药物合成反应

题型：一、名词解释 二、写出下列反应的主要产物 三、判断改错（只有一处错误）四、合成题第一章 卤化反应Halogenation Reaction1、定义：在有机化合物分子中建立碳-卤键的反应称为卤化反应。

2、烯烃结构的影响：如双键上有苯基取代时，同向加成的机会增加。

88％12％3、在反应介质中添加无机卤化物以提高邻二卤化物的比例。

4、用N-溴代酰胺制备β-溴醇，因无溴阴离子存在，故不会有二溴化物的生成。

另一方面，选择不同的溶剂，可得相应的β-溴醇或其衍生物5、稳定性：99％C HHCH 3C 6H 5Br 2/CCl 4C CH H CH 3C 6H 5BrBr +C C H HCH 3C 6H 5C RR R>>CRR HCRHHCH 3C3CH 3HBr 2hvCH 3C CH 3CH 3Br+CH 3C CH 3C H 2HBr6、（1）Z 为吸电子基（X 、CHO 、COOH 、NO2等)，自由基（1）稳定性降低，反应不易进行。

Z 为给电子基(R 、OCH3、NH3等)，反应易进行。

7、酮的α－卤取代反应 A 酸催化机理：催化剂的影响在过量的AlCl 3存在下，羰基化合物完全形成氯化铝的络合物而难以烯醇化，结果不发生α－卤代，而发生苯核卤化，得到间溴苯乙酮α－取代基的影响 给电子取代基，反应容易进行，取代位置为烷基较多的α－位上；吸电子取代基，反应受阻。

B.碱催化机理α－取代基的影响 和酸催化相反有给电子取代基， α－H 活性降低，不利于卤代反应。

X 2X .hvR RCHR X .ZR C RCR .ZX 2+R C RC CX RX .Z有吸电子取代基， α－H 活性增加，有利于卤代反应。

8、羧羟基的卤置换反应PCl 5 ：卤置换能力最强，可将脂肪酸或芳香酸转化成酰卤。

常用于具有吸电子的芳酸的卤置换反应PCl 3 :活性较PCl 5小，适用于脂肪羧羟基的氯置换。

POCl 3 ：与羧酸作用较弱，但易与羧酸盐类反应得酰氯。

SOCl 2 ： 沸点低、无残留副产品，产品易分离纯化。

对双键、羧基、烷氧基和酯基均不发生影响。

9、羧酸的脱羧卤置换反应 HunsdiecKer 反应羧酸银盐和溴或碘反应，脱去二氧化碳，生成比原反应物少一个碳原子的卤代烃，称为HunsdiecKer 反应。

COOHPCl 5/PhHCOCl回流C H C H C H 3COONa34C H C H C H 3COCl室温SO 2OHSOCl 2/DMFSO 2Cl20℃RCOOAgX 2+RXAgXCO 2++O 2NCOOAg24O 2NBr第二章 烃化反应Alkylation Reaction用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在某些官能团(如羟基、氨基、巯基等)或碳架上的氢原子，均称为烃化反应。

1、醇或酚在碱（钠、氢氧化钠、氢氧化钾等）存在下，与卤代烃反应生成醚的反应称为Williamson 反应。

CONH 2OH EtBr/NaOH80~100CONH 2OEt(75%)NNO 2C 6H 5Na2332125~1287hN NO CH 2C 6H 5(CH 2)3N(CH 3)2(57%)/BrOHHO2223BrOCH 2PhPhCH 2O• 活性小的醇：先与金属钠或氢氧化钠作用制成醇钠，再烃化；• 活性大的醇：可在反应中加入氢氧化钠等碱作为去酸剂。

CH 3ONaClCH 2COOCH 3CH 3OH/pH8~9CH 3OCH 2COOCH 3(88.4%)+Br Ph NaOCH 2CH 2NMe 2Ph +ClCH 2CH 2NMe 2HCl CH PhPhOH CHPhPhOCH 2CH 2NMe 2苯海拉明（Diphenhydramine ）苯海拉明合成可采用的两种方法。

可以看到，由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的条件也不同。

前一反应醇的活性低，要先制成醇钠；而二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的活性增大，在反应中加入氢氧化钠作除酸剂即可。

显然后一反应优于前一反应，因此苯海拉明的合成采用了后一种方式2、环氧乙烷类为烃化剂 酸催化 单分子亲核取代R CH CH 2OR2R'OHCH CH 2OH R CH CH 2OR'R OHR'OHCH CH 2R OHHCH CH 2OH R aR 为供电子基或苯，在a 处断裂 R 为吸电子基，在b 处断裂产物碱催化 双分子亲核取代S N 2 双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上。

Ph-CH-CH 2PHCHCH 2OCH 3PH-CHCH 2OHOCH 3+CH 3OH+PhCHCH 2OH 310%90%PHCHCH 2OCH3OH+75%H 2SO 4CH 3ONa ref 5href 5h25%Ph-CH-CH 2+EtOHNaOHCH 3CHCH 2OEt80%3、氮原子上的烃化反应Gabriel 合成（加布里尔）：邻苯二甲酰亚胺与氢氧化钾的乙醇溶液作用转变为邻苯二甲酰亚胺盐，此盐和卤代烷反应生成N-烷基邻苯二甲酰亚胺，然后在酸性或碱性条件下水解得到一级胺，这是制备纯净的一级胺的一种方法。

Delepine 反应：卤代烷与环六亚甲基四胺(乌洛托品)反应得季铵盐，然后水解可得伯胺。

优点：产物纯净，不含仲胺及叔胺杂质，原料价廉易得。

4、碳原子上的烃化反应F-C 反应是1877年发现的，在AlCl 3催化下，卤代烃及酰卤与芳香族化合物反应，在环上引入烃基及酰基。

亚甲基上连有两个吸电子基团时，使亚甲基上氢原子的活性增大，该亚甲基称为活性亚甲基，具有活性亚甲基的化合物称为活性亚甲基化合物。

CH 3COCH 2COCH 3CH 3IK 2CO 3CH 3COCHCOCH 33(75%~77%)5、相转移烃化反应一种催化剂能加速，或者能使分别处于两种互不相溶的溶剂中的物质发生反应，反应时，催化剂把一种实际参加反应的实体，从一相转移到另一相中，以便使它与底物相遇而发生反应。

这种现象和过程叫相转移催化（作用），这种催化剂叫相转移催化剂。

如：季铵盐、冠醚等。

第三章 酰化反应 Acylation Reaction定义：有机物分子结构中碳、氧、氮或硫原子上导入酰基的反应 镇痛药盐酸哌替啶（杜冷丁）的合成NCOOHH 3C CH 3OH/C 6H 6/△NCOOC 2H 5 · HCl H 3C局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成O 2NCOOHHOCH CH N(C H )/二甲苯O 2NCOOCH 2CH 2N(C 2H 5)2H 2N COOCH 2CH 2N(C 2H 5)2·HCl45℃,2h局麻药丁卡因HNCOOCH 2CH 3CH3(CH2)3HOCH 2CH 2N(C 2H 5)2+C2H5ONaNHCH3(CH2)3CH 2CH 2N(C 2H 5)2OO +C2H5OH镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成N OHCH3CH3252△②HCl(gas)NOCOC2H5CH3CH3·HCl第四章缩合反应（Condensation Reaction）1．羰基α-位碳原子的α-羟烷基化（Aldol缩合）含α-活性氢原子的醛或酮的α-碳原子，在酸或碱的催化下可与另一分子醛或酮的羰基碳缩合生成β-羟基醛或酮类化合物的反应，称为α-羟烷基化反应。

该类化合物不稳定，易消除脱水生成α,β-不饱和醛或酮。

这类反应又称为醛醇缩合（Aldol缩合）反应。

2、芳醛与含有α-活性氢的醛或酮之间的缩合——Claisen-Schmidt反应一般直接得到脱水产物芳丙烯醛（酮），产物构型是反式。

C6H5CHO + CH3COC6H5NaOH/H2O/EtOHoHC6H5H6H5(85%)3．Reformatsky反应（雷福尔马特斯基反应）醛或酮与α-卤代酸酯在金属锌粉存在下缩合而得β-羟基酸酯或脱水得α,β-不饱和酸酯。

Zn + BrCH2COOC2H5 +O252OHCH2COOC2H5(95%~98%)4、Mannich反应是含有活性氢的化合物与甲醛（或其它醛）、胺进行缩合，生成氨甲基衍生物的反应。

N2(CH 2)2CH 3HCHO/HN(CH 3)2HClNCH 2(CH 2)2CH 3N(CH 3)23C)2N(84%)5、芳烃的β-羟烷基化+CH 3CH 2CH CH 2OSnCl 4/CS 2CH 3CH 2CHCH 2OH 6H 5+CH 3CH 2CHCH 2OH6．Michael 反应活性亚甲基化合物和α,β-不饱和羰基化合物在碱性催化剂存在下发生共轭加成缩合，生成β-羰烷基类化合物。

C 6H 5CH CHCOC 6H 5+ CH 2(COOC 2H 5)2C 6H 5COCH 22H 5)2C 6H 5(98%)C 6H 5CH C(COOC 2H5)2+ C 6H 5COCH 3较难获得同上产物第五章 重排反应 Rearrangement Reaction定义:在同一分子内，一个基团从一个原子迁移至另一个原子而形成新分子的反应。

1、Wagner-Meerwein 重排醇 (或卤代烃等) 与酸反应时主要生成取代或消除产物；但在多数情况下，特别是当β-碳原子上有两个或三个烷基或芳基时，所得产物常常发生重排。

此类重排称为Wagner-Meerwein 重排。

OCH 2OH2OO H2、α-二酮类用碱处理发生重排，生成α-羟基酸盐的反应，称为二苯基乙二酮 — 二苯基乙醇酸重排。

C C OCH 3OCH 3OOOCH 32OHC COOH2O回流94%CH 2COOH C C CH 2COOHOO (HOOCCH 2)2OHCCOOH柠檬酸OOHOCOOH 23、Favorskii (法沃尔斯基）重排：是α-卤代酮在碱作用下重排为羧酸衍生物（如羧酸、酯和酰胺）的反应。

4、Wolff （沃尔夫）重排：α-重氮酮在光、热或金属化合物的催化下放出氮气并重排生成反应性很强的烯酮，此重排反应称Wolff 重排。

其烯酮进一步反应生成羧酸、酯、酰胺或酮。

5、肟类化合物在酸性催化剂作用下，烃基向氮原子迁移，重排生成取代酰胺的反应，称为Beckmann 重排O CNH 2OH HCl+2OCNHOCH 332HNHOCH 36、未取代的酰胺在次卤酸盐（如Br 2/NaOH)的作用下，重排后继而水解生成少一个碳原子的伯胺。

由于产物比反应物少一个碳原子，故此类反应又称为Hofmann 降解反应。

第六章 氧化反应 Oxidation ReactionC 8H 17COOHOOCrO 3/HOAc 40℃CH 3CH 2CH 2CH 3COOHCOOHKMnO 4不管侧链多长均被氧化成-COOH烃类的氧化-------烯丙位的氧化反应SeO 2/H 2O/HOAc① 当有多个烯丙位时，优先氧化双键碳上取代基多的一侧的烯丙位H 3C CH 3CC HCH 3H 3CCHOH 2CC HCH 3HOAc② 在①原则下，CH 2＞CH 3 ＞ CHR 2H 3CH 2C CCH 3C HCH 3H 3CH CCCH 3C HCH 3OH SeO 2HOAc③ 在①②相矛盾时，按①H 3C H 3C C HH 2CCH 3CH 2OHH 3CC HH 2CCH 3HOAc④ 环内双键，在②前提下优先氧化环上的烯丙位CH 2CH3CH 2CH 3OHHOAcCH 2N H 2CCH 2OHO 4NaOHCH 2N H 2CCOOHOOHOH CHOCHO Pb(OAc)4CHOCOOH433H 2OCHOO COOHO胡椒醛CHOCOOH第七章 还原反应 Reduction Reaction定义：在化学反应中，使有机物分子中碳原子总的氧化态降低的反应称为还原反应。