ ｎ ａ ｄ ｉ ｓ ｅ ｄ ｓｒ ｂ ｔｏ ｎ ｌ ｓ ｉ ｉｔ ｉ ｕ ｉ ｎ ａ ａ ｙ ｉ ｚ ｓ
微囊浓度及其粒径分布以及所包裹气体量的测定是
控制本品质量的重要质控指标。我们采用库尔特仪 测定微囊浓度及其粒径分布 ， 应用吹扫捕集 一 Ｃ— Ｇ Ｍ Ｓ联用 的方法测定制剂 中全氟丙烷气体含量 ， 方
＋ 国家重点科技攻关项 目
２１ 仪器条件 ．
，
小孔 直径 ７ ｍ， 孔电流 ８０ ０ 小 ０
３ 全氟丙烷气体含量测定
烷含量 的 Ｒ Ｄ分别为 ３６ ， ２ ， ４ 。 Ｓ ．％ ５ ％ ４ ％ ． ． ３ ６ 加 样 回收 率 实验 同 时 加 入 已知 含 量 为 １３ ． ９
３ １ 色谱条件 Ｔｋ ａ ３０ ． ｅｍ ｒ ００吹扫 一 捕集浓缩仪 ， 吹扫气体 ： 氦气 ； 吹扫时间： ｍｎ 捕集管吹扫温度 ： ５ ｉ；
可靠 ， 能有效地控制制剂质量 ， 保证产 品安全 有效 。
关键词 ： 超声造影剂 ； 全氟显 ； 全氟丙烷 ； 粒度分析 ； 吹扫捕集 一 Ｃ—ＭＳ Ｇ 中图分类号 ： ９ ７ Ｒ １ 文献标识码 ： Ａ 文章编号 ：２４—１９ （０６） １ ０ １ ３ ０５ ７ ３ ２０ ０ — ０ ７—０
增益系数 ２ 操作方式为 ｓ ｈｎ５０ 。 ， ｉ ｏ ０ ｐ ２２ 空白值测定 取样品测定用稀释液（ ．％氯 ． ０９
第一作者 Ｔｌ（２ ）２８２６ Ｅ— ａ ： ％ ｎ＠ １６ｃｒ ｅ：００ ６７７３ ； ｍ ｉ ｎ ｇ ２．ｏ ｌ ｎ
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３ ５℃ ； 脱附温度 ： ５ｏ ； ２ 脱附时间 ： ｍ ｎ捕集管焙 ２ Ｃ ４ ｉ；
ｔ ｍ 的供试 品溶液 ２ Ｌ和标准气体 （ ｘ ｇ・ Ｌ 含全氟
丙烷 １７９ｎ ）０ｉ 进行全氟丙烷的测定 ， ６ ． ｇ ２ Ｌ ｘ 计算 回
收率 ， 结果平均 回收率 为 ９ ． ％ ， Ｓ ５７ Ｒ Ｄ为 ３４ ， ．％ ｎ 烤温度 ：８ ； １０℃ 焙烤时间：０ｍｎ Ｐ ９２Ｇ ／ Ｓ １ ｉ。Ｈ ５７ Ｃ Ｍ ＝５。 色谱柱为 Ｈ Ｖ Ｃ ３ ０ ３ｍ ； Ｐ— Ｏ （０ｍ× ． ｍ） 柱温初温 ４ ３ ７ 样品测定 样 品中全氟丙 烷 的测 定是通过 ０ ． ℃保持 ５ｒｎ ， １ ｏ ｍｎ ｉ后 以 ５ Ｃ・ ｉ ａ 升至 ２ ０ａ保持 ３ ２ ＝ Ｉ Ｔ ｋ ａ ３０ ｅｍ ｒ ００型 吹扫 一捕 集 浓缩 仪 与 Ｈ ５７ Ｐ９ ２型
图 １ 色谱 图
Ｆ ｇ １ Ｃ ｒ ｍａｏ ｒ ｍｓ ｉ ｈ ｏ ｔ ｇ ａ
Ａ． 辅料（ ｘｉｉ ｔ Ｂ 样品 （ａ ｌ） Ｃ 对照品 （ｈ ｍｃｌ ｅ ｒｎｅ ｅｅ ｅ ） ． ｐ ｎ ｓｍｐｅ ， ｃｅ ｉａ ｒｆ ｅｃ ｅ
ｓｂｔ ｃ ） ｕ ｓ ｎ ｅ ａ
１ 全氟丙烷 （ ｅ ０ ｍｐｎ ） ． ｐｍｕｍｐ ａｅ
３ ２ 方法专属性考察 分别取按处方配 比的辅料 ． 溶液、 全氟丙烷对照品以及全氟显 的供试品溶液分
别进 样 ， 色谱 图见 图 １ 全氟丙 烷保 留时 问为 ４６ ， ．９
ｍｎ 制剂中辅料对样品测定无干扰。 ｉ。 ３ ３ 线性关系考察 用 高纯氮气将全氟丙烷对照 ． 品纯气稀释至浓度为 Ｉ Ｌ・ ～， ｍ Ｌ 然后用气 密性取 样针 分别取 １ ，０ ３ ，０ ５ ，０ Ｌ进入 Ｔｋ ａ ０ ２ ，０ ４ ，０ ６ ｅｍ ｒ ３０ ００型吹扫 一 集浓缩仪 的吹扫管进行全 氟丙烷 捕 测定。以对照品质量 （ ｇ 为横坐标 ， ｎ） 峰面积 ｙ为
内的研究较为落后。我们 以新药研发为 目的， 以全
氟丙烷气体 、 一定浓度 的白蛋 白 一 葡萄糖溶液为原 料， 采用超声 一冷冻 干燥法 制得含 气微 囊冻 干制
成： 全氟丙烷 ， 人血白蛋 白， 葡萄糖） 全氟丙烷对照 ； 品（ 天津核工业理化工程研 究院提供 ， 全氟丙烷含
量 由差减法求得 ， 即先以 Ｇ Ｃ法分别测定产 品中各
杂质含量 ， １０ 从 ０ ％中减去杂质含量后 ， 即为全氟丙 烷含量。对照品中全氟丙烷纯度不低于 ９ ．％ ） ９７ 。 ２ 微囊浓度及粒径分布测定
剂——全氟显。动物实验表明， 本品经外周静脉注 射后对左心乃至肝脏、 肾脏等器官 的超声显影均具 有 良好 的造影增 强 效 果 … 。对 于 此类 超 声 造 影 剂 ，
Ｋｅ ｒ ｓ：ｕ ｔ ｓ ｕ ｄ ｃ ｎｒ ｓ ｇ ｎ ； ｕ ｎ ｕ ｉｎ； ｅ ｆ ｏ ｃ ｂ ｎ； ｉｅ ｄ ｓｒ ｕ ｉ ｎ ａ ａｙ ｉ ；ｐ ｒ ｅ ａ ｄ ｔ ｐ ｃ ｎ ｙ ｗｏ ｄ ｌ ａ ｏ ｎ ｏ ｔａ ｔａ ｅ ｔ ｑ ａ ｆ ｘ ａ ｐ ｒ ｕ ｒ ａ ｏ ｓｚ ｉｔ ｂ ｔ ｎ ｌ ｓ ｒ ｌ ｏ ｒ ｉ ｏ ｓ ｕ ｇ ｎ ｒ ｏ — ａ ｃ ｎ ｎ ｏ —ＧＣ —ＭＳ ｅ ｔｎ ｒ
１ 仪器 与试 药
库尔特仪 （ ｏｌｒ ｕｉｚｒＩ英国库尔特电子 Ｃ ｕ ｅ Ｍ ｔｉ ， ｔ ｓｅ Ｉ 仪器公 司） Ｔｋ ａ ３０ ； ｅｍ ｒ ００吹扫 一捕集浓缩仪 （ 国 美 Ｔｋ ａ公 司） Ｈ ５７ ｅｍ ｒ ； Ｐ ９２气相色谱 一 质谱联用仪 （ 美
国惠普公 司） 全氟 显（ ； 自制 ， 规格 ３ｍ 瓶 ～； Ｌ－ 组
包裹氟碳类气体的微囊类超声造影剂在体 内稳
定性好 ， 有较强的超声声波反射性能 ， 是一类能够显 著增强医学超声检测信号 的诊断药剂 ， 目前被认为 是最好 的人体微管内的超声声学造影材料 ， 具有重 要的开发价值和广阔 的应用前景 。与国外相 比， 国
法灵敏、 准确Leabharlann ， 可有效控制产品质量 。 用微量进样注射器取供试 品溶液 ２ Ｌ加至吹扫玻
璃管的氢氧化钠溶液中。以氦气吹脱溶液 中的全氟
丙烷气体 ， 吸附在捕集管 中， 捕集管快速升温使吸附 的全氟丙烷脱附 ， 随氦气进入 Ｇ Ｍ Ｃ— Ｓ系统进行定
量 分析 。测 定 结果 见表 ２ 。
表 ２ 全氟丙烷含量测定结果 （ ｇ・ｒｌ ｎ＝ ） １ ｔｌ～。 ３ ａ ｉ
Ｓｕ ｉ ｎｑ ａｉ ｐ ｃ ｃｔ ｎｆｒｕｔ ｓｕ ｄｃｎｒｓ ｇ ｎ ｆＱｕ ｎｕ ｉｎ ｔｄｅ ｏ ｕｌｙ ｓｅｉ ａｉ ｌ ａｏ ｎ ｏ ｔａｔ ｅ ｔｏ ａ ｆｘａ ｓ ｔ ｉ ｆ ｏ ｏ ｒ ａ
ＹＡＮＧ ｉ Ｗ ＡＮＧ ｎ —ｙ Ｌ Ｕ ｈ —ｔｎ Ｌ， Ｘｉ ａ， Ｉ Ｓ ｉ ｉ ｇ
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药物分析杂志 Ｃ ｉ Ｊ ｈｒ ｎｌ ０ ６ ２ （ ） ｈｎ ａｍ Ａ ａ ２０ ，６ １ Ｐ
超 声 造 影剂 全氟 显 质量 标 准 的研 究
杨莉 ， 王新亚 ， 刘世霆
（ 南方医科大学南方医院药学部 ， 广州 ５０ １） １５５
ｍｎ 载气： ｉ； 氦气 ； 电离方式 Ｅ ， Ｉ能量 ５ Ｖ 选择离子 ０ｅ ，
监测 （ Ｉ ｚ ９ １９ 。 ＳＭ ｍ／ ，６ ） ６
Ｇ／ Ｓ Ｃ Ｍ 联用来完成 。取 ３ 批样 品， 测定前 每瓶冻干 制剂分别加入 ０ ９ 氯化钠注射液 ３ｍ ．％ Ｌ溶解并轻 轻摇匀使成均匀分散 的混悬液作为供试 品溶液 ， 预 先在 Ｔｋ ａ ３０ 型吹扫 一 ｅｍ ｒ ０ ０ 捕集浓缩仪 的吹扫玻璃 管 中加入 ０ １ ｏ ・ 的氢 氧化钠溶液 ２ Ｌ 再 ． ｌ Ｌ ｍ ０ｍ 。
（ ｅａ ｍ ｎ ｏ Ｐ ａ ａｙ Ｎ ｎ ｎ ｏ ｉ ｌ ａｆ ｇ ｅｉ ｌ ｎ ｅ ｉ ， ｕｎｚｏ １５ ５ Ｃ ｉ ） Ｄ ｐ ｒ ｅｔ ｆ ｈｒ ｃ ， ａｆ ｇ ｓ ｔ ， ｎ ｎ ｄ ａ Ｕ ｉ ｒｔ Ｇ ａｇｈｕ ０ １ ， ｈ ａ ｔ ｍ ａ Ｈ ｐ ａ Ｎ ａ Ｍ ｃ ｖ ｓｙ ５ ｎ
摘要
目的： 对全氟显进行质量标准研究。方法： 采用库尔特仪对微囊浓度及粒径分布进行分析， 应用吹扫捕集 一 ｃ— ｓ Ｇ Ｍ 联
用仪测定微囊 中全氟丙烷包裹 量。结果 ： 本品直径在 ７ ｍ 以下 的微 囊百分含量 不低 于 ９％ ， 用 吹扫捕集 一 Ｃ— Ｓ ５ 采 Ｇ Ｍ 法测
定全氟丙烷含量的线性范围为 ８． — ０． ｇｒ ０９９ ， ４０ ５３６ｎ，＝ ．９８平均回收率为 ９．％ ，Ｓ ５７ Ｒ Ｄ为 ３４ ． ％。结论： 建立的质控方法准确
ｃ ｃ ｐ ｕ ｅ ＜７ ｍ ｎ ｄ ａ ｔ ｒ Ｐ ｒ ｕ ｒｃ ｒ ｏ ｈ ｗｅ ｏ ｄ ｌ ｅ ｒ ｒｌ ｔ ｎ ｈ ｐ ｉ ｈ ａ ｇ ｆ８ ． —５ ３ ６ ｏ ｒ ａ ｓｌｓ ｉ ｉ ｍｅｅ ． ｅ ｆ ｏ ａ ｂ ｎ ｓ ｏ ｄ ａ ｇ ｏ ｉ ａ ｅａ ｉ ｓ ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｎ ｅ ｏ ４ ０ ｌ ｏ ｎ ｏ ０ ．
药物分析杂 志 Ｃ ｉ Ｊ ｈ ｒ Ａ ａ２ ０ ，６ １ ｈｎ ａ Ｐ ｍ ｎｌ ０ ６２ （ ）
化钠注射液） 样 品杯 中测定空 白值 ， 置 在进行样 品
测定时仪器将 自 动扣除该空 白值 。 ２ ３ 样 品测定 测定前以 ３ｍ ．％氯化钠注射 ． Ｌ ９ ０
液为溶剂溶解全氟显， 轻轻摇匀使成均匀分散 的混 悬液 ， 精密移取本 品适量 以 ０９ ． ％氯化钠 注射液稀 释至 １０ｍ （ ０ Ｌ 使稀 释后样 品浓 度在仪器测定 范 围 内） 置测定杯中， ， 搅匀后立 即测定微囊浓度及其粒
ｔ ｎ ａ ｄ ｓ ｅｄｓｒ ｕｉｎ ｗａ ａｕ ｅ ｉ ｏ ｌ ｒＭｕｉｉ ｒＩ，ａ ｄ ｔｅｃ ｎｅ ｔｏ ｅｆ ｏ ｃｒ ｏ ｓｄ ｔｒ ｉ ｎ ｉ ｉｔ ｂ ｔ ｓｍｅ ｓｒｄ ｗ ｔ ａ Ｃ ｕｔ ｔ ｚ Ｉ ｎ ｈ ｏ ｔｎ ｆｐ ｒ ｕ ｒ ａｂ ｎ ｗａ ｅｅ－ ｏ ｚ ｉ ｏ ｈ ｅ ｓｅ ｌ ｏ ｍｉｅ ｙａＨＰ ９ ２ＧＣ ＭＳｃ ｕ ｌｄｗ ｔ ｅ ｍａ ０ ０ ｐ ｒｅａ ｄｔ ｐｃ ｎ ｅ ｔ ｔｒ Ｒｅ ｕｔ Ｍｏｅｔａ ５ ｏ — ｎ ｄｂ ５ ７ ／ ｏ ｐｅ ｉ Ｔ ｋ ｒ３ ０ ｕ ｇ ｎ ａ ｏ ｃ ｎｒ ｏ ． ｓ ｌ ｈ ｒ ａ ｓ： ｒ ｎ９ ％ ｆｍｉ ｈ