时辰药理学与临床合理用药2012

六、降血糖药
（一）胰岛素
§糖尿病患者的空腹血糖和尿糖----昼夜节律性 早晨有一峰值(即“拂晓现象)
§胰岛素的降血糖作用-----昼夜节律 凌晨4:00 靶组织对胰岛素最敏感
§糖尿病患者的致糖因子------具有昼夜节律 早晨有一峰值 其升糖作用远远大于胰岛素降糖作用
Question 1.亲水性药物在什么时间用药对肾功能影响最小？ 2.酸性药物在什么时间用药更易发生中毒？为什 么?(原因①口服吸收多(pH值低)②游离药物浓度高③ 经肾小管重吸收多)
五、机体节律性对反复给药时药物浓度的影响
一次性用药，机体节律影响Tmax和Cmax， 连续多次用药影响Css
Cmax
药物毒性的昼夜节律
◎药物急性毒性的昼夜节律 §尼可刹米皮下注射小鼠LD50
14:00给药死亡率67 %，2:00给药死亡率33% §小鼠注射氨茶碱LD50
12:00用药死亡率63%，16:00给药死亡率75%， 24:00~4:00给药死亡率仅10%; ◎药物亚急性毒性和慢性毒性也有昼夜节律 庆大霉素200 mg / kg 大剂量给药后，测定30天内动 物体重下降率，白昼给药动物体重下降率＞夜间
时辰药动学
一、机体节律性对药物吸收的影响
㈠口服
影响药物吸收因素
药物理化性质、生物膜面积与结构
胃酸分泌、胃液pH值
胃酸上午10开始分泌↑
胃肠道血流量 胃肠蠕动、胃排空
节律性
晚上10点高峰 饭后增加
细胞膜两侧浓度差 药物脂溶性
结论:
药物解离度
不同时间给药,吸收不同?
机体节律性影响药物吸收
☆多数脂溶性药物一般清晨吸收比傍晚为佳
如: 尼群地平片 1片tid→改为2片,清晨觉醒后顿服. 卡托普利(开搏通) 清晨一次顿服2片效果好。
2.强心苷类
§心力衰竭患者对洋地黄、地高辛和西地兰等 药物的敏感性以凌晨4:00最高,比其他 时间给药的 疗效约高40倍。
§暴风雪气候和环境气压低时,人体对强心苷的敏感 性显著增强
§应用方案 早晨或遇有暴风雪时注射强心苷应减少剂量,否 则易出现毒性反应
概述
一、发展史
时辰药理学又称为时间药理学 20世纪50年代开始研究的一门边缘学科 70年代--------医学界所重视 近20年来,研究比较活跃,并得到迅速发展
二、ChP 概 念
◎时辰药理学(Chronopharmacology,ChP) 又称时间药理学…研…究…机药…体物?的各和种机机体能内活源动性、生长繁殖及 生某移物些而节细出微现律的的关形有系态规的结律科构性学，的随改着变时. 间推
Tmax 在设计血药浓度有昼夜变化节律的药物 给药方案时，应该考虑到给药时间差异。 以提高有效性和安全性
六、近年来时辰药动学研究中涉及的药物
激素类 抗哮喘药物 治疗胃肠病药 非甾体抗炎药 免疫抑制剂 鸦片制剂 治疗精神病的药物
化疗药 抗生素 抗癌药 心血管系统的药物 强心苷类 抗心绞痛药 高血压药
3.抗心绞痛药
§心肌缺血有两个高峰 主峰：上午6～12时----最为明显 次峰：下午18～24时
§心绞痛发作高峰为上午6～12时
§应用方案:上午或早上应用
4.他汀类调血脂药
§肝内胆固醇合成具有昼夜节律性 ------胆固醇主要在夜间合成
§应用方案：晚上给药
三、利尿药
§肾排泄率具有明显昼夜节律性 在白天，人体肾功能相对较好，尿pH值高
药物
?
机体 生物节律/生物周期
Question
1.什么是生物节?律？
2.有哪些形式? 3.生物节律怎么影响药物作用?
三、生物节律(biological rhythm)
或生物周期(bioperiodicity)概 念
1.概念
机体的某些机能活动 生长繁殖
规律性变化
如：
细微的形态结构
正常自然分娩-------晨5-7点
胆绞痛形成
膜磷脂的代谢途径
膜磷脂
PLA2
AA
5-LO
COX
5-HPETE
环内过氧化物
PAF
血管舒张 支气管收缩 趋化性↑ 血管通透性↑
LTB4
PGI2
血管舒张 痛敏感 血小板解聚
TXA2
血管收缩 血栓形成
LTC4 LTD4 LTE4
支气管收缩 血管通透性↑ WBC趋化、游走、聚集
PGF2 支气管收缩
3.生物节律、机体功能、药物作用的关系
◎胆汁分泌高峰夜晚
胆绞痛峰值??
夜晚
◎COX活性凌晨最高 风湿性关节痛峰值?? 凌晨
◎心肌缺血
心源性猝死与心肌梗死
上午6～12时最明显
最易发生在?? 上午7～11时
影响
生物节律
疾病的发生、发展及转归
人体生理功能
Question
1.不同时间给药，其疗效存在差异？ 2.不同时间给药,药物吸收\分布\代谢\排泄有影响否?
药
物 在 肝 代 谢
昼 夜 节 律
-----血浆清除率早晨较高
人体代谢磺胺类肝药酶活性 16:00高； 4:00、14:00、20:00很低 人体代谢aspirin肝药酶活性 6:00低，18～22:00高
肝药酶活性
大鼠肝脏环己巴比妥氧化酶活性 14:00最低-----给药诱导大鼠睡眠时间最长
22:00最高-----诱导大鼠睡眠时间最短
肾血流量 肾小球滤过率 尿液pH值
昼夜节律
肾排泄率 昼夜节律
⑴肾功能昼夜节律-----影响亲水性药物肾排泄 生物活动期----亲水性药物的肾排泄较快
Question 人和啮齿动物哪个白天肾排泄率高？对肾的毒性相 对较少?
机体节律性对药物排泄的影响
⑵尿液pH值节律性对药物排泄的影响 夜间或早晨尿液pH值低 ---碱性药物（如苯丙胺）尿排泄率高 白天尿pH值高 ---碱性药物（如苯丙胺）尿排泄率低
晨8:00 为5 mg ,晚20:00 为10 mg ※沙酊胺醇缓释片---睡前服用16 mg ,能获好疗效。 ※晨服氨茶碱疗效最佳,且毒性最低
五、解热镇痛及抗炎药
◎环加氧酶在晚间活性较强。 ◎吲哚美辛虽然在7 :00 口服可得到最高血药浓度,
但晨服比晚服的不良反应大2～5倍 §应用方案：
风湿、类风湿病患者服用吲哚美辛晚间宜酌情增量, 早晨剂量宜小。
机体节律对药物代谢的影响
Question 对人体来讲，一般水溶性药物在什么时间点给
药对肝毒性最少?什么时间给首关消除最低,生物 利用度最高?
Question 1. aspirin 在治疗风湿类风湿性关节炎时为什么要 大剂量？ 防止凝血发生时用小剂量?
四、机体节律性对药物排泄的影响
肾功能 反映
(生物活动期:好)
第一讲 时辰药理学与临床合理用药
Chronopharmacology and clinical rational administration
秦大莲 Department of pharmacology
学习方法(理论及实践)
提出问题→分析问题→解决问题
发现新问题(难)
解决问题
Question
◎什么是时辰药理学 ◎这个概念什么时候提出的? ◎对医/药学有什么指导意义? ◎怎么指导临床合理用药?
时辰药理学的临床应用
一、糖皮质激素( GCs) 类药 GCs分泌具有明显的昼夜节律
峰值 早晨7 :00～8 :00 谷值 午夜0 :00 长期就GC激素治疗 每日晨和隔晨给药，对垂体促肾 上腺皮质的抑制程度最轻
二、心血管系统类药物
1.降血压药
◎正常人血压 明显的昼夜节律性,为双峰一谷型
即清晨起床后迅速上升 8 ～10------高峰或（9-11点） 16～18------高峰，从18点起呈缓慢下降趋势 次日凌晨2～3时最低
Cmax 早 Cmax 晚
Tmax 晚 Tmaห้องสมุดไป่ตู้ 早
机体节律性影响药物吸收
Summary 不同时间点或时间段给药，药物Tmax、Cmax和 AUC不同，产生的药效亦就不同。
Question 连续多次用药后，生物节律是否影响药物所达到 的Css？
二、机体昼夜节律对药物分布的影响
血浆蛋白含量及其生物活性具有昼夜节律
降血压药
原发性高血压患者,特别是老年患者,这种“日高 夜低”更为显著,有明显的低谷与高峰
Question 1.白天和夜间哪个时间易发生出血性卒中,哪个 时间易发生缺血性卒中（脑血栓）? 2.根据高血压的用药原则，你认为对原发性高 血压，应在何时应用降压药最好？为什么？
降血压药
§降血压药应用方案 Question 大多数原发性高血压患抗者高血压药采用每天清晨一 采用清晨一次顿服,可次有顿效服控,制其血目压的是高什峰么。? 如效果不满意,下午仍①有②高峰出现,可以约下午 14:00时再加服1片。
血浆蛋白含量 及生物活性
血浆蛋白结合率
健康成人
峰值---16:00 谷值----4:00
下午高 夜间低
老年人
峰值---8:00 谷值--4:00
上午高 夜间低
血浆游离药物浓度
？
？
机体昼夜节律对药物分布的影响
一般情况下：血浆蛋白结合率白天高，夜间低， 游离浓度---------白天低，夜间高
结合率>80%，表观分布容积小的药物，血浆蛋白 结合率的昼夜节律变化将明显影响其治疗效果
患者死亡----------------晨1-6点 体温高峰----------------下午3-6点
形式???
女孩第一次月经来潮--晚秋和初冬
男子睾丸素的含量-----9月份达高峰
2.生物节律的形式
形式
超昼夜节律
昼夜节律 周节律 年节律Question
1. 不同形式的生物节律疾病的发生\发 展及转归有影响否?怎么影响? 2.生物节律对药物作用有影响否? 什么 影响?
Question
1.根据药物与血浆蛋白结合特点及时辰药理学的观点，分 析血浆蛋白结合率>80%，Vd低的药物在什么时间用药可 降低其毒性? 2.肝肾功能明显减弱的患者,除了减量用药,是否需要注意给 药时间?
早上给予水溶性药,
三、机体节律对药物代谢的影首响关消除?生物利用度?
人肝血流量8:00时最高,14:00最低 肝血流量 主要经肝血流量消除的水溶性药物
发挥最佳疗效 避免或减少不良反应 诱导紊乱的人体节律恢复正常 2.为评价药物制剂的时间生物利用度提供依据
3.为阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制 提供依据
时辰药理学的主要研究内容
时辰药动学（chronopharmacokinetics） 机体的生物节律对药物体内过程的影响
时辰药效学（chronopharmacodynamics） 机体生物节律的对药物作用的影响
§应用方案 晨起空腹服用疗效好
如：氢氯塞嗪早晨7 :00 服用疗效好,不良反应小 呋塞米上午10 :00 服用,利尿作用最强
四、平喘药
§哮喘---夜间发作黎明前加重,哮喘在睡眠时的发
作率是白天的100倍 凌晨0 :00～5 :00 是支气管哮喘发作高峰， §应用方案 多数平喘药以日低夜高的给药方案最佳。 如：※β2受体激动药---特布他林
早上Tmax＜晚上Tmax 早上Cmax＞晚上Cmax
保持疗效：晚？上酌情加量
☆水溶性药物受胃肠pH影响较大，不遵守以上规律
㈡其它给药途径—亦存在药物吸收的时辰差异 如：哌替啶 6:00～10:00 吸收差
18:30～23:00 吸收好（3.5倍）
吗啡 15:00 吸收最差，效果最弱,
21:00 吸收最好，效果最好
◎青霉素皮试阳性反应率在7∶00 ～11∶00最低 23∶00-----------最高
◎降脂药HMG-COA还原酶抑制剂晚上应用效果好
时辰药效学
◎哮喘---夜间发作黎明前加重 晚上服用氨茶碱或β-受体激动药更有利
◎抗胃溃疡药H2受体阻断药----晚上服用 ◎原发性高血压患者----早上服用抗高血压药 ◎继发性高血压患者---晚上服用抗高血压药 ◎NSAIDs治疗风湿性疾病----晚上用药最合适
※β受体阻断药 ※钙通道拮抗剂
※有机硝酸盐
※ACEI
时辰药效学
时辰药动学
机体的生物节律
药物吸收、分布、代谢 及排泄的时辰差异
时
辰
剂型/剂量/给药途径/批号相同
药
效
同一药物给药时间不同
学 药效明显不同
Question:时辰药理学与传统的量效关系有什么区别？
时辰药效学
例 ◎夜间和白天服用同剂量的洋地黄类药物 机体对药物的敏感性：夜间≈白天的40倍 ◎14:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降最明显 2:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降微弱
PGD2 致痉原
PGE2 血管舒张 痛敏感 致炎致热
Summary
CPh 药物
生物节律
人体生理机能
疾病发生、发展及转归
药动学 药效学 不良反应
Question ①CPh的意义？②CPh的研究内容？
时辰药理学对医药学的指导意义
1.根据时辰药理学选择最佳给药时间以充分调动 人体积极的抗病因素，使药物治疗适应机体节律