药物合成反应第三版闻韧第三章酰化反应(ppt)
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《药物合成反应》-闻韧主编第三章酰化反应-知识点总结
#2.11打卡# 完成学习目标第三章酰化反应Acylation Reaction1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应.2 分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化3 用途：药物本身有酰基活性化合物的必要官能团结构修饰和前体药物羟基、胺基等基团的保护。
酰化机理：加成-消除机理加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。
根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质来讲，无疑其亲核性越强越容易被酰化。
具有不同结构的被酰化物的亲核能力一般规律为；RCH2－＞R—NH－＞R—O－＞R—NH2＞R—OH。
在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向：L-碱性越强，越不容易离去，Cl- 是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。
RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH 、RCOOR′ ＞RCONH2＞RCONR2′R: R为吸电子基团利于进行反应；R为给电子基团不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行酸碱催化碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。
酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。
氧原子的酰化反应是一类形成羧酸酯的反应，是羧酸和醇的酯化反应，是羧酸衍生物的醇解反应醇的结构对酰化反应的影响伯醇(苄醇、烯丙醇除外）＞仲醇＞叔醇1) 羧酸为酰化剂：提高收率：(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。
（无水CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。
）加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能)催化剂(1)质子酸催化法: 无机酸：浓硫酸,氯化氢气体,有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等。
南中医药合考试ppt第三章 酰化反应
30
第三节 C-酰化反应
一. 芳烃的酰化
1. Friedel-Crafts酰化反应 定义：酰氯、酸酐、羧酸等酰化剂在Lewis酸或质子酸催化下， 对芳烃进行亲电取代生成芳酮反应。
Lewis acid ＋ RCOZ or 质子酸 COR ＋ HZ
Z ＝ X，R'COO－, HO－, R'O－
31
机理
10
该反应是可逆反应，采用除去生成的醇以打破平 衡； 适用于活性较小的羧酸以及结构复杂的醇； 常用甲酯或乙酯合成高级酯。
MeO O O
C12H25 +
OH DMAP Ar
O Ar O O
C12H25
Ar = 1-Naphtyl 97%
11
局麻药丁卡因的合成
12
抗胆碱药溴美喷酯的合成
13
3. 酸酐(anhydride)为酰化剂 酸酐为强酰化剂，且酰化反应是不可逆反应； 多在酸或碱催化下进行，如硫酸、氯化锌、对甲苯磺酸、吡啶、 三乙胺、DMAP等；
NMe2 DMF/POCl3
NMe2 CHNMe2 Cl H2O
NMe2 化剂活性决定。
被酰化物：
RCH2
> RNH > RO > RNH2 > ROH
RCOX > (RCO)2O > RCOOR', RCOOH > RCONHR'
(活性酯和活性酰胺除外) 本章主要讨论O, N, C 上的酰化反应
14
在反应困难或位阻较大的醇羟基进行酰化，往往 使用DMAP等作为催化剂
Py，加热 DMAP
81% 95%
15
4. 酰氯（Acid chloride）为酰化剂
药物合成反应第三章酰化反应
在有机合成中的应用
1
酰化反应是有机合成中的一种重要反应类型，可 用于合成各种具有特定结构的化合物。
2
酰化反应可以用于合成羧酸、酯、酰胺等有机化 合物，这些化合物在化学工业、农药、染料等领 域具有广泛的应用。
3
酰化反应在有机合成中还常用于合成复杂化合物 和天然产物的全合成。
在材料科学中的应用
酰化反应在材料科学中也有一定的应用，主要用于合成高分子材料和功能材料。
药物合成反应第三章 酰化反应
目录
CONTENTS
• 酰化反应概述 • 常用酰化试剂 • 酰化反应的应用 • 酰化反应的实验操作与注意事项 • 案例分析
01 酰化反应概述
定义与重要性
定义
酰化反应是一种有机化学反应，涉及 醇或酚与羧酸或其衍生物在催化剂的 作用下，通过酯化或酰胺化形成酯或 酰胺的过程。
羧酸酯
总结词
羧酸酯是一种酰化试剂，可以通过羧酸 与醇的酯化反应制备，其在药物合成中 应用广泛。
VS
详细描述
羧酸酯是羧酸与醇通过酯化反应生成的化 合物，其结构中包含一个羰基和一个酯基 。在酰化反应中，羧酸酯可以与醇或酚反 应生成相应的酯或酚酯，广泛应用于药物 合成中。由于羧酸酯的反应活性较低，通 常需要在酸性或碱性条件下进行反应。
羧酸酯的合成与性质
总结词
羧酸酯的合成通常采用羧酸与醇在酸性或碱性条件下进行酯化反应得到，其性质主要取 决于酯基和羰基的结构。
详细描述
羧酸酯的合成通常采用羧酸与醇在酸性或碱性条件下进行酯化反应得到。在酸性条件下， 羧酸与醇反应生成酯和水；在碱性条件下，羧酸与醇反应生成酯和盐。羧酸酯的性质主 要取决于酯基和羰基的结构，如取代基的性质、空间位阻等都会影响羧酸酯的反应活性。
第三章 酰化反应-药物合成反应_gczppt课件
酯变为另一种酯。反应类型有三类：
RCOOR'+R''OH
RCOOR'' +R'OH
RCOOR'+R''COOH
R'COOR'' +RCOOH
RCOOR'+R''COOR'''
RCOOR''' +R''COOR'
上述三种酯交换方式都是利用反应的可逆性来实现的，其中第 一种酯交换方式应用最广，其反应过程常用质子酸或醇钠进行 催化。
2）酰化能力与羧酸酯的OR’的共轭酸R’OH的酸性大小有关， R’OH酸性越强，酯的酰化能力越强，所以一般而言， RCOOAr>RCOOMe>RCOOEt.
3）由于在反应过程中常常采用蒸出所生成的低沸点的醇（如 甲醇、乙醇等）来打破平衡，所以一般选用甲酯和乙酯。
25
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
反应进行，常常设法除去反应生成的水
H
R 'O H HO R '
RCO H
RCO H
RCO H
O
O H
O H
O R '
RCO ¨ H
O H 2
-H2O OH H
O
-H2ORCOR'
RCOR'
8
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
•提高收率:(1)增加反应物浓度
•
(2)不断蒸出反应产物之一
•
第三章 酰化反应
Chapter 3 Acylation Reaction
RCOOR'+R''OH
RCOOR'' +R'OH
RCOOR'+R''COOH
R'COOR'' +RCOOH
RCOOR'+R''COOR'''
RCOOR''' +R''COOR'
上述三种酯交换方式都是利用反应的可逆性来实现的，其中第 一种酯交换方式应用最广，其反应过程常用质子酸或醇钠进行 催化。
2）酰化能力与羧酸酯的OR’的共轭酸R’OH的酸性大小有关， R’OH酸性越强，酯的酰化能力越强，所以一般而言， RCOOAr>RCOOMe>RCOOEt.
3）由于在反应过程中常常采用蒸出所生成的低沸点的醇（如 甲醇、乙醇等）来打破平衡，所以一般选用甲酯和乙酯。
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第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
反应进行，常常设法除去反应生成的水
H
R 'O H HO R '
RCO H
RCO H
RCO H
O
O H
O H
O R '
RCO ¨ H
O H 2
-H2O OH H
O
-H2ORCOR'
RCOR'
8
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
•提高收率:(1)增加反应物浓度
•
(2)不断蒸出反应产物之一
•
第三章 酰化反应
Chapter 3 Acylation Reaction
药物合成反应第三章酰化反应
•③催化剂 •i提高羧酸反应活性
•(a)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等
O H+ OH RCOH RCOH
H
OH RCOH
H
C H 2C O O H T sO H /PhH
O H
△,
O
H
O
H
•(b)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等)
A lC l3
O
A lC l3
O
+C
CH 3
CH 3
+O
C
CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
CH 3
属于SN1机理
CH3OH
CH 3
OH
C-
O
+
CH3 CH 3
-H+
CH 3
O
C- O C H 3 CH 3
CH 3
CH 3
78%
仅有少量空阻大的羧酸按此反应机理进行
（3）影响因素
① 醇结构影响
•醇的结构对酰化反应的影响 •立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇、烯丙醇 •叔碳正离子倾向与水反应而逆转
• （4）应用特点 • 单一酸酐应用有限，一般使用混合酸酐
• i 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组 较大的羧酸的酯化，临时制备）
OO
( C F 3 C O ) 2 O + R C O O H F 3 CCOCR+ C F 3 C O O H
羧 酸 - 三 氟 乙 酸 混 合 酸 酐 的 制 备
故逆向反应比正向反应易进行。所以3oROH的酯化 反应产率很低。
该反应机理也 从同位素方法 中得到了证明
《药物合成反应》第3讲--酰化反应
CH3 OH
14
例：
O
CH2OH
O
+
COOH DCC/DMAP
25℃
I
O
CH2 O C
OO
I
96%
15
（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）
N COOEt + Ph3P
N COOEt R1
O
O
EtO-C-N-N-C-OEt
PPh3
R2 R3
C O PPh3 RCOO
ROOH
O
O
EtO-C-NH-N-C-OEt
(3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水 CuSO4， 无水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）
加快反应速率:(1)提高温度
(2)催化剂(降低活化能)
8
醇的结构对酰化反应的影响
立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇
R
O
O
立体效应
< R C C OH
R C OH
R
醇 CH3OH EtOH n-C3H7OH CH2=CHCH2OH PhCH2OH 异丙醇
根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化
3 意义：药物本身有酰基；合成手段
2
常用的酰化试剂
O 羧酸 * C OH
O 羧酸酯 * C O R
酸酐 酰胺
O C
O C
O
O
C NH2 ,
O 酰卤 * C X
O C NR2
乙烯酮 CH2=C=O
3
酰化机理：加成-消除机理
R C O + HNu
CH3
3-羟 基 -N-甲 基 四 氢 吡 洛
OH
C COO
14
例：
O
CH2OH
O
+
COOH DCC/DMAP
25℃
I
O
CH2 O C
OO
I
96%
15
（5）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制备羧酸酯）
N COOEt + Ph3P
N COOEt R1
O
O
EtO-C-N-N-C-OEt
PPh3
R2 R3
C O PPh3 RCOO
ROOH
O
O
EtO-C-NH-N-C-OEt
(3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水 CuSO4， 无水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）
加快反应速率:(1)提高温度
(2)催化剂(降低活化能)
8
醇的结构对酰化反应的影响
立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇
R
O
O
立体效应
< R C C OH
R C OH
R
醇 CH3OH EtOH n-C3H7OH CH2=CHCH2OH PhCH2OH 异丙醇
根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化
3 意义：药物本身有酰基；合成手段
2
常用的酰化试剂
O 羧酸 * C OH
O 羧酸酯 * C O R
酸酐 酰胺
O C
O C
O
O
C NH2 ,
O 酰卤 * C X
O C NR2
乙烯酮 CH2=C=O
3
酰化机理：加成-消除机理
R C O + HNu
CH3
3-羟 基 -N-甲 基 四 氢 吡 洛
OH
C COO
《药物合成反应》酰化反应护理课件
酰化反应使用的原料和试剂可能具有腐蚀 性和毒性，因此需要佩戴个人防护用品， 并确保实验区域通风良好。
酰化反应的实验操作注意事项
遵守实验室规定
在进行酰化反应时，必须遵守 实验室的安全规定和操作规程
。
注意个人防护
佩戴实验服、化学防护眼镜、 化学防护口罩等个人防护用品 ，以防止试剂溅到身上或吸入 有害气体。
避免明火和高温
酰化反应中使用的原料和试剂 可能易燃易爆，因此应远离明 火和高温，并确保实验室通风 良好。
注意废物处理
实验结束后，应按照实验室规 定正确处理废物，避免对环境
和人体造成危害。
04 酰化反应的实例分析
酰化反应实例一：某药物的合成
总结词
通过酰化反应合成某药物，具有高效率和低成本的优势。
详细描述
酰化反应的护理要点
掌握酰化反应的基化学机制、反应条件和常用酰化试剂，为护理
提供理论基础。
熟悉酰化反应的实验操作流程
02
掌握酰化反应的实验操作步骤、试剂添加顺序和注意事项，确
保实验安全顺利进行。
了解酰化反应的实验安全风险及应对措施
03
熟悉酰化反应可能存在的安全隐患，掌握相应的应急处理措施
酰化反应的机理
总结词
酰化反应的机理可以分为两步，首先是羧酸与醇或酚形成活化态，然后是脱去水 分子生成酯或酰胺类化合物。
详细描述
在酰化反应中，羧酸与醇或酚首先在催化剂的作用下形成活化态，这是通过将羧 酸转化为羧酸盐或使用酸酐等物质实现的。然后，活化态的羧酸与醇或酚发生酯 化或酰胺化作用，脱去水分子，生成酯或酰胺类化合物。
该药物是一种治疗心血管疾病的常见药物，其合成过程中采用了酰化反应，通过酰化试剂与原料的反应，实现了 高效、低成本的合成，为药物的生产提供了重要的技术支持。
《药物合成反应》第3章酰化反应PPT文档95页
《药物合成反应》第3章酰化 反应
11、战争满足了，或曾经满足过人的 好斗的 本能， 但它同 时还满 足了人 对掠夺 ，破坏 以及残 酷的纪 律和专 制力的 欲望。 ——查·埃利奥 特 12、不应把纪律仅仅看成教育的手段 。纪律 是教育 过程的 结果， 首先是 学生集 体表现 在一切 生活领 域—— 生产、 日常生 活、学 校、文 化等领 域中努 力的结 果。— —马卡 连柯(名 言网)
13、遵守纪律的风气的培养，只有领 导者本 身在这 方面以 身作则 才能收 到成效 。—— 马卡连 柯 14、劳动者的组织性、纪律性、坚毅 精神以 及同全 世界劳 动者的 团结一 致，是 取得最 后胜利 的保证 。—— 列宁 摘自名言网
机会是不守纪律的。——雨果
谢谢！
51、 天 下 之 事 常成 于困约 ，而败 于奢靡 。——陆 游 52、 生 命 不 等 于是呼 吸，生 命是活 动。——卢 梭
53、 伟 大 的 事 业，需 要决心 ，能力 ，组织 和责任 感。 ——易 卜 生 54、 唯 书 籍 不 朽。——乔 特
55、 为 中 华 之 崛起而 读书。 ——周 恩来
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加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：
若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进 攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。
根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质来讲， 无疑其亲核性越强越容易被酰化。具有不同结构的被 酰化物的亲核能力一般规律为；RCH2－＞R—NH－＞ R—O－＞R—NH2＞R—OH。
此外空间障碍也是一个较大的影响因素，如仲醇 的反应速率低于伯醇，而叔醇在酸催化下会形成 碳正离子，所以叔醇的酯化一般是单分子亲核取 代(SN1)机理。
叔醇的酯化：SN1机理。
SN1
O R'-C-L
慢
O R'-C + L
O快
O
R-OH+ R'-C
R'-C-OR
O SN2 R-OH+R'-C-L
O R-O--C-R' + L
H
O
R O
C
L
H R'
O RO-C-R' + HL
一、醇的酰基化 1、羧酸作酰化剂
羧酸是常用廉价的酰化剂，一般采用酸催化，由 于酰化能力较弱，常通过增加某种反应物用量或 移出生成物的方法来增加原料的平衡转化率。
其酰化对象主要是醇。反应机理一般为加成消除 机理。
催化剂可以是质子酸，如浓硫酸、磷酸、干燥氯 化氢气体以及高氯酸等，也可以是对甲苯磺酸等 有机酸。无机质子酸价廉易得；有机质子酸温和， 可避免某些不稳定底物的分解或发生副反应。
除质子酸、Lewis酸外，有一些化合物可 以一定的方式与底物羧酸结合，并使其羰 基碳更容易被亲核试剂进攻，从而达到催 化目的，如DCC及其类似物。
O RCO H +
NCN
N HCN R C O O
O
N
RCOC N H
R C O O HRC OOC N H N H
R 'O H
R 'O H R C O O
酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳 上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团， 从而加速反应进行。
例：
R
C O+H
L
R C OH
L
R C OH
L
路易斯酸
d
d
C O BH3
质子溶剂
d
d
C O H-O-R
第一节 氧原子上的酰化反应
底物为醇或酚，亲核物种为羟基氧原子。当氧原 子电子云密度降低时反应活性会降低，由此可知， 与烷基醇相比酚及烯丙醇的酰化会困难一些，而 难以酰化的底物就需要较强的酰化剂，比如酚的 酰化一般要用酸酐或酰卤。
EtO C N N CO2Et
EtO C N N CO2Et RCOO
PPh3
PPh3
R1C HOR2 NhomakorabeaR3
R1
C Ph3PO
R2
R3
RCOO
R1
R2 C O OCR
R3
P h 3 P + E t O O C - N + N - C O O E t
C H 2 - C - C H 2 C H 2 O HP h C O O H / T H F C H 3 C H C H 2 C H 2 O C O P h
药物合成反应第三版闻韧 第三章酰化反应(ppt)
（优选）药物合成反应第 三版闻韧第三章酰化反应
2 分类： 根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化 3 用途：药物本身有酰基 活性化合物的必要官能团
结构修饰和前体药物 羟基、胺基等基团的保护
概 述常用的酰化试剂
常用的酰化试剂
R CO+HNu 加 成 L
R O 消 除 R
C
CO+HL
L Nu
Nu
(L=O H 、 O R、 O CO R、 X 、 N H 2等 ）
在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾 向。L-碱性越强，越不容易离去，Cl- 是很弱的碱，OCOR 的 碱 性 较 强 些 ， OH- 、 OR- 是 相 当 强 的 碱 ， NH2-是更强的碱。
∴ RCOCl ＞ (RCO)2O ＞ RCOOH 、 RCOOR′ ＞ RCONH2 ＞RCONR2′
R: R为吸电子基团 利于进行反应；R为给电子基团 不利于反应
R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻， 不利于反应进行
概 述 催化
酸碱催化
碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核 性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。
O H
O H 部 分 选 择 酰 化
例 ： 镇 痛 药 盐 酸 呱 替 啶 的 合 成
H3CN
CO O H
C H3O H /C 6H 6/△ H Cl(gas)
H 3CN
CO O C 2H 5· HC l
例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成
O2N
HOCH2CH2N(C2H5)2/ 二甲苯
COOH
HCl(gas)
O 羧酸 * C OH
O 羧酸酯 * C O R
酸酐 酰胺
O C
O C
O
O
C NH2 ,
O 酰卤* C X
O C NR2
乙烯酮 CH2=C=O
概 述 酰化机理:加成-消除机理
R CO+HNu 加 成 L
RO C
消 除
R CO+HL
L Nu
Nu
(L=O H 、 O R、 O CO R、 X 、 N H 2等 ）
催化剂还可以使用Lewis酸，如三氯化铝以及钛酸酯等， 可避免某些不稳定底物的分解或发生副反应。
也可以使用强酸性离子交换树脂，以及树脂负载的Lewis 酸，如强酸性离子交换树脂负载SnCl2。
肉桂酸甲酯的合成：BF3催化的加成-消除反应(质子酸催化时双 键会有反应，甚至会发生芳环上的烷基化反应)。
O2N
COOCH2CH2N(C2H5)2
Fe/HCl 45℃,2h
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2· HCl
2、羧酸酯为酰化剂
R C O O R ' + R ' ' O H R C O O R ' ' + R ' O H 沸 点 低 R ' = C H 3 , C H 2 C H 3
O R C OR' +RCOO+
H
O NHC NH
RCOOR' +RCOOH
例 ：
C H 2O H
OO +
O
C O O HD CC/D M A P
C H 2OC
I
25℃ O O
I
96%
用4-二甲氨基吡啶（DMAP）作催化剂，使苯 甲酸与苯酚在二环己基碳二亚胺（DCC）的 存在下，反应生成苯甲酸苯酯。
催化剂 DCC/DMAP DCC DCC/吡啶 吡啶 DMAP 三乙胺
产率/% 87 51 85 0 0 0
DCC催化合成苯酯类物质的研究 杨玉美
偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)法： 1、伯醇、仲醇较易生成活性中间体进行反应 2、反应后醇构型反转
N COOEt +Ph3P
N COOEt
O
O
RCOOH
H