艾奕胃癌新进展12.4‘ ppt课件

（设S-1为１时的摩尔比） Tmax T1/2
S-1 40mg/sm
1.0 3.5h 2-4h
250 UFT
200 卡培他滨
UFT 200mg/body
3.3 1.0h
脱氧氟尿苷800mg/body 11.2 2h
卡培他滨828mg/sm
11.5 1.5h
0.66 h
0.75 h
0.75 h
150
脱氧氟尿苷
毒性代谢物FBAL大大低于静滴5-FU
British Journal of Cancer (2003) 89, 816 – 820 Clinical Cancer Research Vol. 8, 2116–2122, 2002
Plasmaconc. ng/ml
替吉奥可长时间维持血中5-FU浓度(单次给药)
胃癌-日本Ⅲ期随机临床试验比较序贯应用PTX 和口服氟嘧
啶与单用氟嘧啶的生存获益（SAMIT Study）
Kazuhiro Yoshida, Akira Tsuburaya et al.J Clin Oncol31,2013
SAMIT:DFS（S-1 vs UFT亚组分析）
HR
临床肿瘤大小
<8cm
调整因素: 分期*(II, IIIA, IIIB), 研究机构
S-1 80-120 mg/天** 每疗程服用4周停2周，持续12个月
单纯手术 (无后续治疗)
主要终点: 总生存
次要终点: 无复发生存, S-1的安全性
* *日本胃癌分期，第13版，1999年 ** 体表面积(m2)
< 1.25 m2: 80mg/day 1.25 - < 1.5 m2 100mg/day, >= 1.5 m2 120mg/day
风险人数 S-1 单纯手术
无复发生存(%)
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0
HR = 0.521 [0.362-0.750]
1
2
随机分组后时间（年）
5年RFS S-1 单纯手术
3
Stage II(符合标准)
79.2% 64.4%
4
5
232
212
199
182
170
101
0.550 (0.378-0.799) 0.678 (0.467-0.983) 0.779 (0.527-1.151)
0.509 (0.338-0.765) 0.708 (0.510-0.983) 0.791 (0.520-1.205)
423
0.670 (0.478-0.938)
608
0.673 (0.506-0.896)
1
2
随机分组后时间（年）
5年OS S-1 单纯手术
3
Stage II(符合标准)
84.2% 71.3%
4
5
232
229
219
208
188
163
233
226
206
183
162
140
T Yamaguchi et al. 48th JSCO (Abstract #S07-2), 2010
ACTS-GC：5年复发风险( RFS )降低35%
机
分 N=355
组
N=355
A:UFT 267㎎/㎡/d
B:S-1 80㎎/㎡/d,q3w for 2 weeks C:PTX 80㎎/㎡/w,随后UFT
D:PTX 80㎎/㎡/w,随后S-1，q3w12 weeks
•主要研究终点：DFS
PTX:紫杉醇，UFT：优福啶
Kazuhiro Yoshida, Akira Tsuburaya et al.J Clin Oncol31,2013
1.13
>8cm
1.36
临床淋巴结状态
阳性
1.25
阴性
0.87
性别
女性
1.13
男性
1.24
年龄
<65
1.13
>65
1.26
PS
0
1.13
1
1.26
95%CI
0.94 1.36 1.05 1.72
1.07 1.25 0.52 0.87
0.88 1.13 1.04 1.24
0.91 1.13 1.04 1.26
艾奕与进口S-1的生物等效
Cmax (ng/ml)
Tmax (h)
AUC0-∞ (ng·h/ml)
t1/2 (h)
F (%)
替加氟
替吉奥胶囊 1685 ± 334
TS-1
1690 ± 398
2.00 ± 1.09 2.13 ± 1.19
20359 ± 5030 20792 ± 5185
10.7 ± 2.6 10.3 ± 2.5
0.91 1.13 1.04 1.26
BD:S-1为基础更好 P 0.228
0.218 0.557 0.454 0.245
0.5 0.75 1.0 1.25 1.5
2.0
AC:UFT为基础更好
Kazuhiro Yoshida, Akira Tsuburaya et al.J Clin Oncol31,2013
依从性 (n=517) 87.4% 77.9% 70.8% 65.8%
12个月患者停止治疗原因 •患者主动(不良反应等） •医生决定(不良反应或并发症) •病情进展或出现其它肿瘤
71 pts 72 pts 27 pts
Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20
98.8 ± 16.8
5-FU
替吉奥胶囊 TS-1
201 ± 71 185 ± 69
2.88 ± 1.20 2.95 ± 0.94
967 ± 324 919 ± 301
1.91 ± 0.66 112.0 ± 42.4 1.98 ± 0.61
吉美嘧啶 奥替拉西钾
替吉奥胶囊 TS-1
替吉奥胶囊 TS-1
3
4
5 (年)
在IIIB期患者中S-1组显示出优于单纯手术组的趋势，但由于纳入病例数较少， 而未达到统计学意义
替吉奥显著降低淋巴结及腹膜复发的发生率
Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20
依从性良好：65.8%的患者持续治疗达一年
时间 3 个月 6 个月 9个月 12 个月
术后辅助化疗
ACTS-GC SAMIT研究 S-1+docetaxel
替吉奥在Ⅱ/Ⅲ期胃癌的辅助治疗（ACTS-GC）
入组标准:
▪组织学证实的胃癌 ▪D2或更广泛的淋巴结根治术 ▪II/III期（日本分期） ▪无腹膜转移 ▪年龄20-80岁 ▪既往无辅助治疗史 ▪器官功能良好 ▪签署知情同意书
中心随机分组(动态平衡)
替吉奥依从性良好，65.8%的患者持续治疗达一年
SAMIT研究(2013 ASCO)：
日本232个中心,采用了2×2因素设计Ⅲ期随机临床试验比较比较UFT 是否劣于S-1及单药和序贯方案的疗效和安全性。
N=359
1.R0/1切除 2.D2淋巴结
清除术
3.浆膜入侵 胃癌
4.初治患者
n=1433
随
N=364
5-FU CVI 370mg/sm
14.2
替吉奥
100
5-FU CVI
50
00
2
4
6
8 10 12 14
Time after administration
(hrs)
S-1血药峰值时间最长，半衰期最长，有效模拟了5-FU持续静脉滴注的 药时曲线下面积（AUC),发挥最佳抗肿瘤效果。
性价比高，中国患者的优先选择
（Modulator）
OPRT抑制剂
替吉奥：作用机制
替加氟 (FT)
O
1
NO
NH F
O
神经毒性
CYP2A6
肝与肿瘤
肿瘤
F-β-Ala
DPD
消化道
5-FU
CDHP
OPRT
Oxo
骨髓
FdUMP FdUMP FdUMP
- 抗肿瘤活性
消化道毒性
腹泻，口腔炎
骨髓毒性
代谢 合成代谢
吉美嘧啶
0.4
N OH
CI OH
00
1
2
3
3年 OS S-1 单纯手术
4
77.4% 62.0% (年5 )
p<0.05
ACTS-GC——IIIb期总生存期
100
总生存期 (%)
50
HR = 0.73 [0.45-1.18] p = 0.192 (log-rank test)
3年 OS
S-1
64.3%
单纯手术 56.6%
0 0
1
2
SStAudMy）IT研究：不良反应均可控
中位随访时间为1875天，A+C和B+D的危险比为1.23 (95%CI 1.07-1.43)
不良反应 试验组 Arm A
11% 中性粒细胞减少
厌食
6%
3-4级的毒性反应 <5%
Arm B
13% 7% <5%
Arm C
13% 2% <5%
Arm D
23% 5% <5%
组织学类型 Differentiated Undifferentiated 相互作用 p=0.9806
合计
病例数
720 314
383 404 247
465 397 172
Subgroup Analysis : OS
死亡风险比・95%置信区 间
(符合标准)
HR 0.679 (0.524-0.880) 0.642 (0.429-0.959)
Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20
ACTS-GC：替吉奥明显提高5年OS 10.6%
风险人数 S-1 单纯手术
总生存(%)
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0
HR = 0.509 [0.338-0.765]
1034
0.667 (0.536-0.829)
0.3 0.5 S-1更好
1
23
单纯手术更好
T Yamaguchi et al. 48th JSCO (Abstract #S07存期
100
总生存期 (%)
50
HR = 0.66 [0.45-0.97] p = 0.032 (log-rank test)
Kazuhiro Yoshida, Akira Tsuburaya et al.J Clin Oncol31,2013
胃癌-日本Ⅲ期随机临床试验比较序贯应用PTX 和 口服氟嘧
啶与单用氟嘧啶的生存获益（SAMIT Study）
• Conclusions:
233
206
176
154
132
82
T Yamaguchi et al. 48th JSCO (Abstract #S07-2), 2010
亚组分析
性別 男性 女性 相互作用
年齢 < 60岁 60-69岁 70-80岁 相互作用
p=0.8147 p=0.4424
Stage (胃癌处理规约第13版) II IIIA IIIB 相互作用 p=0.2945
357 ± 226
3.85 ± 1.61
替吉奥胶囊中替加氟、替加氟代谢物5-FU、吉美嘧啶以及奥替拉西钾的AUC 的90%置信区间在进口替吉奥胶囊（TS-1）的80%~125%之内，Cmax在70%~143 %之内，Tmax经非参数检验无显著差异，两种制剂具有生物等效性
内容
1 替吉奥介绍 2 替吉奥在胃癌中的应用
288 ± 109
257 ± 92 58.8 ±
30.4 64.9 ±
55.8
2.30 ± 0.98 2.38 ± 1.09 2.56 ± 1.42 2.56 ± 1.26
1225 ± 392 1238 ± 369 332 ± 145
3.13 ± 1.14 99.1 ± 22.0 3.46 ± 1.37 3.85 ± 2.03 114.3 ± 64.8
Plasma 5FU
Cmax (ng/ml)
AUC 0-10hr (ng.h/ml)
替吉奥
230 1,364
CIV 5FU
93
728
Plasma FBAL
Cmax (ng/ml)
AUC 0-10hr (ng.h/ml)
替吉奥 CIV 5FU
198 1,157 1,725 9,465
替吉奥的血药浓度大大高于静滴5-FU
替吉奥耐受性良好
替吉奥
Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20
ACTS-GC结论
ASTS-GC研究对于II期患者无论OS,PFS显著高于观 察组
替吉奥主要3/4级不良事件为厌食（6%）恶心 （3.7%）腹泻（3.1）等，血液学毒性较少，总体 耐受性良好，安全可控
艾奕胃癌新进展12.4‘ ppt课件
内容
1 替吉奥介绍 2 替吉奥在胃癌中的应用
替吉奥组成？
O
NO
F
NH
O
替加氟
Tegafur
（Effector）
摩尔比
1
：
5-FU前体药物
N OH
Cl OH
H KO2C N O
N NH O
吉美嘧啶 CDHP
（Modulator）
0.4 ： 1
DPD抑制剂
奥替拉西钾 Oxonic acid (Oxo)
4 Shirasaka T, et al. Anticancer Drugs 1996; 7:548-557.
奥替拉西钾
1
H KO2C N O
N NH
O
替吉奥与5-FU持续静滴药代动力学比较
10 名胃癌患者
持续静滴5-FU (250 mg/m2/day) 5 天, 洗脱期9 天 口服S-1 (40 mg/m2/ Bid) 28 天