药品退审案例分析2

药品注册退审原因
生物等效性试验的目标是通过体内试验的方式对两个制剂内在质量进行评价，因此生物等效性试验本身的科学、客观、规范性则显得尤为重要。

通常，需要通过试验设计（如足够的例数、交叉设计、受试者控制等）、对分析方法的质控、合理的数据处理等方式尽量降低试验本身对评价结果的干扰，以期充分、客观的反映两种制剂之间的差异以及这种差异的临床可接受性。

在过渡期品种集中审评中，生物等效性试验所存在的问题较多，涉及到试验的多个方面，很多问题直接影响到对生物等效性结果的评价，现对专家审评会议中发现的主要问题进行汇总如下：
一、试验设计存在严重缺陷：
合理的试验设计是试验结果可评价性的基本保证。

生物等效性试验应根据药品的特点，参照指导原则的基本要求进行设计：
1.受试者选择和/或受试者例数应满足试验结果的评价要求。

2.应采用随机分组，交叉设计。

如采用平行组设计时应说明理由并同时关注受试者例数的相应变化。

3.采用交叉设计时，应有足够的清洗期（一般应大于7个消除半衰期）。

4.受试制剂的处方工艺、生产规模应能代表大生产产品的质量。

5.参比制剂的选择应符合《药品注册管理办法》附件二，并按照临床研究批件的要求选择。

6.给药剂量的选择应有依据并符合临床用药的安全原则。

7.生物样本采集时间点应科学、合理，以真实反映药物的体内过程。

本次审评的生物等效性试验中，试验设计存在缺陷者具有相当的比例，具体如下：
1.参比制剂选择不合理：如仿制复方制剂（或改剂型）而选择单方为参比，且规格不同；未按批件要求选择参比制剂等。

典型案例：
2.取血时间设计不合理：如吸收相选点过少，导致第一个点就是Cmax；消除相取血点不够，采样时间不足3个半衰期，最后一个取样点的血药浓度过高，影响等效性评价。

与此相关的还有可能是分析方法灵敏度不够，延长取血时间后血药浓度低于定量下限。

案例分析：
3.对内源性物质的考察：试验设计中未对饮食等进行必要的控制，干扰检测。

典型案例：
4.服药方法不合理：主要为口腔崩解片、泡腾片、咀嚼片等未按临床实际用药方法服用。

典型案例：
5.清洗期不够：主要存在于半衰期较长的药，如半衰期过长，建议采用平行组设计。

二、分析方法存在严重问题：
生物样本检测方法的建立和验证是生物等效性研究的重要内容之一。

应参照指导原则中对方法学的相关要求开展相应的研究，并提供方法学验证的资料。

在多种方法可供选择时，应使用更为稳定、专属、灵敏的方法。

1.特异性研究：分析方法的特异性应能够满足测定要求。

2.精密度和准确度：分析方法的精密度和准确度应能满足指导原则的最低要求，保证试验结果的可靠性。

3.标准曲线和定量范围：标准曲线高低浓度范围为定量范围，在定量范围内浓度测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。

4.定量下限：分析方法的定量下限应满足测定3～5 个消除半衰期时样品中的药物浓度或检测出Cmax 的1／10～1／20 时的药物浓度。

5.样品稳定性：应根据具体情况，对含药生物样品在室温、冰冻或冻融条件下以及不同存放时间进行稳定性考察，以确定生物样品的存放条件和时间。

还应注意考察储备液的稳定性以及样品处理后的溶液中分析物的稳定性，以保证检测结果的准确性和重现性。

6.提取回收率：应考察高、中、低3 个浓度的提取回收率，其结果应当精密和可重现。

在过渡期品种集中审评中，方法学方面存在的问题最为突出，具体表现在以下几个方面：
1）检测物的选择：在原型药物半衰期较长且可检测的情况下未检测原型药物，而仅检测代谢物，增加了评价的可变因素。

典型案例：
2）检测方法的特异性存在问题：本次集中审评的品种中，抗生素类药物以微生物法进行血样分析，由于无法分清原型药与活性代谢产物，特异性存在问题而不能通过审评（同时微生物法的灵敏度、准确性也较其他方法误差大）。

典型案例：
3）标准曲线与定量下限：如标准曲线上限过高，导致曲线斜率发生变化；定量下限过高，灵敏度差，导致后面的多个取血点不能检出血药浓度，分析方法不能满足检测要求。

典型案例：
4）稳定性考察：虽然本次审评中没有单纯由于稳定性考察不全面或不规范而不批准的品种，但审评中发现稳定性考察存在问题较多，如考察时间不够、样本量不够、方法不规范等。

典型案例：
5）方法学验证问题：方法学验证已经显示该分析方法存在问题，但仍采用。

典型案例：
三、分析图谱存在严重问题：
本次生物等效性审评要求申报单位提供20％受试者生物样本检测的图谱和相应分析批的标准曲线和质控图谱，从审评中发现图谱存在以下主要问题：
1.缺少应该提供的图谱：提供的图谱缺少相应分析批的标准曲线和/或质控样本的图谱；有些品种提供的图谱不是20％受试者两个周期试验的所有图谱，而是40％受试者一个周期的图谱。

2.所提供的图谱不规范，无法溯源：有相当数量的品种提供的图谱缺少必要的信息，如图谱缺少明确标示（不清楚
所对应的样品）、进样时间、修改时间、报告日期、峰面积的积分线、相应浓度等，导致试验结果的真实性无法评价、原始数据无法溯源等。

3.所提供图谱的真实性存在问题：突出表现为图谱的后期制作（以office进行编辑）、一图多用、进样时间矛盾等。

四、试验结果无法评价：
对试验制剂是否与参比制剂生物等效的评价应基于完整、可靠的试验数据和正确的统计分析方法。

应提供完整可靠的试验数据，并采用正确的方法进行统计分析。

1. 提供的试验数据的完整性：
1.1 应提供每个受试者、每个时间点的血药浓度值（受试制剂和参比制剂）
1.2 应提供每一时间点的平均血药浓度、标准差
1.3 提供每个受试者的血药浓度－时间曲线、平均血药浓度－时间曲线和各时间点的血药浓度标准差
1.4 提供必要的药代动力学参数：Cmax 、Tmax、AUC0→t、AUC0→∞
1.5 数据处理：对试验所得数据处理应采用正确统计和分析方法。

2. 试验结果的评价：
对生物等效性试验的结果的评价，不但是整个试验的结论，同时是对试验制剂可否在临床上替代参比制剂的评价，因此应满足指导原则的相关要求。

对试验结果的评价源于试验数据的可靠性和完整性，本次审评中，试验数据的问题有如下几个方面：
1.试验数据不完整：主要表现在对用药前的取血点未进行检测，而直接以0表示；对低于定量下限的数据计为实测值（或0），导致数据处理的偏差；缺少应该提供的药代动力学参数等。

典型案例：
2.试验数据不可靠：主要表现在由于提供的生物样本检测图谱的真实性和可溯源性存在的问题，导致试验数据的可靠性无法评价。

3.统计分析方法存在问题，导致试验的结论不可靠。

同时缺少对某些参数的等效性评价，而使试验的结果分析不具有系统性。

如：未对Tmax进行统计分析
采用置信区间的方法对Tmax进行分析
五、规范性问题：
整体生物等效性试验以及试验报告都存在大量的规范性问题，虽然并不构成否定项，但由于规范性问题而对评价带来很大的障碍，包括试验起止日期的合理解释、分析图谱应包括的信息、试验数据的表达、统计分析结果的表达等。