抗血小板反应多样性检测中国专家共识解读精选课件

注：血小板高反应性定义为：P2Y12反应单位(PRU)]>208或>230
临床研究结果表明，P2Y12受体抑制剂治疗后的HPR是PCI术后血栓事件的危险因素
GRAVITAS研究
氯吡格雷反应性或与PCI后缺血事件相关
研究纳入5,429例患者进行血小板功能检测。PCI后12至24小时内用血小板功能检测进行筛选，其中2,214 例(41%)为高反应性患者，将其随机分配到大剂量或标准剂量氯吡格雷治疗组。另外586例为随机选取的非高反应性患者，给予其标准剂量氯吡格雷治疗。主要疗效终点为6个月心血管死亡、非致死性心肌梗死(MI)或支架内血栓的复合终点。
支持
不支持
TRITON-TIMI38CHARISMA ……
CURECLARITYACTIVE-A ……
主要内容
抗血小板药物的发展与反应多样性观念的演变反应多样性和基因多态性与临床结局的相关性抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响血小板反应多样性检测尚不成熟
血小板反应多样性可能受多种因素影响
血小板反应多样性
ADAPT-DES研究为一项大型、前瞻性的随机对照研究，纳入2019-2019年间接受药物洗脱支架(DES)置入术治疗的8575名患者（48.3%为稳定性冠心病，51.7%为急性冠脉综合征，术后给予阿司匹林和氯吡格雷治疗），测定DES术后的总体血小板反应性及对氯吡咯雷、阿司匹林的反应性。主要研究终点为确定的或可能的支架血栓；其他终点为全因死亡率、心肌梗死以及临床相关出血。
HPR不应视为血栓事件的诊断标志，
应视为血栓事件的危险因素
HPR不应视为血栓事件的诊断标志（例如肌钙蛋白水平是心肌梗死诊断指标之一），而应视为血栓事件的危险因素（例如糖尿病是冠心病发生的危险因素）
ARCTIC-GENE研究
CYP2C19基因型对临床事件诊断价值不高
快代谢型n=935（%）
慢代谢型n=459（%）
血小板功能检测方法多样，但尚无金标准
LTA
VASP
PFA-100
VerifyNOW
Multiplate
检测原理
比浊法
荧光强度
剪切诱导血小板聚集
比浊法
电阻法
检测样本
血小板血浆（PRP）
全血
全血
全血
全血
拮抗剂
ADP-5/10/20µM
ADP-20µM
ADP+胶原（C/ADP）
ADP-20µM（P2Y12）
LTA、VerifyNow P2Y12、Plateletworks分析、IMPACT-R、PFA-100检测方法总体预测价值不高，各方法的曲线下面积（AUC）为0.50-0.63，敏感和特异性均<65%
Popular研究是一项的前瞻性、观察性、单中心研究，2019年12月到2019年12月之间接受冠脉内支架置入术并服用氯吡格雷的1069例患者。治疗中血小板反应性由几种不同方法进行测定：透光率血小板聚合功能测定（LTA）、VerifyNow P2Y12、Plateletworks分析、IMPACT-R、PFA-100。主要终点事件为全因死亡、非致死性急性心梗、支架内血栓和缺血性卒中。
MACE：急性心肌梗死、不稳定心绞痛、再住院、急性肢体动脉缺血、缺血性卒中、TIA、心血管死亡
771例稳定冠心病门诊病人 入选后检测血小板功能（LTA，VASP） 临床随访3年，不干预抗血小板治疗
TRILOGY-ACS研究
未行PCI的ACS患者HPR与临床缺血事件无关联
TRILOGY ACS研究于52个国家的966个医疗中心进行，共纳入9326例仅接受药物治疗的ACS患者（均服用阿司匹林），其中27.5%的患者进行了血小板功能测定，分为普拉格雷（n=1286，10mg/日，体重60kg以下者，普拉格雷剂量减少到5mg/日）治疗组与氯吡格雷（ n=1278，75mg/日）治疗组，随访时间30个月，主要研究终点为心血管死亡、心肌梗死或卒中。
检测方法
缺血事件临界值
出血事件临界值
LTA（20µmol/L ADP）
＞46
<19
VerifyNow(PRU)
34.6%出现血小板低反应
采用VerifyNow分析法检测
替格瑞洛与普拉格雷在ACS患者中存在起效延迟及个体间差异
替格瑞洛和普拉格雷存在反应多样性
普拉格雷与替格瑞洛LD后2小时： 高残留血小板反应（PRU值≥240）的发生率为替格瑞瑞60%，普拉格雷44%
RAPID研究纳入症状发作12小时内的STEMI患者，行PPCI前(急诊室或导管室)随机给予普拉格雷(n=25)或替格瑞洛(n=25)负荷剂量(LD)，在基线及LD后2、4、8、12h时通过VerifyNow方法评估残留血小板反应
检测需要流式细胞仪
对支架血栓的临床预测价值有限
对应用氯吡格雷后高HPR率的临床预测价值低
不能床旁检测
Aradi D,et al.Eur Heart J. 2019 Jan;35(4):209-15. Supplementary Data.
检测时间不同，血小板的反应存在显著差异
△ 聚集率 (％) =基线聚集率 (%) – 治疗后聚集率(%) ，聚集率≤ 10％ 定义为“抵抗”
*高残留血小板反应(HRPR)定义为血小板反应单位(PRU)≥240
Parodi G, Valenti R. et al. J Am Coll Cardiol. 2019;61(15):1601-6.
主要内容
抗血小板药物的发展与反应多样性观念的演变反应多样性和基因多态性与临床结局的相关性抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响血小板反应多样性检测尚不成熟
对于稳定性心绞痛及ACS未行PCI的患者，
无证据表明HPR是临床事件的独立危险因素
ARDIE研究
HPR不能预测临床缺血事件
ADRIE研究是一项观察性研究，共纳入771例稳定的心血管门诊患者，分为单独阿司匹林治疗组(n=223)、单独氯吡格雷治疗组(n=111)、阿司匹林联合氯吡格雷治疗组(n=437)，检测阿司匹林和/或氯吡格雷治疗后血小板反应性。随访时间为3年，主要终点为首次发生MACE（主要不良心血管事件）的复合终点。
临床因素
遗传因素
细胞因素
抗血小板治疗反应多样性的发生机制和影响因素
遗传因素和非遗传因素共同影响抗血小板治疗的前瞻性队列研究，480例冠状动脉病患者接受ASA和氯吡格雷治疗，血小板功能检测发现11%患者对ADP诱导的血小板聚集存在低反应，而8.8%对教员诱导的血小板聚集有低反应，2.9%对两者都存在低反应性。
支架血栓%
但是，HPR对支架血栓仅具有中等程度的预测价值，敏感性和特异度均有限
敏感性
特异度
阳性预测值
阴性预测值
准确度
支架血栓，确定或可能
支架血栓，确定
NRI(重新分类指数)：通过分类表方式评价新的预测因子对原有分类表正确分类能力的提高能力IDI指数：在特异度不变的情况下，应用新预测因子灵敏度的平均提高状况
Price MJ,et al.JAMA. 2019 Mar 16;305(11):1097-105.
氯吡格雷标准维持剂量75mg/d治疗后，与高反应性患者相比，低反应患者的心血管死亡、非致死性MI或支架内血栓的发生率降低
ADAPT-DES研究：
氯吡格雷治疗相关HPR者支架血栓风险增加
氯吡格雷治疗相关的血小板高反应性（PRU＞208）与支架血栓显著正相关，P=0.001
血小板反应多样性示意图(ADP诱导的血小板聚集率检测)1
经治疗后，血小板反应性仍较高者(即血小板功能检测提示血小板活性抑制不足)，血栓事件发生风险可能较高经治疗后，血小板反应性较低者（血小板活性抑制过多），则可能引发高出血风险2
主要内容
抗血小板药物的发展与反应多样性观念的演变反应多样性和基因多态性与临床结局的相关性抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响血小板反应多样性检测尚不成熟
2. Tantry US,et al.J Am Coll Cardiol. 2019 Dec 17;62(24):2261-73.
国外共识10
中国共识1
对预测缺血和出血事件有意义的临界值，旨在通过血小板功能检测结果指导抗血小板药物治疗，使其抗血小板作用保持在治疗窗内考虑到族种、体质量、饮食结构等因素，预测中国人群缺血和出血事件的临界值可能与欧美国家不同，也需更深入研究，以建立适合中国人群的抗血小板治疗剂量和治疗窗。
T Geisler, et al. Heart. 2019;94:743–747.
患者(%)
ADP 胶原 胶原/ADP
替格瑞洛和普拉格雷存在反应多样性
为一项前瞻性、单中心、单盲研究，55例STEMI患者行PCI治疗，随机分为普拉格雷组（60mg/10mg）和替格瑞洛组(180mg/90mg)，随访5天，分别在随机时以及随机后1,2,6,24h以及5d时检查血小板活性， PRU=P2Y12反应单位
中华心血管病杂志.2019.42(12):986-991.
ROC曲线下面积（AUC）实际的取值范围为0.5-1，一般认为AUC在0.5-0.7之间时诊断价值较低，在0.7-0.9之间诊断价值中等，在0.9以上时诊断价值较高。
CYP2C19基因多态性对临床结局的影响存在争议
1. Mega et al. NEJM 2009; 360: 354-62.2 Pare G, Mehta SR, et,al. 2019, 363(18): 1704−1714.3. Mega JL, Simon T,et,al. JAMA. 2019 Oct 27;304(16):1821-30.
主要内容
抗血小板药物的发展与反应多样性观念的演变反应多样性及基因多态性与临床结局的相关性抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响血小板反应多样性检测尚不成熟
主要内容
抗血小板药物的发展与反应多样性观念的演变反应多样性和基因多态性与临床结局的相关性抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响血小板反应多样性检测尚不成熟
国内外共识：血小板功能检测结果预测缺血和出血事件的临界值存在差异
检测方法
缺血事件临界值
出血事件临界值
LTA（20µmol/L ADP）
≥64.5%
-
VerifyNow(PRU)
>208
<85
VASP(PRI)
≥50%
<16%
TEG 血小板图血栓强度（mm）
>47
<31
注：LTA：光学比浊法； VASP：血管扩张刺激磷酸蛋白；TEG：血栓弹力图
Gurbel PA, et al. Circulation.2019;107(23):2908-13.
POPular研究：
5种血小板功能检测方法临床预测价值不高
Breet NJ, van Werkum JW, Bouman HJ, et al. JAMA.2019;303:754-62.
AUC=ROC曲线下面积（AUC越接近于1说明诊断效果越好，0.5-0.7时有较低准确性）
ADP 6，4µM（ADP test）
测定时间
20-25min
2-3h
8min
6min
10min
自动检测？
否
否
是
是
部分
标准化？
否
是
是
是
是
P2Y12特异性
部分
完全
部分
部分
部分
优势
经典金标准，经济
P2Y12特异性高
模拟血流状态
可床旁检测，应用最广
对应用氯吡格雷后低HPR率的临床预测价值一般
局限性
未标准化HPR切点范围大
抗血小板药物发展与反应多样性观念的演变
血小板反应多样性(variability of platelet response, VPR)，是指不同个体对抗血小板药物治疗反应存在差异。低反应者可能存在较高血栓风险，反之亦然。
抗血小板治疗的反应性差异—呈正态分布
135例患者接受阿司匹林(100 mg／d)和氯吡格雷(75 mg／d)双联抗血小板治疗，光学比浊法测定20 µmol／L ADP诱导的血小板聚集率。结果显示，接受抗血小板药物治疗时，患者对药物的反应性有很大不同，呈连续、正态(或接近正态)分布ADP：二磷酸腺苷
治疗反应良好
69.1%
40.3%
治疗反应不佳
30.9%
59.7%
基因型检测结果
血小板功能或基因型检测结果
ROC 曲线下面积 0.497-0.523表明使用血小板功能检测对缺血事件进行预测的效度较低（即敏感性和特异性较低）
ARCTIC-GENE试验共纳入2440例患者，包括1390例父母双亲作了基因型检测并同意参加本试验的患者，分为基因型检测是氯吡格雷快代谢组（n=935)和氯吡格雷慢代谢组（n=459)