一种基于DNA自组装模型求解最大团问题的算法

一种基于DNA自组装模型求解最大团问题的算法
周炎涛;李肯立;罗兴;黎福海;朱青
【摘要】On the basis of tiles theory model and the existing self-assembly model, an algorithm based on DNA self-assembly model was presented for maximum clique problem, and the corresponding DAE blocks designed in particular for initial molecular, rules of molecular and the detection of molecular were given. Then, an algorithm for solving maximum clique problem was presented with the biologic operation of fluorescence labeling and gel electrophoresis. The proposed a lgorithm needs Θ(n2 +|E|) types of tiles, and the complexity of experiment operation was Θ(1). This algorithm can reduce the complexity of the ex~ periment* and ensure the ease of experiment and the accuracy of results.%基于tiles理论模型和已有DNA自组装模型,结合最大团问题给出基于DNA自组装模型的算法设计,得到具体设计初始分子、规则分子和检测分子所需的DAE块种类.在此基础上采用荧光标记和凝胶电泳生物操作提出了一种求解最大团问题算法.该算法设计tiles的种类为
Θ(n2+|E|),其生物操作复杂性为Θ(1).此算法降低了实验的复杂度,而且保证了实验的易操作性和结果的准确性.
【期刊名称】《湖南大学学报（自然科学版）》
【年(卷),期】2012(039)009
【总页数】6页(P39-44)
【关键词】DNA序列;最大团问题;DNA自组装模型
【作者】周炎涛;李肯立;罗兴;黎福海;朱青
【作者单位】湖南大学电气与信息工程学院,湖南长沙410082;湖南大学信息科学
与工程学院,湖南长沙410082;湖南大学信息科学与工程学院,湖南长沙410082;湖
南大学电气与信息工程学院,湖南长沙410082;湖南大学电气与信息工程学院,湖南
长沙410082
【正文语种】中文
【中图分类】TP301.6
最大团问题（Maximum clique problem，MCP）又称为最大独立集问题，是图论中的一个经典组合优化问题，也是一类NP完全问题[1].求解MCP算法主要有
二类：确定性算法和启发式算法，前者有回溯法、分支限界法等 .随着问题规模的增大（顶点增多和边密度变大），求解问题的时间复杂度越来越高，确定性算法显得无能为力，不能有效地解决这些NP完全问题 .后者有蚁群算法、顺序贪婪算法、DLS－MC算法和智能搜索算法等，大部分确定性算法所不能解决的图，用启发式算法都能得到有效解决，但启发式算法不一定能找到最优解，有时只能找到近似值[2].近年来，常借鉴算法之间优势互补策略，形成新的混合启发式算法来求解最大
团问题[3].
DNA计算是应用分子生物技术进行计算的新方法，具有高度并行性、大容量、低
能耗等特点，为解决NP完全问题开辟了一条新途径[4].自Adleman首次运用DNA计算来解决NP问题以来[5]，研究者对最大团问题的分子求解方法进行了很多有益的尝试，如基于粘贴模型的最大团问题算法[6]、质粒DNA算法[7]、闭环
求解最大团问题算法[8]等，但这些方法均存在实验操作步骤过多、活体内不易操
作以及环化效率不高等弊端.此外，Brun采用自组装DNA计算给出了路径寻找问
题[9]，以及可满足性问题的自组装计算模型的解决方案[10].文献[11]在分布式系
统中建立自组装模型解决自由等待一致性问题 .文献[12]将AuNP自组装聚合色变与DNA计算相结合，构建了系列基本逻辑计算模型，等等.
在DNA计算机研究中，所建模型的好坏直接影响着DNA计算中诸多问题，如编码的难易程度、整个生物操作或生化反应的设计、解空间的大小、计算时间多少、应用范围以及通用性的程度等.目前DNA计算模型有很多[13]，其中自组装DNA
计算模型是通过DNA分子间的相互作用形成特定的构型来完成计算过程 .它组合
了DNA计算、Ting理论和DNA纳米技术，成为目前备受关注的模型之一[14－15].在计算过程中，它避免了其他DNA计算模型所需要的众多实验操作次数，减少了操作带来的时间消耗和误差倾向.分子自组装体系是一个高度组织、高度有序、结构化、功能化和信息化的复杂系统，对研究分子自组装特性并求解最大团问题极有价值.本文采用DNA自组装模型，设计出相应的DNA tiles分子，利用基因工
程的生物操作，提出一种基于DNA自组装模型求解最大团问题的算法.该算法实
验操作复杂度为常数级，既大大减少了因为人为实验操作所带来的误差，又保证了实验结果的准确性.
1 DNA自组装模型
DNA的自组装可形成一维、二维、三维结构.本文主要利用其形成的二维平面结构来解决最大团问题.1998年，根据 Wang的tiles理论，Winfree设计了双交叉分子DX[16]，这个DX就充当了tiles的作用，通过自组装就能实现所需的计算.理
论上有5种可能的DX结构，但通过大量实验证明，只有DAO和DAE这2种结
构是稳定的[16].抽象的DAO和DAE结构如图1所示.
图1 DAO，DAE抽象结构Fig.1 Abstractive structures of DAO and DAE
观察图1可知，DAO结构包含4条DNA链，其中有2条链分布在2条双螺旋上，
另外2条分布在一条双螺旋上 .相比之下，DAE结构包含5条DNA链，其中有3条链分布在2条双螺旋上，另外2条链分布在一条双螺旋上.由于DX可有4个粘
性末端，故可利用这些粘性末端来实现所需要的计算.Winfree使用了带颜色的
tiles来模拟双交叉分子的计算过程，规定只有具有相同颜色的边才能够结合形成
较大的格局，其反应过程如图2所示.
图2 DX计算过程模拟Fig.2 Process simulation of DX computing
根据Wang的tiles理论模型的形式化描述以及Yuriy Brun引入DNA 的tiles自
组装模型[17]，结合最大团问题的特点可将基于DAE结构的自组装模型表示为S
＝〈T，g，τ〉，其中T为DAE块的集合，g为能量函数，τ为常数.相应的符号
描述如下：
1）Σ：DAE块中所有粘性末端所表示符号的集合（即所要参与计算的符号的集合）；
2）D′＝｛UL，DL，UR，DR｝：分别表示DAE块的左上角、左下角、右上角和右下角4个位置；
3）｛σUL，σDL，σUR，σDR｝∈Σ4：DAE块的形式化描述，代表DAE块4个
位置分别所表示的符号；
4）（x，y）∈Z2：表示位置；
5）D＝｛N，E，S，W｝：表示4个方向函数，且满足：
●∀（x，y）∈Z2，N（x，y）＝（x，y＋1），E（x，y）＝（x＋1，y），S（x，y）＝（x，y－1），W （x，y）＝（x－1，y）；
●若位置（x，y）与（x’，y’）相邻，则∃d∈D，使得d（x，y）＝（x’，y’）.
6）bdd（t）∈Σ，其中t∈T，d∈D’：表示t的位置d所表示的符号；
7）函数g：Σ×Σ→R，此函数定义如下：
●∀σ∈Σ，则g（null，σ）＝0；
●若g（σ，σ’）＝0（其中σ，σ’∈Σ），则σ≠σ’；
●∀σ≠null，有g（σ，σ）＝1；
●∀σ≠σ’，有g（σ，σ’）＝0.
8）函数A：Z×Z→T，此函数有如下特点：
●若A（x，y）≠empty，则（x，y）∈A；
●若只有有限个不同的（x，y）∈A，则A为一个有限集.
9）A是一个格局，若一个DAE块t能在位置（x，y）产生一个新的格局A’，需要满足以下条件：
●（x，y）∉A；
●Σd∈D’，d’∈Dg（bdd（t），bdd－1（A（d’（x，y））））≥τ，其中d 与d－1为相对的方向，如：UR与DL相对.
●∀（u，v）∈Z2，（u，v）≠ （x，y），则A’（u，v）＝A（u，v）；
●A（x，y）＝t.
2 算法设计步骤
2.1 算法设计思路
基于DNA自组装模型的算法设计利用的是“堆积木”的思想，其具体算法设计思路如下：
1）设计初始分子，使之组装成所有可能结果；
2）分析问题，找出问题正确结果所需满足的条件；
3）根据2）条件限制，设计规则分子，判定1）中结果正确性；
4）搜索正确结果，得到所需答案.
本文按照上述步骤设计相应的DAE块，然后通过基因工程的相应生物操作，利用凝胶电泳和荧光标记技术提取得到最终结果.相应生物操作描述[18]如下：
1）合并（merge）：给定试管P1和P2，操作∪（P1，P2）＝P1∪P2表示将试管P1和P2合并到一个试管中而不改变P1和P2中的任何链.
2）提取（extract）：给定试管P1和P2，操作P2＝extract（P1）表示提取试管P1中具有某种特征的DNA分子到试管P2.
3）退火（anneal）：给定试管P，操作Anneal（P）将试管P中的所有DNA单链变成双链.
4）荧光标记（fluorescence labeling）：给定试管P，该操作将具有某种特征的DNA分子作标记.
5）凝胶电泳（gel electrophoresis）：给定试管P，该操作将试管中DNA分子
按照分子大小进行分离.
2.2 设计初始分子
设G＝｛V，E｝，其中V＝｛v1，v2，… ，vn｝，则任何顶点子集都可能是图G 的团，则初始分子设计如图3所示.其中，s和e是控制自组装反应的始端和终端，与图G无关；i，j∈｛1，2，…，n｝，且i＜j.分析可知：所有初始分子的种类为
2n2－7n＋8.
若顶点子集为｛1，2｝，则退火反应之后则形成如图4所示结构.若顶点子集为｛1，2，3｝，则退火后反应之后形成如图5所示结构.
图3 初始分子Fig.3 Initial moleculars
图4 顶点子集｛1，2｝形成的结构Fig.4 Forming structure of vertex subset ｛1，2｝
图5 顶点子集｛1，2，3｝形成的结构Fig.5 Forming structure of vertex subset｛1，2，3｝
引理1 若Σ1＝｛s，e，v1，v2，…，vn｝，T1为按上述方式设计的初始分子DAE块的集合，τ＝1，则形成的自组装系统S1＝〈T1，g，τ〉.不失一般性，比
如顶点子集为｛v1，v2，… ，vk｝，经过退火反应后则会形成如下格局A1：
证根据T1中的DAE块的特点可知，起始端为｛null，null，s，s｝，所以bdUR （A1（x0，y0））＝s.已知τ＝1，所以只需要一边能够结合就能够产生新的格局.又已知顶点子集为｛v1，v2，… ，vk｝，所以∃DAE块｛∞，s，v1，v1｝，所
以｛null，null，s，s｝与｛∞，s，v1，v1｝能够结合产生新的格局.则此时
bdUL（A1（x2，y0））＝∞，bdUR（A1（x2，y0））＝v1.
同理可知：当k为偶数时，bdUL（A1（x4，y0））＝v2，bdUR（A1（x4，
y0））＝v3，…，bdUL（A1（xk＋2，y0））＝vk，bdUR（A1（xk＋2，y0））＝e，bdUL（A1（xk＋4，y0））＝e.
当k为奇数时，bdUL（A1（x4，y0））＝v2，bdUR（A1（x4，y0））＝
v3，…，bdUL（A1（xk＋1，y0））＝vk－1，bdUR（A1（xk＋1，y0））＝vk，bdUL（A1（xk＋3，y0））＝e.
证毕.
2.3 设计规则分子
我们把规则分子的DAE块设计成如图6所示.
图6 两顶点邻接时DAE块Fig.6 DAE block with adjoining vertexes
若输入顶点a，b在图中是邻接的，则存在上述DAE块，使其输出时交换顶点变
成b，a.考虑到边界条件，则可以把规则分子设计成如图7.
图7 规则分子Fig.7 Regular moleculars
其中s为始端，e为终端，与图G无关.节点a，b邻接，且a，b，c，d∈｛v1，
v2，…，vn－1，vn，∞｝，所需DAE块种类为｜E｜＋2n＋1.
引理2 在格局A1的基础上，若T2为按上述方式设计的规则分子的集合，并且τ
＝2，则形成的自组装系统S2＝〈T2，g，τ〉.若G对于生成的格局A1中的所有
顶点都相邻，则系统S2会生成格局A2，其中bdUR（A2（xk＋1，yk＋1））＝∞，bdUL（A2（xk＋3，yk＋1））＝e.若G对于生成的格局A1中存在两个顶点不相邻，则系统S2不会生成上述格局A2.
证k为偶数且图G对于生成的格局A1中的所有的顶点都相邻，则形成的A1如引理1中所述.由于τ＝2，所以需要两边能够结合才能产生新的格局.又因为所有的顶点都相邻，所以对于任意两个顶点vi，vj都存在 DAE 块｛vj，vi，vi，vj｝，即每经过一轮比较∞都会向后移动，所以∞终会移动到末尾，即bdUR（A2（xk＋1，yk＋1））＝∞，且bdUL（A2（xk＋3，yk＋1））＝e.同理可知：若k为奇数时，bdUR（A2（xk＋1，yk＋1））＝∞，bdUL（A2（xk＋2，yk＋1））＝e.故系统S2会生成格局A2.
反之，若A1中存在两个顶点不相邻.不失一般性，假设存在两个顶点vi，vj不相邻，则不会存在DAE块｛vj，vi，vi，vj｝.由于τ＝2，当反应进行到此后，格局就不会再增高，∞也就不会移动到末尾.故不能形成格局A2.
证毕.
2.4 设计检测分子
考虑到便于检测结果，我们再设计相应的DAE块，如图8所示.
图8 检测分子Fig.8 Detected moleculars
i，j∈｛1，2，…，n－1，n｝，并且利用荧光标记技术在上图中最左边的DNA 分子加上与其他DAE块不同颜色的荧光.则这些DAE块种类共计n2＋1种.
若加入规则分子后能够形成格局A2，则加入检测分子后就能够形成一个完整的格局，否则就不能形成一个完整稳定的格局（即该格局没有粘性末端可提供给其他DAE块结合，并且该格局中拥有带有荧光标记的检测分子）.
综上所述，设计初始分子所需的DAE块种类为2n2－7n＋8；设计规则分子所需的DAE块种类为｜E｜＋2n＋1；设计检测分子所需的DAE块的种类为n2＋1.总
共需要的DAE块种类为3n2－5n＋｜E｜＋10.所以需要的DAE块的种类为Θ（n2＋｜E｜），说明设计这些DAE块是可行的.
3 基于DNA自组装模型求解最大团问题
3.1 算法步骤
算法基于自组装模型的最大团问题DNA算法.
输入：图G＝｛V，E｝，以及根据图G并按上述方式设计的tiles集T1，T2，T3. 输出：图G的最大团.
7）T’end＝ Extract（T），提取在6）中所观测到的分子块，将其放入试管T′end；
8）使用凝胶电泳技术将T中的分子块按照大小进行分离，通过激光共焦距显微镜观察分子块最大的DNA块；
9）Tend＝Extract（T′end），提取8）中所观察的最大的DNA块，将其放入试管Tend.
引理3 有a1，a2，a3，…，an个顶点，按照以下方式进行n轮比较，则这n个顶点每两个顶点都会比较一次，即总共比较Cn2＝n（n－1）／2次.
证当n为偶数时，奇数轮比较（n／2）－1次，偶数轮比较n／2次，则总共比较的次数为（n／2）（n／2－1）＋（n／2）（n／2）＝n（n－1）／2＝Cn2. 同理可知：当n为奇数时，总共比较次数为n（n－1）／2＝Cn2.
证毕.
定理1 若算法中Tend不为空，则Tend中所代表的团即为所求图的最大团；否则该图的任意两个顶点都不邻接.
证若Tend不为空，则Tend中的顶点集是按照引理1中的方式进行比较.由引理
1可知：Tend中的顶点集共进行了Cn2次比较.又由于两个顶点比较之后一个顶
点向左移动，另外一个顶点向右移动，则这两个顶点不会重复比较，所以每两个顶点都比较过一次.说明这n个顶点两两邻接，即此顶点子集的导出子图就为此图的
一个团.又由算法1的8）可知Tend中所表示顶点集都规模最大，所以Tend中所代表的团即为所求图的最大团.反之，若Tend为空，则说明图G的任意顶点子集
的导出子图都不是团，即该图的任意两个顶点都不邻接.
证毕.
3.2 算法复杂性
文中2.2设计初始分子所需的DAE块种类为2n2－7n＋8；2.3设计规则分子所需的DAE块种类为｜E｜＋2n＋1；2.4设计检测分子所需的DAE块的种类为n2＋1.则总共需要的DAE块种类为3n2－5n＋｜E｜＋10.所以需要的DAE块的种类
为Θ（n2＋｜E｜），即算法设计tiles的种类为Θ（n2＋｜E｜）.算法1（基于
自组装模型的最大团问题DNA算法）生物操作为9步，即其生物操作复杂性为Θ（1）.
3.3 示例
给定图G＝｛V，E｝，其中V＝｛1，2，3，4，5｝，E＝｛（1，2），（2，3），（3，4），（4，5），（2，5），（2，4），（3，5）｝，如图9所示.
图9 5个顶点无向图Fig.9 Graph of 5vertexes
结合3.1的算法步骤，则求得最大团的步骤为如图10所示 .在试管T1中加入连接酶，并使用退火操作，使其初始分子充分反应，则会形成不同的顶点子集，如图
10（a）形成的顶点子集为｛2，3，4，5｝.
将试管T1，T2中的DAE块合并到试管T，之后在试管T中加入连接酶，并使用
退火操作.此步骤实际上是加入规则分子，用以判断前面的顶点子集是否为团.如图10（b）即为加入规则分子去判断顶点子集｛2，3，4，5｝是否为团.
最后加入检测分子，便于检测顶点子集的导出子图是否为团.经过上述步骤后，凡
是能够形成如图10（c）所示的结构，则说明该导出子图即为团，即该图中存在有荧光标记的DNA分子.
图10 图G最大团计算Fig.10 Computing maximum clique of G
4 结论
自组装技术能最底层揭示DNA计算的本质，它是一种由简单到复杂、从无序到有序、由多组分收敛到单一组分不断自我修正、自我完善的过程.本文采用DNA自
组装模型，设计出相应的DNA tiles分子，利用基因工程的生物操作，提出一种
基于DNA自组装模型求解最大团问题的算法 .该算法实验操作复杂度为常数级，
既大大减少了因为人为实验操作所带来的误差，又保证了实验结果的准确性，对DNA计算和DNA计算机的研究来说，是一次有意义的实践.目前DNA计算模型
的DNA编码已经从一维结构发展到了三维结构 .相对于其他的计算模型，从理论
上已表明，使用三维DNA图结构可以明显减少解决最大团问题所需的时间和步骤，而且由于它能直观地反映图结构，用它建立计算模型可能会使一些传统的难解问题得以解决.
本文主要利用其形成的二维平面结构来解决最大团问题 .在技术层面上，将这种二维DNA分子组装成三维DNA图结构模型还存在很多需要解决的问题.目前对复杂三维DNA结构进行普通的实验操作还少有研究，且与它相关联的酶处理操作也容易发生错误.随着DNA计算研究的深入，三维DNA计算也将会有更好的发展 .此外，将分子计算与量子计算紧密地结合在一起，为未来的新型计算技术提供了发展的可能.伴随分子操控技术的发展，相信DNA计算在信息处理、密码技术、纳米
智能机器和纳电子学等多个领域将会有更多的潜在应用.
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