TGF-βSmad 信号通路

TGF-β/Smad 信号通路图
TGF-β（转化生长因子-β）信号通路在调控干细胞活性和器官形成中发挥着重要的作用，当TGF-β信号通路各成员活性未激活时，体内会自发性发生多种癌症，这表明TGF-β定向调节干细胞对癌症形成也具有不可或缺的功能。

TGF-β超家族包含接近30个生长和分化因子，其中有TGF-βs，活化素(activin)，inhibins 和骨形态发生蛋白(BMPs) 。

下游的跨膜TGF-β受体是多个SMAD蛋白，这些蛋白是TGF-β超家族信号传递的重要调控分子，并在不同层面上受多种多样精确的调控。

TGF-β与TGF-βII型受体（TGF-βRII）结合后，再激活募集TGF-βI型受体（TGF-βRI）组合后形成二聚体形式的受体复合物。

TGF-βRII磷酸化TGF-βRI 的甘氨酸-丝氨酸富集区域（GS序列）并活化TGF-βRI的丝氨酸/苏氨酸活性。

活化的TGF-βRI反过来又磷酸化受体相关smad蛋白。

脊椎动物中目前发现的smad蛋白至少有9种，分别是：
(a)受体调节的Smads （R-Smads）：Smad 1, Smad 2, Smad 3, Smad 5, and Smad 8;
(b)共调节Smads: Smad 4 and Smad 10;
(c)抑制性Smads(I-Smads): Smad 6 and Smad 7。

Smad 2,和Smad 3参与TGF-β和活化素信号通路，而Smad 1、Smad 5和Smad 8调节BMP信号通路。

R-Smads和Smad 4 主要位于细胞质中，它们的活性主要受衔接蛋白调节，如Smad锚定受体激活蛋白（SARA）和ELF。

Smad 2和Smad
3直接被TGF-βRI磷酸化, 使得构象发生改变从而从受体复合物中释放出来。

Smad 4蛋白的MH2结构域识别R-Smads C端的磷酸丝氨酸从而形成异质二聚体复合物（R-Smad/C-Smad）。

这些复合物转运至细胞核，核内Smad蛋白与同源DNA结合，吸附力较低，但在转录共激活因子的作用下可增强亲和性。

Smad 3 和Smad 4 结合于称为SBE的DNA序列，而Smad 2 通过与Smad 4 的相互作用与DNA复合物反应。

Smad蛋白在细胞质和细胞核间进行依赖性磷酸化的穿梭对于TGF-β信号的动态调控具重要意义。

本信号转导涉及的信号分子主要包括：Shc，GRB2，SARA，Smad1，Smad2，Smad3，Smad4，Smad5，Smad6，Smad7，Smad8，SOS，Ras，RhoA，Rac，Cdc42，Erk1，Erk2，mDia，MLC，ROCK，LIMK，PAK，c-Abl，Cofilin，Par6，PKC，PI3K，Akt，mTOR，P38，P70，S6K，PP2A，TAK1，MLK3，MEKK1，MKK3，MKK4，MKK6，JNK，Smurf1，Smurf2，CBP，TF等。