单基因遗传性高血压

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单基因遗传性高血压
周子华1　程龙献1　廖玉华1
[关键词]　高血压;基因
[中图分类号]　R544.1 [文献标志码]　C [文章编号]　100121439(2009)1020721202
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华中科技大学协和医院心内科　华中科技大学同济医学院心血管病研究所(武汉,430022)
通信作者:廖玉华,E 2mail :liaoyh27@
目前已公认遗传机制是高血压发生的基础之一,对于高血压的遗传模式,现认为有2种,即单基因遗传模式(oligogenic model ))和多基因遗传模式(polygenic model )。

其中多基因遗传模式是主要的一种模式,主要见于原发性高血压;而单基因遗传模式主要见于一些继发性高血压,仅在少数高血压患者中存在,但其治疗有特异性,并且大多具有家族性〔1〕,因此明确诊断,对患者及其家属具有很大意义,临床上应予适当关注。

单基因遗传高血压是指由一个基因突变引起的高血压,一般符合孟德尔遗传规律,但表型亦受环境因素的影响。

这类高血压一般发病早,多在青少年发病,有家族史,为重度高血压或难治性高血压,常伴有激素和生化水平的异常。

对于有家族史的青少年中重度高血压患者,应测定血浆肾素2血管紧张素2醛固酮、血电解质和皮质醇、性激素等激素水平,根据病史、体征和检测结果,确定单基因高血压的类型。

1　低肾素水平的单基因遗传性高血压
对于症状类似原发性醛固酮增多症而地塞米松抑制试验阳性的患者,应考虑家族性高醛固酮血症Ⅰ型。

亦称糖皮质激素可以治疗的醛固酮增多症,基因异常为形成C YP11B1与C YP11B2的嵌合基因,属常染色体显性遗传。

由于形成ACT H 调控区与醛固酮编码区的嵌合基因,使醛固酮的合成只受ACT H 调节,不受血管紧张素Ⅱ和钾调控。

本病常并发脑血管意外,青少年以脑出血为特征(平均年龄32岁)。

使用小剂量糖皮质激素(泼尼松每日30mg )能抑制AC T H 从而能完全抑制患者的醛固酮的分泌,逆转此综合征;用螺内酯和阿米洛利治疗亦有效〔2-3〕。

对于伴有性征和性激素异常的低肾素活性高血压患者,应考虑先天性肾上腺皮质增生。

目前与
高血压有关的主要有112
β羟化酶缺乏症和172α羟化酶/17,20裂解酶缺乏症。

112
β羟化酶缺乏症是由编码该酶的C YP11B1基因突变引起,属常染色
体隐性遗传。

112
β羟化酶是皮质醇和醛固酮合成所必需的酶,由于该酶的缺如,使得血浆皮质醇合
成减少,不能反馈性抑制AC T H 的分泌,故产生过多雄激素;另一方面,由于大量皮质醇和醛固酮的前体堆积,产生潴钠排钾的作用,产生高血压。

因此临床主要表现为以男性性早熟、女性假两性畸形、高血压等,实验室检查可见血皮质醇和醛固酮下降,去氧皮质酮、172酮类固醇等皮质激素前体增加等。

治疗可用糖皮质激素,治疗后钠潴留,高血压都能消除,甚至出现钠漏失和低容量状态。

当出现钠漏失和低容量状态后,再加用盐皮质激素是合理而必须的〔3〕。

172
α羟化酶/17,20裂解酶缺乏症是编码该酶的基因C YP17发生突变所致,属常染色体隐性遗
传。

细胞色素P45017α羟化酶是肾上腺皮质、性
腺甾体激素合成所必须的关键酶之一,兼有17
α羟化酶和17,20裂解酶2种活性。

前者催化孕烯醇
酮和孕酮转变为17
α羟孕烯醇酮和17α羟孕酮,后者催化形成雌激素的前体,即去氢表雄酮和雄烯二酮。

由于该酶的缺乏,使皮质醇、性激素合成障碍,同时大量的性激素前体如孕酮在肾上腺经羟化形成11去氧皮质酮等盐皮质激素,导致盐皮质激素堆积;而ACT H 代偿性分泌增加,使肾上腺皮质增生,更加重了盐皮质激素堆积,从而引起高血压。

临床上主要表现为高血压,低肾素、低钾和性腺发育障碍。

治疗可用糖皮质激素和性激素〔4〕。

对于妊娠和螺内酯可加重的低肾素不伴血浆醛固酮升高的高血压患者,应考虑盐皮质类固醇受体突变导致的妊娠加重的高血压。

该病是由于盐皮质类固醇受体基因突变(结合域S810L 丝氨酸/亮氨酸)所致,常染色体显性遗传。

突变受体不同于正常受体,在无类固醇的情况下,突变受体仍处于半激活状态,使一些正常情况下没有活性的物质如孕酮可激活突变受体;另外螺内酯与突变受体结合后,非但不能拮抗反而激活突变受体,加重高血压。

所有突变携带者20岁以前均发生高血压;孕后体内孕酮升高,孕酮与突变的盐皮质类固醇受体结合并激活该受体,因此妊娠后产生严重的盐敏感高血压。

女性妊娠患者可终止妊娠,男性患者无特效治疗方法,醛固酮、皮质激素反可激动变异的受体,升高血压〔5〕。

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127・临床心血管病杂志2009年10月第25卷第10期
对于临床表现为低血钾、低肾素,血中醛固酮低或无,尿中无182羟皮质醇和182酮皮质醇代谢产物等的高血压患者,应考虑表征型盐皮质增多症。

该病是编码11β2羟类固醇脱氢酶22的基因突变所致,常染色体隐性遗传。

由于11β2羟类固醇脱氢酶22缺乏,使皮质醇不能转化成皮质酮,大量的皮质醇占据盐皮质激素受体,产生类似醛固酮增多的表现。

利尿剂、螺内酯和糖皮质激素(反馈抑制皮质醇)治疗有效〔6〕。

对于症状类似原发性醛固酮增多症(如幼年高血压、钠潴留、低血钾、低血浆肾素活性等),但血浆醛固酮水平低于正常的高血压患者,应考虑Liddle综合征。

该病是编码肾小管远端上皮钠通道基因(SCNN1B、SCNN1G)功能亢进型突变所致,属常染色体显性遗传。

由于编码肾小管远端钠通道ENaC基因异常,使ENaC半衰期延长及数目增多,处于持续激活状态,使钠重吸收增加,导致容量型高血压。

阿米洛利、氨苯喋啶有效(非盐皮质素受体依赖性阻断钠重吸收及钾排泄),螺内酯无效〔7〕。

对于伴有高血钾、低肾素活性和醛固酮水平、代谢性酸中毒等的高血压患者,应考虑G ordon综合征。

该病又称假性低醛固酮血症Ⅱ型,是编码位于集合管远端肾单位的丝氨酸2苏氨酸激酶家族蛋白基因突变(WN K1,WN K4)所致,属常染色体显性遗传。

WN K调控钾2氢交换及氯吸收,该基因突变使远端肾小管Na+、Cl-重吸收增加和K+2H+
交换障碍,产生容量型高血压和钾分泌减少。

血压及生化改变对噻嗪利尿剂极度敏感〔8〕。

2　肾素水平正常或升高的单基因遗传性高血压主要见于由基因突变导致的嗜铬细胞瘤,有多发性内分泌瘤(M EN)并嗜铬细胞瘤、Von2Hippel 2Lindau(V HL)综合征并嗜铬细胞瘤和遗传性神经纤维瘤病并嗜铬细胞瘤等。

对于伴有2个或以上内分泌腺体肿瘤或增生的高血压患者,应考虑M EN并嗜铬细胞瘤。

该病是M EN基因(被认为是抑癌基因)突变所致,属常染色体显性遗传。

M EN1型的特点是合并发生甲状旁腺、胰岛细胞和垂体前叶肿瘤。

M EN2型与甲状腺髓样癌以及嗜铬细胞瘤相关。

可手术治疗〔9〕。

对于伴有中枢神经系统血管母细胞瘤、视网膜血管瘤、肾细胞癌以及胰、肾、附睾等器官囊肿或肿瘤的高血压患者,应考虑V HL综合征并嗜铬细胞瘤。

该病是肿瘤抑制位点3p25226突变所致,较为罕见,属常染色体显性遗传。

虽然肿瘤多为良性,但由于常累及多个脏器,对生命的威胁较大,因此所有嗜铬细胞瘤都应检查眼底。

可手术治疗〔10〕。

对于伴有皮肤色素沉着和多发性纤维瘤的高血压患者,应考虑遗传性神经纤维瘤病并嗜铬细胞瘤。

该病是常染色体显性遗传疾病,由于神经鞘细胞和神经间叶组织等结缔组织发育异常所致,其特点是多系统、多器官受累而以中枢神经系统最为明显。

本病皮肤症状常有皮肤色素沉着,典型者呈牛奶咖啡斑,并多发皮肤纤维瘤;有多发性颅内纤维瘤包括胶质细胞瘤、星形细胞瘤、脑脊髓神经膜细胞瘤、嗜铬细胞瘤等;眼科检查可见眼睑、虹、视网膜均可受累。

伴嗜铬细胞瘤者,除分泌儿茶酚胺外,还可分泌其他血管活性物质。

可手术切除肿瘤治疗高血压〔11〕。

随着研究的深入,可能会发现越来越多的单基因遗传性高血压,由于其发病机制各不相同,其治疗各有特点,并且可为原发性高血压的基因研究提供参考和思路。

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(收稿日期:2009207228)
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・J Clin Cardiol(China),Oct2009,Vol25,No10。